Tegaserod
een goed onderbuikgevoel?
R.G.G. Grote Beverborg en L. Kuiper, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Het irritable bowel syndrome (IBS) is een veel voorkomende aandoening van het maagdarmkanaal. De basis van de behandeling bestaat uit uitleg over het goedaardige karakter van de aandoening en geruststelling van de patiënt. Medicatie is geïndiceerd als symptoombestrijder. Als diarree afgewisseld wordt met obstipatie kan naast een dieet een volumevergrotend laxans worden voorgeschreven. Als pijn op de voorgrond staat kan kortdurend één à twee weken een spasmoliticum (mebeverine) gegeven worden.
Tegaserod (Zelmac) is een nieuw middel voor de behandeling van IBS als deze gepaard gaat met pijn, ongemak en constipatie. Het heeft een ander werkingsmechanisme dan de bovenstaande medicatie.
Uit klinisch onderzoek lijkt tegaserod goed te worden verdragen. Ten opzichte van placebo treedt er significant vaker diarree op. Er zijn echter nog geen vergelijkende studies uitgevoerd met mogelijke alternatieven, zoals mebeverine en voedingsvezels. Zolang deze studies niet beschikbaar zijn, is er geen plaats voor tegaserod.
Abstract
Irritable bowel syndrome (IBS) is a common disorder of the gastrointestinal tract. Reassurance about the benign nature of the condition forms the basis of treatment, but symptoms can be treated with medication. If diarrhoea alternates with constipation,
then a bulk-forming laxative can be used together with an appropriate diet. A short course (one to two weeks) of an antispasmodic (mebeverine) can be prescribed if pain is the main symptom. Tegaserod (Zelmac) is a new drug for the treatment of IBS accompanied by pain, discomfort, and constipation. It has a different mechanism of action from that of mebeverine. Clinical research shows tegaserod to be tolerated well; however, it gives rise to diarrhoea more often than placebo. There have been no comparative studies of tegaserod and mebeverine and dietary fibre, and until such studies have been performed, there is no place for tegaserod.
Pharm Sel 2004;20:43-46.
Het irritable bowel syndrome (IBS) is een veel voorkomende aandoening van het maagdarmkanaal. Men spreekt van spastisch colon of IBS wanneer de volgende symptomen gedurende minstens drie maanden continu of recidiverend voorkomen:
- buikpijn die gepaard gaat met een verandering van frequentie of consistentie van de ontlasting of die minder wordt na defecatie;
- een onregelmatig defecatiepatroon, minstens 25% van de tijd, bestaande uit drie of meer van de volgende symptomen: veranderde defecatiefrequentie, een veranderde consistentie van de ontlasting (hard, dun of waterig), een veranderde defecatie (persen, aandrang of gevoel van onvolledige defecatie), slijmafscheiding bij defecatie of een opgezette buik.
De diagnose IBS wordt in principe bij uitsluiting gesteld, waarbij bovenstaande criteria een redelijke mate van zekerheid geven. Het is onduidelijk hoe IBS ontstaat. Het komt vooral voor in de leeftijd van twintg tot vijftig jaar. IBS komt drie keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen.[1] Prevalentiecijfers uit Nederlandse onderzoeken komen uit op 19,6 tot 25,8 per duizend patiënten per jaar in de huisartsenpraktijk.[2]
De basis van de behandeling bestaat uit uitleg over het goedaardige karakter van de aandoening en geruststelling van de patiënt. Als het vermoeden bestaat dat de klachten met bepaalde voeding samenhangen, is het zinvol deze voeding te vermijden. Met een vezelverrijkte voeding (30 tot 40 gram per dag) kunnen de klachten ook verminderen, vooral wanneer obstipatieklachten of alternerend obstipatie en diarreeklachten op de voorgrond staan.
Medicatie is geïndiceerd als symptoombestrijder bij IBS. Als diarree afgewisseld wordt met obstipatie kan naast een dieet een volumevergrotend laxans gegeven worden.[1 ;3] Als pijn op de voorgrond staat kan kortdurend één à twee weken een spasmoliticum (mebeverine) gegeven worden. Er is echter geen bewijs voor de werking van mebeverine bij IBS.[1]
Tegaserod (Zelmac) is een nieuw middel voor de behandeling van IBS met
pijn, ongemak en constipatie. Het heeft een ander werkingsmechanisme dan de
bovenstaande medicatie.[4]
Farmacologie
Dynamiek
Tegaserod is een selectieve partiële 5-HT4 (serotonine type 4) -receptoragonist. Het stimuleert de peristaltische beweging en de intestinale secretie en het remt de gevoeligheid van de ingewanden door activatie van de 5-HT4-receptoren in de darmen. Tegaserod heeft een hoge affiniteit voor menselijke 5-HT4 -receptoren en zo goed als geen affiniteit voor de 5-HT3- en de dopaminereceptoren. Tegaserod gedraagt zich als een partieel agonist op neurale 5-HT4-receptoren en veroorzaakt het vrijkomen van andere neurotransmitters zoals het calcitonine gen-gerelateerde peptide van sensorische neuronen.[4]
Kinetiek
Tegaserod wordt snel geabsorbeerd na orale inname. De maximale plasmaconcentratie wordt ongeveer na één uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 10%. Voedsel reduceert de biologische beschikbaarheid met 40 tot 65% en de C max met ongeveer 20 tot 40%. Tegaserod wordt voor ongeveer 98% gebonden aan plasma-eiwitten.
Tegaserod kent twee metabole routes. De eerste is een hydrolyse in de maag, gevolgd door oxidatie en conjugatie. Dit resulteert in de belangrijkste metaboliet van tegaserod, 5-methoxy-indool-3-carboxylglucuronidezuur. Deze metaboliet heeft verwaarloosbare affiniteit voor 5-HT4-receptoren. De tweede metabole route is glucuronidatie wat leidt tot drie isomere N-glucuronides.
De halfwaardetijd van tegaserod bedraagt 11 +/- 5 uur na intraveneuze toediening. Bij orale toediening wordt ongeveer tweederde onveranderd uitgescheiden in de feces. Eenderde wordt uitgescheiden in de urine, voornamelijk als hoofdmetaboliet.[4]
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde multicenterstudie zijn 1519 vrouwen met IBS met obstipatie geïncludeerd. Gedurende twaalf weken kregen 767 vrouwen 6 mg tegaserod tweemaal daags en 752 vrouwen placebo. Voorafgaand aan de behandelperiode kregen de patiënten gedurende een periode van vier weken geen behandeling; dit gold als de baseline-periode. Na de behandelperiode van twaalf weken volgde een 'uitwasperiode' van vier weken. De effectiviteit werd bepaald door de ernst van de symptomen te meten met behulp van de Subject's Global Assessment of Relief (SGA). Secundaire effectiviteitvariabelen waren buikpijn, ongemak, stoelganggewoontes en de mate waarin iemand een opgeblazen gevoel had. Van de tegaserodpatiënten verliet 20,6% voortijdig de studie, in de placebogroep was dit 21,4%. Tegaserod gaf een significante verbetering (p < 0,033) van de symptomen die met de SGA-schaal gemeten werden, vergeleken met placebo (43,5% versus 38,8%). Ook werd een significante verbetering van de andere variabelen gezien. Voor buikpijn en ongemak werd een afname van de SGA-scores gezien ten opzichte van placebo van -1,01 versus -0,8 ( p < 0,003), voor stoelganggewoontes werd een SGA-score van respectievelijk -1,30 en -0,95 (p < 0,001) gevonden en voor mate van opgeblazen gevoel respectievelijk -1,59 en -1,47 (p < 0,05). De verbeteringen traden op in de eerste week en werden in de rest van de periode voorgezet. Na het beëindigen van de behandeling kwamen de klachten terug.[5]
In een andere studie werden 520 patiënten van het Aziatische ras (88% vrouwen) met IBS, zonder diarree, dubbelblind gerandomiseerd in twee groepen. Na een baseline-periode van twee weken kreeg de ene groep gedurende twaalf weken placebo (n = 261) en de andere groep kreeg twee keer per dag 6 mg tegaserod (n = 259). Het primaire eindpunt was de mate van verlichting van de symptomen gedurende de eerste vier weken van de behandeling. Secundaire eindpunten waren gelijk aan die in de hierboven beschreven studie. In de eerste periode van vier weken kenden 56% (tegaserod) versus 35% (placebo) (p < 0,0001) een verlichting van de klachten van IBS. Over de gehele periode was dit respectievelijk 62% versus 44% (p < 0,0001). Het percentage mannen in deze studie was zo laag dat er geen uitspraak gedaan kan worden over de effectiviteit bij mannen.[6]
In een volgend, dubbelbind, placebo-gecontroleerd multicenteronderzoek naar de effectiviteit en de veiligheid van tegaserod zijn 881 patiënten met IBS met buikpijn, opgeblazen gevoel en constipatie op de voorgrond twaalf weken behandeld met 2 mg tegaserod, 6 mg tegaserod of met placebo tweemaal daags. De beide tegaserodgroepen lieten een significante verlichting van de klachten zien ten opzichte van placebo. De beleving van de klachten werd door de patiënten wekelijks zelf opgeschreven. Aan het eind van de studie was het verschil in verlichting van de klachten ten opzichte van placebo respectievelijk 12,7% en 11,8% voor de 2 mg-groep en de 6 mg-groep.[7]
In Medline is een search uitgevoerd van 1966 tot november 2002 en in Embase van 1980 tot november 2002 op de trefwoorden tegaserod, HTF 919, irritable bowel en colonic diseases, functional. De selectiecriteria waren gerandomiseerde of quasi-gerandomiseerde gecontroleerde trials, waarbij tegaserod werd vergeleken met placebo, geen behandeling of elke andere interventie (medicamenteus of niet-medicamenteus) bij personen die ouder zijn dan twaalf jaar en gediagnosticeerd zijn met IBS. Er waren acht studies die aan de criteria voldeden. In alle acht de studies waren voornamelijk vrouwen geïncludeerd. Zeven studies beschreven de werkzaamheid van tegaserod bij patiënten met IBS met voornamelijk constipatie. Eén studie beschreef de werkzaamheid van tegaserod bij IBS-patiënten met voornamelijk diarree. Het resultaat werd uitgedrukt in het relatief risico (RR) dat de behandeling aansloeg. Het RR van patiënten die met tegaserod 12 mg waren behandeld was 1,19 (CI 95%: 1,09 - 1,29) en van de 4 mg tegaserod groep was dat 1,15 (CI 95%: 1,02 - 1,31) vergeleken met placebo, met een number needed to treat (NNT) van 14 respectievelijk 20. Wanneer beide doseringen tegaserod met elkaar worden gecombineerd en vergeleken met placebo (n = 4040) is het RR 1,17 (CI 95%: 1,08 - 1,27) met een NNT van 17.[8]
Alle hierboven beschreven studies laten zien dat tegaserod een verbetering van de klachten bij IBS geeft ten opzichte van placebo, echter gegevens over het effect op de kwaliteit van leven zijn beperkt. Tegaserod wordt goed verdragen. Echter in 2002 werd beschreven dat tegaserod niet op de markt gebracht zou worden, omdat de bijwerkingen onaanvaardbaar zouden zijn.[2] In 2001 schreef de Public Citizens's Health Research Group in een brief aan de Food and Drugs Administration (FDA) dat er in klinisch onderzoek met tegaserod negen vrouwen cysten aan de eierstokken hadden ontwikkeld. Acht van deze vrouwen gebruikten tegaserod in de hoogste dosering en vijf van hen moesten de cysten chirurgisch laten verwijderen. Een vrouw uit de placebogroep ontwikkelde een cyste, welke niet chirurgisch verwijderd hoefde te worden. De FDA-recensenten beraamden de kans op cysten aan de eierstokken drie keer groter voor tegaserod dan voor placebo. Ook in dierstudies is aangetoond dat door tegaserod significant vaker cysten aan eierstokken worden ontwikkeld. De incidentie van de cysten is dosis-gerelateerd. Bij mensen komt de 5-HT4-receptor voor in de eierstokken.
Het mogelijk ontwikkelen van cysten, al dan niet symptomatisch, is te
onderzoeken door middel van gynaecologisch onderzoek met behulp van
ultrasoundmonitoren. Tot zo ver in de literatuur bekend, is er in geen
enkele studie gebruik gemaakt van deze techniek om mogelijke cysten op
te sporen.[9]
Bijwerkingen
Aangezien IBS geen levensbedreigende aandoening is, zijn de eisen voor de veiligheid van de behandeling strikter dan in sommige andere gevallen.
In een placebo-gecontroleerde studie zijn 2198 patiënten gedurende
twaalf weken met tegaserod behandeld. Bijwerkingen kwamen even vaak voor in
de placebogroep als in de tegaserodgroep met uitzondering van diarree.
Diarree kwam in de tegaserodgroep bij 11,7% van de mensen voor en in de
placebogroep bij 5,4%. Andere bijwerkingen die voorkwamen zijn
gastro-intestinale klachten zoals buikpijn, misselijkheid en flatulentie,
maar ook hoofdpijn, duizeligheid, rugpijn en griepachtige
verschijnselen.[4]
Interacties
Er zijn tot nu toe geen interacties met andere geneesmiddelen bekend.[4]
Overgevoeligheid voor tegaserod of één van de andere bestanddelen van de tablet is gecontra-indiceerd. Er is geen doseringsaanpassing nodig voor oudere patiënten. Er is geen veiligheids- en effectiviteitsstudie gedaan met kinderen, daarom wordt het gebruik bij kinderen afgeraden. Tegaserod is niet bestudeerd bij patiënten met een ernstige leverafwijking en dient daarom niet te worden voorgeschreven aan deze patiënten. Bij patiënten met een lichte tot matige leverafwijking is geen dosis aanpassing nodig. Ook is bij patiënten met een nierafwijking geen doseringsaanpassing nodig.[4]
Dierproeven wijzen niet op een direct of indirect schadelijk effect met betrekking tot zwangerschap en embryonale/foetale of postnatale ontwikkeling. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van tegaserod door zwangere vrouwen. Tegaserod dient daarom niet aan deze groep te worden voorgeschreven.
Bij zogende ratten is aangetoond dat tegaserod wordt uitgescheiden in de moedermelk. Veiligheidshalve wordt geadviseerd tegaserod niet te gebruiken tijdens lactatie.[4]
Handelspreparaat, merknaam en prijs
Tegaserod (als waterstofmaleaat) wordt onder de naam Zelmac op de mark gebracht door Novartis in tabletten van 6 mg. De gebruikelijke dosering bestaat uit twee tabletten per dag, voor de maaltijd één tablet van 6 mg.[4]
Tegaserod is in Nederland nog niet verkrijgbaar en nog niet
geregistreerd. Novartis verwacht een registratie in 2005 of 2006 en daarna
zal het op de markt gebracht worden. Het is nu ook nog niet bekend wat de
prijs gaat worden en of het vergoed wordt.
Voorlichting aan de patiënt
Tegaserod moet twee keer daags in z'n geheel, met water, voor de maaltijd ingenomen worden. De tabletten dienen in de originele verpakking bij kamertemperatuur te worden bewaard. Erg belangrijk bij patiënten met IBS is het meegeven van leefregels en voedingsadviezen: regelmaat, gezonde voeding, voldoende vochtinname en lichaamsbeweging. Adviseer zoveel mogelijk normale activiteiten te ondernemen en probeer het thuisblijven te verminderen. IBS is een lastige maar onschuldige aandoening.[3]
IBS is een - voornamelijk bij vrouwen - veel voorkomende lastige aandoening, waar nog geen goede behandeling voor is. Tegaserod is een selectieve 5-HT4 -receptoragonist. Het lijkt effectiever dan placebo in het verlichten van de symptomen van IBS met obstipatie bij vrouwen. Uit de hier besproken studies kan, gezien het geringe aantal, geen uitspraak gedaan worden over de effectiviteit bij mannen.
Een kanttekening hierbij is dat de resultaten lastig te interpreteren zijn, aangezien ook in de placebogroepen een hoge respons wordt waargenomen. Door de complexiteit van de aandoening en door het gebrek aan bijvoorbeeld biologische markers of identificeerbaar weefsel, is het moeilijk het therapeutische effect in klinische studies te kwantificeren.
Uit klinisch onderzoek lijkt tegaserod goed te worden verdragen. Ten opzichte van placebo treedt er significant vaker diarree op. Er is echter, tot zover in de literatuur bekend, geen gynaecologisch onderzoek gedaan naar het mogelijk ontwikkelen van cysten aan de eierstokken. Toch werd bij acht vrouwen die tegaserod gebruikten cysten gezien, die in vijf gevallen chirurgisch verwijderd moesten worden.
Ook zijn er nog geen vergelijkende studies uitgevoerd met mogelijke alternatieven, zoals mebeverine en voedingsvezels. Zolang deze studies niet beschikbaar zijn en het ontwikkelen van cysten na het gebruik van tegaserod niet is uitgesloten, is er geen plaats voor tegaserod.
1 ;Rosmalen CFH et al, Farmacotherapie voor de huisarts; achtergronden. Bohn Stafleu van Loghum 1996.
2 ;Horst, van der HE. Het prikkelbare darm syndroom; is er een plaats voor medicamenteuze therapie? GeBu 2002;2:10-17.
3 ;NHG standaard 2001. Prikkelbare darm syndroom.
4 ;Keller AT et al. Drug Regulatory Affairs Zelmac® (tegaserod). Basic Prescribing Information, 04-02-00.
5 ;Novick J et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of tegaserod in female patients suffering from irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1877-1888.
6 ;Kellow J et al. An asia-pacific, double blind, placebo controlled, randomised study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of tegaserod in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2003:52:671-676.
7 ;Muller-Lissner SA et al. Tegaserod, a 5-HT4-receptor partial agonist, relieves symptoms in irritable bowel syndrome patients with abdominal pain, bloating and constipation. Aliment Pharmacol Ther 2001;10:1655-1666.
8 ;Evans B. Tegaserod for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. 2004;1:CD003960.
9 ;Brief Public Citizens Health Research Group aan FDA july 23, 2001.