Legalisering van cannabis
een verantwoorde verstrekking?*
I. Bartelink en L. Kuiper, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Cannabis flos is sinds kort verkrijgbaar op recept, maar de evidence om toepassing binnen de moderne geneeskunde te rationaliseren is beperkt. De wetenschappelijke onderbouwing voor het gebruik van cannabis is vooralsnog vooral op patiëntervaringen gestoeld. Daarom heeft cannabis flos voorlopig een bijzonder beperkte indicatie en kan het slechts worden toegepast indien standaardtherapie heeft gefaald.
Bij de constantheid van de kwaliteit van de geleverde cannabis flos zijn nog vraagstekens te stellen. Momenteel kan er, behalve op basis van de prijs, nog geen duidelijke voorkeur worden gegeven aan cannabis flos boven een extract of een synthetisch cannabinoïd.
Voordat er een voorkeur kan worden vastgesteld naar een toedieningsweg, dient er meer onderzoek te worden uitgevoerd naar het effect, de kwaliteit en de reproduceerbaarheid van de diverse bestanddelen bij de verschillende toedieningswegen. Nu kan de optimale toedieningsweg slechts per patiënt worden vastgesteld. Daarbij dient rekening gehouden te worden met de verwachtingen en ervaringen van de patiënt, met het gebruiksgemak en met de indicatie.
Abstract
Cannabis flos can now be obtained on prescription although there is limited evidence to justify its use in modern medicine. Indeed, justification for its use is mainly based on patient experience. For this reason, there are few indications for cannabis flos and it is prescribed only when standard therapy has failed. Apart from the price, there is no clear reason to prefer cannabis flos above an extract or a synthetic cannabinoid.
Before a particular formulation can be recommend, more research is needed into the effect, quality, and reproducibility of the various components for the different routes of administration. At the moment, the optimal route of administration is determined for individual patients, bearing in mind the patient's experience and expectations, the ease of use, and indication.
Pharm Sel 2003;19:140-144.
Sinds 1 september 2003 is cannabis als geneesmiddel legaal verkrijgbaar. Dit betekent dat cannabis op recept mag worden verstrekt aan de patiënt. Voorheen was alleen dronabinol (THC, Marinol®), een van de bestanddelen van cannabis, op artsenverklaring verkrijgbaar, naast cannabis via de coffeeshop of via distributeurs als Maripharm of de Stichting Patiëntenbelangen Medicinale Marihuana. Deze laatste twee vrij ervaren partijen zijn nu aan de kant gezet, omdat het ministerie van VWS het Bureau voor Medicinale Cannabis (BMC) de monopoliepositie heeft toebedeeld. Omdat er weinig bekend is over de toepassing van cannabis als geneesmiddel, kampen artsen en apothekers met de vraag hoe op een verantwoorde wijze om te gaan met de verstrekking van dit product. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de voor- en nadelen van de beschikbare cannabispreparaten. Dit zal worden besproken in twee delen: ten eerste de plaats van cannabis binnen evidence based medicine en ten tweede de waarde en kwaliteit van het product.[1]
Cannabis en evidence based medicine
Farmacologisch is de werking van cannabinoïden in het lichaam goed onderbouwd. Er zijn twee typen cannabinoïdereceptoren: CB1- en CB2-receptoren. Hierop kunnen endogene en exogene cannabinoïdagonisten en -antagonisten aangrijpen. De voornaamste functie van het endocannabinoïdsysteem is het reguleren van synaptische neurotransmissie. CB1-receptoren beïnvloeden pijn, geheugen en motoriek. Stimulatie van CB2-receptoren beïnvloedt het immuunsysteem en pijn.[1] 2 3 4
Bij de plaats van cannabis in de moderne geneeskunde kunnen echter vooralsnog de volgende kanttekeningen worden geplaatst: - De gegevens over de werkzaamheid berusten grotendeels op case-reports, praktijkervaring en enkele klinische trials.
- De klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd, bevatten kleine aantallen patiënten en zijn zelden blind, placebo- of standaardtherapie-gecontroleerd en/of gerandomiseerd uitgevoerd.
- In de studies worden verschillende preparaten gebruikt: cannabis flos, cannabis extracten, gezuiverd of synthetisch dronabinol en derivaten daarvan. Ook de toedieningsweg wisselt: oraal of inhalatie (roken).
- Het onderzoek naar misselijkheid en braken is uitgevoerd voordat de effectievere 5-HT2-remmers op de markt waren. Het nut van cannabis voor deze indicatie lijkt nu beperkt.
- De onlangs gepubliceerde dubbelblinde, gerandomiseerde studie in de
Lancet toont geen geobjectiveerde invloed aan van cannabinoïden op
spasticiteit bij multiple sclerose, al ervaren patiënten wel een
subjectieve verbetering.[5]
Indicatie van medicinale cannabis
In de periode voorafgaand aan de legalisering, heeft een projectgroep op verzoek van het ministerie van VWS een verkenning uitgevoerd naar de mogelijke toepassingen van cannabis in de reguliere geneeskunde.[3] Zij concludeert dat de onderzoeksresultaten tot op heden onvoldoende zijn om van een bewezen werkzaamheid van cannabis te spreken. Vandaar dat het gebruik van cannabis slechts bij de volgende aandoeningen geïndiceerd is, wanneer met de bestaande behandelprotocollen onvoldoende resultaat wordt bereikt of wanneer te veel bijwerkingen optreden: - aandoeningen van lichte spasticiteit in combinatie met pijn,
- misselijkheid en braken,
- chronische (neurologische) pijn,
- neurologische bewegingsstoornissen,
- ziektebeelden in de palliatieve zorg. Bij de toepassing van cannabis voor deze indicaties dient men rekening te houden met bovenstaande kanttekeningen.
Voor de aandoeningen astma, neuroprotectie en voor de werking op tumoren
is de bewijskracht nog te gering. Uit onderzoek blijkt dat een indicatie
van cannabis voor psychiatrische aandoeningen, glaucoom en cardiovasculaire
aandoeningen onwaarschijnlijk is.[3]
Cannabis flos versus cannabinoïd
Uit ervaringen van patiënten blijkt een voorkeur voor
cannabis flos boven extracten of synthetische preparaten; mogelijk vanwege
de combinatie van ingrediënten in cannabis, of door de psychologische
effecten van de verwachtingen van het product. In een dubbelblinde,
gerandomiseerde, cross-over studie onder in totaal 25 vrijwilligers,
werd cannabis flos vergeleken met synthetisch dronabinol. Hier werd
geconcludeerd dat de effecten niet afweken van het effect van het
synthetische dronabinol.[6] Dit dient in verder onderzoek met grotere
patiëntaantallen bevestigd te worden. Vanzelfsprekend is er bij een
gelijkwaardig effect uit farmaceutisch oogpunt een grote voorkeur voor
synthetische preparaten.
Farmacokinetiek en -dynamiek van cannabinoïden
De biologische beschikbaarheid van cannabinoïden bij orale inname is gering door een groot first-pass effect. Hierdoor is er bij orale inname een grote interindividuele variatie. Doordat dronabinol snel degradeert in een zure oplossing, verlaagt een verlengde maagpassage de biologische beschikbaarheid.[7] De biologische beschikbaarheid ligt tussen de 6 en 20% bij orale en tussen 11 en 27% bij geïnhaleerde toediening.
De acute effecten, zoals euforie ('high'), treden bij roken vrijwel onmiddellijk op, waardoor een patiënt zelf zou kunnen titreren tot een optimale dosering op geleide van effect. Ter vergelijking: bij orale toediening treden de psychotrope effecten na 30-90 minuten op.[8]
In de lever wordt dronabinol door cytochroom P-450 enzymen gemetaboliseerd, onder andere tot een actieve metaboliet die sneller en beter in de hersenen penetreert dan dronabinol. Deze metaboliet draagt waarschijnlijk significant bij aan het effect van cannabis. Na orale toediening is deze metaboliet in een veel hogere concentratie gemeten dan na inhalatie.[9]
In de literatuur wordt geen duidelijke voorkeur voor een
toedieningsroute aangegeven. De eerder genoemde studie naar het verschil
tussen cannabis flos en het synthetisch preparaat, heeft geprobeerd een
vergelijking te maken tussen gerookte en orale cannabis (in een
brownie), maar de resultaten zijn te wisselend om hier een uitspraak
over te kunnen doen.[6]
Het product cannabis flos
Cannabis flos bestaat uit de gedroogde bloemen van de vrouwelijke plant van Cannabis sativa L. Het materiaal is te onderscheiden in typen waarvan het gehalte aan cannabinoïden varieert.
De exacte samenstelling van cannabis flos hangt van zowel genetische als van omgevingsfactoren af. Cannabis flos bevat ongeveer 400 verschillende inhoudsstoffen. Het product bevat ongeveer 60 soorten cannabinoïd-zuren, naast terpenen en flavinoïden.
De cannabinoïd-zuren bevatten geen psychotropische activiteit.[8] Bij verhitting van cannabis treedt decarboxylatie op, waarbij uit cannabinoïd-zuren de respectievelijke fenolen worden gevormd. Deze fenolen, met name dronabinol, zorgen voor de psychotrope effecten van cannabis.
BMC verstrekt twee varianten van de grondstof cannabis flos: Bedrocan en SIMM18.
Cannabis flos is geen geregistreerd geneesmiddel, maar wordt geleverd als grondstof. BMC stelt het analysecertificaat van ieder product beschikbaar. Na ontvangst in de apotheek dient de grondstof gekeurd te worden. Het wordt vervolgens afgeleverd met de status van een magistrale bereiding.
Het is niet geheel duidelijk of de beide fabrikanten van cannabis flos, produceren volgens de opgestelde eisen voor Good Agricultural Practice, zoals temperatuurregulatie (SIMM18 wordt in een kas gekweekt, waar de temperatuur niet optimaal gereguleerd kan worden, in tegenstelling tot een geheel van zonlicht verstoken ruimte van de Bedrocan).
Alleen de gehaltes van de twee belangrijkste cannabinoïden van Bedrocan en SIMM18 worden geanalyseerd door BMC met een HPLC-bepaling. SIMM18 bevat ongeveer 13% aan dronabinol-zuur en 0,7% aan cannabidiol. Bedrocan bevat 18% dronabinol-zuur en 0,8% cannabidiol. Een nog onbekende hoeveelheid van het actieve dronabinol wordt bij verhitting gevormd. Met een HPTLC-methode is echter aangetoond dat het gehalte cannabidiol in beide grondstoffen kleiner is dan 0,1% en dat de HPLC-methode onvoldoende onderscheid maakt tussen cannabidiol en het niet-psychotrope cannabigerol.[9]
Wat betreft het uiterlijk van de grondstoffen: Bedrocan bevat kleverige bloemen en is niet goed geknipt, zodat het moeilijker homogeen te verdelen is dan SIMM18.[9]
Toedieningsvormen van cannabis
Het BMC raadt aan om cannabis oraal in te nemen door het zetten van thee, of te inhaleren door middel van verdamping.
Al zijn er verschillende studies uitgevoerd naar oraal dronabinol-extract, cannabis gebakken in koek en naar inhalatie door roken. Er is momenteel nog geen onderzoek naar cannabisthee10 en bijzonder weinig onderzoek naar inhalatie via vernevelaars beschikbaar.[11 13] Hieronder wordt een aantal aspecten van deze wijzen van toediening besproken.
Bij een temperatuur van 200-600°C (inhalatie en roken) decarboxileren de cannabinoïd-zuren snel. Vijf minuten verwarmen bij 200-210°C blijkt optimaal te zijn voor deze conversie, maar ook een paar seconden in de vlam van een sigaret is voldoende.[6] De snelheid en mate van decarboxilatie bij 100°C is onbekend. De verbrandingstemperatuur van het plantmateriaal is 235°C. Hierbij ontstaan de carcinogene polycyclische aromatische koolwaterstoffen en koolmonoxide.[8] Om deze reden wordt roken via een sigaret of waterpijp afgeraden.
Inhalatie
Slechts enkele studies zijn uitgevoerd naar vernevelaars met een gereguleerde temperatuur van ongeveer 200°C. Deze geven verschillende resultaten. In een studie bleek dat bij gebruik van een vernevelaar in verhouding minder carcinogenen worden gevormd dan bij roken.[13] In deze studie werd echter een hoge concentratie van het weinig actieve cannabinol gevormd, mogelijk door oxidatie van dronabinol.[13] Een niet gepubliceerde studie van de California National Organisation of Marijuana Law (NORML), gesponsord door de producent van Volcano® (een van de beschikbare vernevelaars) beschrijft een meting van aanwezigheid van cannabinoïden met behulp van een gas-chromatograaf-massa spectrometer.[11] Deze studie geeft weer dat 95% van het gas dat bij 130-230°C werd gevormd, bestond uit dronabinol. Slechts een kleine hoeveelheid cannabinol en carcinogenen werd gemeten. De betrouwbaarheid van deze informatie is onbekend.[11]
Oraal
Indien men thee zet met cannabis zullen vooral de cannibinoïd-zuren oplossen in plaats van de lipide, gedecarboxileerde cannabinoïden. De zuren dragen niet bij aan de werkzaamheid, maar mogelijk wel aan bijwerkingen. De oplosbaarheid van dronabinol bleek 2,8 mg/liter in water bij 23°C.[8] Uitgaande van deze oplosbaarheid zal één kop ongeveer 0,6 mg dronabinol bevatten, overeenkomend met 1/5 Marinol® capsule. Met deze concentratie lijkt thee niet het beoogde effect te kunnen veroorzaken.
De oplosbaarheid kan worden verhoogd door melk toe te voegen. Momenteel staat nog niet vast hoeveel melk toegevoegd zou moeten worden om een bepaald effect te bereiken, aangezien niet bekend is hoeveel dronabinol na vijftien minuten koken aanwezig is, noch wat haar oplosbaarheid is in melk.
Inhalatie
De verdampingstemperatuur van dronabinol is 200°C in vacuüm.[12] Bij normale druk lijkt deze tussen de 250-400°C te liggen. In theorie zal er bij 200°C geen dronabinol verdampen. In het eerder genoemde persbericht van NORML werd echter beschreven dat 46% van dronabinol uit de grondstof, na drie keer 45 seconden verwarmen van het product, bij temperaturen van 130-230°C in de dampfase kon worden aangetoond. Dit werd vergeleken met het verbranden van het product, waarbij een opbrengst van 78% dronabinol werd gemeten.[11]
De concentratie cannabinoïd-zuren in de grondstof blijkt niet altijd te correleren met de hoeveelheid dronabinol die daadwerkelijk bij verhitting vrijkomt, zodat bij producten met dezelfde specificaties het effect kan verschillen (bijvoorbeeld door verschil in oppervlakte van de deeltjes).[13]
Er zijn bij Fagron vier 'vernevelaars' verkrijgbaar, variërend van een glazen bol die met een aansteker wordt verwarmd, tot een tafelmodel met een thermostaat.
Het eenvoudigste model is de handpijp. Hierbij wordt cannabis in de bol van de pijp gedaan en afgesloten met een gaasje. Vervolgens wordt de cannabis verwarmd door middel van een aansteker. De Smoke Bubble® heeft een vorm waarbij het mogelijk is de cannabis meer gelijkmatig te verwarmen. Verwarming vindt plaats tot een witte mist ontstaat; gele of dikke dampen en verkleuring in de bol geven aan dat de cannabis is verbrand. De kwaliteit en concentratie van de damp is bij beide sterk afhankelijk van de gebruikstechniek van de patiënt.
De Volcano® en de Vapir® bevatten een thermostaat en blazen hete lucht door de cannabis, waarbij door de afgesloten omgeving minder damp vrijkomt in vergelijking met de bovenstaande vernevelaars. Beide apparaten hebben een maximum temperatuur van ongeveer 240°C, waardoor verbranding niet kan optreden. Een voordeel van de Volcano® is bovendien dat het apparaat een afneembare bol bevat, waarin de damp zich bevindt. Dit zorgt wellicht voor een grotere veiligheid bij gebruik. De Vapir® heeft als voordeel dat een afgepaste hoeveelheid cannabis in het apparaat gaat, zodat eenvoudiger gedoseerd kan worden. De grootste nadelen van deze apparaten zijn de kosten en de omvang, met name van de Volcano®.
Noch het zetten van thee, noch het inhaleren via een verhitte bron is zeer gebruiksvriendelijk. Het voordeel van de thee is dat deze vijf dagen in de koelkast houdbaar is, terwijl de verhitting bij inhalatie vlak voor gebruik plaats moet vinden. Tevens zal de (hinderlijke) geur bij inhalatie meer overheersend zijn dan bij de orale inname. Het gemak van het gebruik van een inhalatieapparaat hangt af van de ervaring van de patiënt en van de gebruikte inhalator.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Cannabis flos wordt momenteel niet vergoed aangezien de Commissie Farmaceutische Hulp een negatief advies over het gebruik van cannabis heeft gegeven. Het enige preparaat dat tevens cannabinoïden bevat is Marinol® (een niet-geregistreerd geneesmiddel). Gezien de illegale status van cannabis MGC van Maripharm wordt dit preparaat niet in de vergelijking meegenomen.
| Cannabispreparaten: | ||
| Bedrocan |  41,25 |
per 5 g |
| SIMM18 | 35,69 | per 5 g |
| Dronabinol (Marinol®) | 201,93 | per 25 stuks van 2,5 mg |
| Apotheekinkoopprijs, exclusief BTW, Z-index, november 2003 | ||
| Vernevelaars: | ||
| Vapir® | 145,00 |
|
| Volcano® | 441,45 | |
| Handpijp | 6,80 | |
| Smoke Bubble® | 11,50 | |
| Apotheekinkoopprijs, exclusief BTW, informatie Fagron, augustus 2003 | ||
Dosering van Cannabis flos:
Oraal 1 g gedurende vijftien minuten koken per pot thee van 1 liter, 200 ml per keer.
Per inhalatie ± 100 mg per keer, een tot twee keer per dag enkele trekjes inhaleren.
Dronabinol: startdosering twee keer daags 2,5 mg.
Conclusie
Het Bureau voor Medicinale Cannabis verstrekt sinds 1 september 2003 cannabis legaal als geneesmiddel. Bij de constantheid van de kwaliteit van de geleverde cannabis flos zijn nog vraagstekens te stellen. Gezien de bevindingen van het uiterlijk van Bedrocan, valt momenteel de keuze op SIMM18.
Er is weinig en mager bewijs over de werkzaamheid en effectiviteit van Cannabis flos.
De wetenschappelijke onderbouwing voor het gebruik van cannabis is vooralsnog vooral op patiëntervaringen gestoeld. Op basis van de literatuur kan geen duidelijke uitspraak worden gedaan over cannabis in de moderne geneeskunde, evenmin kan er een duidelijke voorkeur gegeven worden aan cannabis boven een extract of een synthetisch cannabinoïd. Het verschil in prijs van de momenteel beschikbare preparaten vormt hierop een uitzondering.
De legalisering van cannabis geeft een aanzet tot meer onderzoek naar de potentie en de inzetbaarheid van het middel.
Naast bovengenoemde punten is er tevens meer onderzoek nodig naar het (verschil in) effect, de kwaliteit en reproduceerbaarheid van de diverse bestanddelen bij de verschillende toedieningswegen. Noch de orale inname van cannabis door middel van thee, noch de inhalatie lijkt een optimale toedieningsvorm.
Een voorkeur voor vernevelingsapparatuur kan pas echt uitgesproken worden als bekend is wat de kwaliteit en reproduceerbaarheid van de samenstelling van de verkregen damp is, en of er carcinogenen worden gevormd. Bij inhalatie heeft de Vapir® op basis van de huidige kennis, in combinatie met de kosten en het gebruiksgemak, de voorkeur.
Andere toedieningsvormen zoals volledige extracten van cannabis en sublinguale toedieningsvormen zijn in ontwikkeling, waardoor de toedieningsvorm en toedieningsroute in de toekomst verbeterd zouden kunnen worden.
Vanwege het gebrek aan gegevens is het vooralsnog goed zich strikt te houden aan de bijzonder beperkte indicatie van het product. Per patiënt moet de optimale toedieningsweg worden vastgesteld. Daarbij dient rekening gehouden te worden met de verwachtingen en ervaringen van de patiënt, met het gebruiksgemak en met de indicatie.
1 Baker D, Pryce G et al. The therapeutic potential of Cannabis. Lancet Neurology 2003:2:1-18.
2 Keizer D, van Wijhe M. Proberen in moeilijke gevallen. Pharm Weekbl 2003:138:6:208-211.
3 Verkenning Medicinale Cannabis ZonMW, mei 2003, http://www.bureaumedicanalecannabis.nl.
4 Eppinga M. Marihuana als Geneesmiddel. High expectations? Pharm Sel 1998:14:103-107.
5 Zajicek J, Fox P, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003:362:93-95.
6 Wachtel SR, ElSohly MA, et al. Comparison of the subjective effects of delta9-tetrahydrocannabinol and marijuana in humans. Psychopharmacology 2002:161:331-339.
7 Garrett, Hunt. Physiochemical properaties, solubility, and proteint binding of delta9-tetrahydrocannabinol. J Pharm Sci 1974:63:1056-1064.
8 Grotenhermen F. Clinical Pharmacokinetics of cannabinoids. J Cannabis Therapeutics 2003:3:3-51.
9 Van der Sluis W.G. Foutieve specificaties voor officiële cannabis. Pharm Weekbl 2003:138:43:1495-1496.
10 Pubmed search + informatie van BMC.
11 http://www.canorml.org/ California NORML Press Release May 1, 2003.
12 Merck Index 11th edition, 1989.
13 Gieringer DH. Cannabis vaporization: a promising strategy for smoke harm reduction. J Cannabis Therapeutics 2001:153-170.