Pegvisomant
daar zit (geen) groei in
R.W.G. Bruggeman en J. van der Wal,, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
De competitieve antagonist van de groeihormoonreceptor pegvisomant (Somavert®) is via recombinant DNA-technologie geproduceerd. Door binding aan de GH-receptor wordt de productie van insulineachtige groeifactor-1 (IGF-1) geremd waardoor de symptomen van acromegalie verbeteren. Uit klinisch onderzoek blijkt pegvisomant een sterkere daling te geven van de IGF-1-plasmaconcentratie dan de somatostatine-analoga, de huidige eerste-keus-middelen wanneer medicamenteuze behandeling van acromegalie is geïndiceerd. Wordt met somatostatine-analoga onvoldoende resultaat wordt geboekt, dan is pegvisomant in staat een verdere reductie van de IGF-1-plasmaconcentratie te geven. In tegenstelling tot deze middelen geeft pegvisomant echter geen reductie van de grootte van het hypofyse-adenoom, dat de oorzaak van de acromegalie is. Klinisch onderzoek naar de combinatie van somatostatine-analoga en pegvisomant ontbreekt tot dusverre. Vooralsnog blijft de toepassing van pegvisomant beperkt tot die gevallen van acromegalie waarbij geen operatie dan wel bestraling mogelijk is of in afwachting van behandeling. Ook wanneer met somatostatine-analoga onvoldoende daling van de IGF-1-waarde wordt bereikt of deze niet verdragen worden is pegvisomant een optie.
Abstract
Pegvisomant (Somavert®), a competitive antagonist of the growth hormone (GH) receptor, is produced by means of recombinant DNA technology. By binding to the GH- receptor it inhibits the synthesis of insulin-like growth factor-1 (IGF-1), thereby improving the symptoms of acromegaly. Clinical research has shown that IGF-1 levels decrease more with pegvisomant than with somatostatin analogues, the current first choice for the treatment of acromegaly. If somatostatin analogues are not effective enough, pegvisomant can cause a further lowering of IGF-1 levels. Unlike the somatostatin analogues, pegvisomant does not decrease the size of the pituitary adenoma that causes acromegaly. There has been no clinical research of somatostatin analogues plus pegvisomant. For the moment, the use of pegvisomant is limited to patients with acromegaly who cannot undergo surgery or radiotherapy, or who are waiting for these treatments. It can also be used if somatostatin analogues are insufficiently effective or are not tolerated.
Pharm Sel 2004;20:58-61.
Acromegalie is een aandoening die gekenmerkt wordt door hypersecretie van groeihormoon of somatropine (GH), in de meeste gevallen veroorzaakt door adenomen van de hypofyse. De aandoening is niet erfelijke en manifesteert zich in de regel op middelbare leeftijd, waarbij de ziekte sterk invaliderend is en onbehandeld leidt tot een vroegtijdige dood. Acromegalie geeft aanleiding tot weefsel- en botgroei, waardoor onder andere vervormingen van het gelaat en de extremiteiten optreden en cardiovasculaire aandoeningen kunnen ontstaan. Met name de cardiovasculaire complicaties zijn de belangrijkste factoren bij de morbiditeit en mortaliteit van acromegalie.[1]
GH zorgt voor de afgifte van insulineachtige groeifactor-1 (IGF-1). De verhoogde IGF-1-spiegel is direct verantwoordelijk voor de fysiologische effecten die optreden bij acromegalie.[2] De behandeling van acromegalie bestaat primair uit operatieve behandeling of bestraling van de tumor. Indien de patiënt geen operatieve ingreep kan ondergaan, of bij onvoldoende effect hiervan, kan medicamenteuze ondersteuning van de behandeling gewenst zijn. Tot nu toe waren hiervoor alleen de somatostati ne-analoga lanreotide en octreotide beschikbaar. Via binding aan de somatostatinereceptor remmen ze de secretie van GH en daarmee zorgen ze voor een verlaging van de IGF-1-concentratie. Voor een beperkte groep acromegaliepatiënten is de D2-receptorantagonist bromocriptine nog toepasbaar.[3]
Een nieuwe mogelijkheid in de behandeling van acromegalie vormt pegvisomant, een analogon van het humaan groeihormoon. Pegvisomant is een groeihormoonantagonist geproduceerd via recombinant DNA-technologie uit E.coli 33B6-cellen. Het is een 40-50 kDa groot molecuul bestaande uit 191 aminozuren met twee disulfidebindingen, gemodificeerd door middel van een covalente binding met polyethyleenglycol (PEG 5000) in een verhouding van 4-5 PEG-moleculen per molecuul groeihormoonantagonist.
In dit artikel zal de effectiviteit en plaats in de behandeling worden besproken.
Pegvisomant is een analogon van het humaan groeihormoon dat genetisch is gemodificeerd tot een groeihormoonreceptorantagonist. Het bindt aan receptoren aan het celmembraan, waardoor het de binding van GH blokkeert. Pegvisomant is hierbij in staat om lichaamseigen GH te verdringen. Binding van pegvisomant aan de GH-receptor blokkeert de GH-signaaltransductie met als gevolg een afgenomen serumconcentratie van IGF-1 evenals afgenomen serumconcentraties van de eiwitten die de biologische activiteit van IGF-1 op celniveau reguleren namelijk, vrij IGF-1, zuurgevoelige subunit van IGF-1 (ALS) en insuline-achtige groeifactor proteïne-3 (IGFBP-3).[4] Pegvisomant heeft echter, in tegenstelling tot de somatostatine analoga, geen invloed op de tumorgrootte.
Kinetiek
Na subcutane toediening wordt de piekplasmaconcentratie na 33-77 uur bereikt. Pegvisomant heeft een gemiddelde geschatte halfwaardetijd van 74 tot 172 uur. Het verdelingsvolume is 7-12 l en de totale systemische lichaamsklaring na meervoudige toedieningen is circa 28 ml/uur voor subcutane dosis tussen 10-20 mg/dag. De mate van absorptie is ongeveer 57% ten opzichte van de intraveneuze toediening. Het metabolisme van pegvisomant is niet uitgebreid bestudeerd. Wel is bekend dat de renale klaring minder dan 1% van de totale lichaamsklaring bedraagt.[4]
In een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie is het effect van pegvisomant onderzocht bij 112 acromegaliepatiënten gedurende twaalf weken. De patiënten kregen hierbij respectievelijk placebo of pegvisomant 10 mg/dag, 15 mg/dag of 20 mg/dag. Er werd een dosisafhankelijke, statistisch significante afname gevonden in de gemiddelde plasmaconcentratie van IGF-1 (p<0,0001), vrij IGF-1 (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) en ALS (p<0,05) bij alle sterktes. Na twaalf weken was de plasmaconcentratie van IGF-1 genormaliseerd bij respectievelijk 9,7%, 38,5%, 75% en 82% van de patiënten.[3] Uit een langdurige, open-label dosistitratiestudie van 38 acromegaliepatiënten gedurende twaalf opeenvolgende maanden met dagelijkse toediening van pegvisomant daalde de gemiddelde IGF-1-concentratie van 917 ng/ml tot 299 ng/ml, waarbij 92% van de behandelde patiënten een - voor de leeftijd gecorrigeerde - normale IGF-1-concentratie bereikte.[3] In een ander klinisch onderzoek is gekeken naar de effecten van pegvisomant op de biochemische markers voor de bot-turnover. In dit onderzoek bij zestien patiënten met actieve acromegalie bleek de door pegvisomant geïnduceerde normalisatie van IGF-1 onder andere te resulteren in een verlaging van de markers procollagen III amino-terminal propeptide (PIINP), osteocalcin (OC) en C-terminal cross-linked telopeptide type I collagen (CTx), alsmede een verhoging van parathyroïd hormoon (PTH) en een verlaging van 1,25-dihydroxy vitamine D (1,25-(OH)(2) vit D). Na normalisatie van de IGF-1-concentratie is er geen significant verschil meer aan te tonen in deze parameters tussen acromegaliepatiënten en controle.[5] Vergelijkend onderzoek tussen pegvisomant en somatostatine-analoga is schaars. In een klinisch onderzoek bij zes gezonde proefpersonen is de glucosetolerantie en secretie van cholecystokine, gastrine en insuline onderzocht na behandeling met pegvisomant 20 mg/dag gedurende zeven dagen en octreotide 50 mg driemaal per dag gedurende zeven dagen. Hieruit bleek dat pegvisomant geen effect had op de glucosetolerantie of hormoonsecretie tijdens een glucosetolerantietest of een standaardmaaltijd. Octreotide daarentegen verlaagde de glucosetolerantie en verlaagde de secretie van cholecystokine, gastrine en insuline.[6] In een klinisch onderzoek bij zeven acromegaliepatiënten die voorheen met octreotide werden behandeld bleek na het instellen van een behandeling met pegvisomant 10-20 mg/dag gedurende acht maanden de insuline gevoeligheid en glucosetolerantie te verbeteren.[7] In een onderzoek bij 49 patiënten die voorheen behandeld waren met een somatostatine-analoog gaf behandeling met respectievelijk 15 mg/dag en 20 mg/dag pegvisomant gedurende twaalf weken respectievelijk bij 81,8% en 85,7% een genormaliseerde IGF-1 plasmaconcentratie. De spiegels die bij de behandeling met het somatostatine-analoog waren behaald waren respectievelijk 25% en 50%.[3]
De combinatie van pegvisomant met een somatostatine-analoog is nog onvoldoende onderzocht.
De meest voorkomende bijwerkingen waren reacties op de injectieplaats, welke werden gekarakteriseerd als gelokaliseerd erytheem en pijn, die bij plaatselijke, symptomatische behandeling verdwenen. Verder zijn gemeld: zweten, hoofdpijn, asthenie en een stijging van de leverfunctiewaarden. Het bijwerkingenprofiel lijkt iets milder dan dat van de somatostatine-analoga.[4 ;8]
Pegvisomant kan de werking van bloedglucoseverlagende middelen beïnvloeden aangezien pegvisomant de insulinegevoeligheid kan verhogen. Hierdoor dient zo nodig de dosering te worden aangepast.[4]
Overgevoeligheid voor pegvisomant of een van de bestanddelen.
Voorzichtigheid is geboden bij diabetes mellitus omdat de gevoeligheid voor insuline kan toenemen en hypoglykemie kan optreden.[4]
Over gebruik tijdens de zwangerschap bij de mens is onvoldoende bekend.
Het is niet bekend of pegvisomant overgaat in de moedermelk.[4] Pegvisomant dient derhalve niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap of in de lactatieperiode.
Voor de patiënt is de volgende informatie van belang.
Bij het starten van de behandeling met pegvisomant bij een diabetespatiënt zal het nodig zijn om wat vaker de hoogte van de bloedsuikerspiegel te controleren aangezien de gevoeligheid voor insuline kan toenemen. Ook zou de voorschrijver met de patiënt afspraken gemaakt moeten hebben over de controle van de leverenzymen ASAL en ALAT die ontregeld kunnen raken tijdens het gebruik van pegvisomant.
Handelspreparaten, dosering en prijs
Dosering
Pegvisomant wordt onder de naam Somavert® door de firma Pharmacia Enterprises SA in de handel gebracht als poeder en solvens voor subcutane injectie in de sterktes 10, 15 en 20 mg per ampul. Het bevat als hulpmiddelen: glycine, mannitol (E421), watervrij dibasich natriumfosfaat en monobasisch natriumfosfaatmonohydraat en als oplosmiddel water voor injecties. Pegvisomant wordt geleverd in verpakkingen van 30 stuks met 8 ml solvens. De dosering is voor volwassenen een subcutanestartdosis van 80 mg gevolgd door een onderhoudsdosering van 10 mg eenmaal per dag, zo nodig elke vier tot zes weken verhogen op geleide van de IGF-1-serumconcentratie met stappen van 5 mg per dag tot maximaal 30 mg per dag.
De dosering van octreotide bij acromegalie is een startdosering van 0,05-0,1 mg iedere acht tot twaalf uur. De dosering aanpassen aan de hand van de groeihormoon (GH)- en IGF-1-spiegel en de klinische symptomen: gewoonlijk 0,3 mg s.c. per dag; maximaal 1,5 mg per dag.
Dosering van lanreotide is 30 mg i.m. elke veertien dagen. Bij
onvoldoende effect 30 mg elke tien dagen. Als vervolgbehandeling: 60 mg
diep s.c. elke 28 dagen indien het dosisinterval veertien dagen was, 90 mg
elke 28 dagen bij dosisinterval van tien dagen en 120 mg elke 28 dagen
bij dosisinterval van zeven dagen.[8 ;9]
Apotheek inkooprijzen
<*t(101.6081,0,"1 ",288.608,0,"1 ",363.5652,0,"1 ",439.3699,0,"1
",1346.3784,0,"1 "):
BI> sterkte verpakking prijs leverancier
<*p(0,0,0,6.5,0,0,g,"Nederlands")*t(123.4258,0,"1 ",316.6683,0,"1
",375.8878,0,"1 ",439.3699,0,"1 ",1346.3784,0,"1 "):
>
<*p(0,0,0,13,0,0,g,"Nederlands")*t(101.6081,0,"1 ",323.6179,2,"1
",383.7633,5,"1 ",439.3699,0,"1 ",1346.3784,0,"1 "):
$>pegvisomant 10 mg 30 st 
2496,00 Pfizer
15 mg 30 st 3743,00 Pfizer
20 mg 30 st 4991,00 Pfizer lanreotide injectievloeistof wwsp. 120 mg = 0,4 ml 1 st 2.167,97 Ipsen injectievloeistof wwsp. 60 mg = 0,2 ml 1 st 1.083,98 Ipsen
injectievloeistof wwsp. 90 mg = 0,3 ml 1 st 1.625,98 Ipsen
poeder voor injectievloeistof 30 mg (+ solv.) 1 st 541,99 Ipsen octreotide 0,05 mg/1ml 5 st 31,39 diversen 0,1 mg/1ml 5 st 54,83 diversen
0,5 mg/1ml 5 st 271,08 diversen
inj. poeder fl 10 mg + solv. 2 ml + toebehoren 1 st 653,44 diversen
inj. poeder fl 20 mg + solv. 2 ml + toebehoren 1 st 1089,05 diversen
inj. poeder fl 30 mg + solv. 2 ml + toebehoren 1 st 1633,61 diversen <*p(0,0,0,13,0,0,g,"Nederlands")*t(158.7401,0,"1 ",289.1338,0,"1 ",358.1116,0,"1 ",428.6806,0,"1 ",1346.3784,0,"1 "): I>Prijzen op basis van Taxe mei 2004
De behandeling van acromegalie bestaat primair uit het operatief dan wel door middel van radiotherapie verwijderen van de tumor. Medicamenteuze therapie kan geïndiceerd zijn in afwachting van een operatieve ingreep of wanneer operatief ingrijpen niet mogelijk is. Aangezien pegvisomant geen invloed heeft op zowel de GH-secretie als de groei van de tumor en somatostatine-analoga dit wel hebben, gaat de voorkeur voor medicamenteuze behandeling uit naar een somatostatine-analoog als octreotide. Wanneer echter met somatostatine-analoga onvoldoende daling van de IGF-1-waarde wordt bereikt of bij patiënten die deze behandeling niet tolereren, kan pegvisomant uitkomst bieden. Pegvisomant is door een sterke daling van de IGF-1-plasmaconcentratie goed in staat de symptomen van acromegalie te verlichten. Echter de tumorgroei wordt niet geremd, zodat deze goed gecontroleerd moet worden. Door de toegenomen grootte van de tumor zal tevens de secretie van GH zijn toegenomen zodat de dosering van pegvisomant hierop moet worden aangepast. De combinatie van somastatine-analoga met pegvisomant is nog onvoldoende onderzocht. Het is derhalve niet bekend of toevoeging van pegvisomant aan een standaardbehandeling met een somastatine-analoog een additief effect heeft.
De behandeling met pegvisomant dient te worden geïnitieerd door een specialist met ervaring in de behandeling van acromegalie.
Literatuur
1 ;Coltran et al. Pathologic basis of disease. Pag. 1122-1127. Saunders Company 1999.
2 ;Melmed S et al. Recent advances in pathogenesis diagnosis and management of acromegaly.J Clin Endocrinnol Metab 1995;80:3395.
3 ;European Public Assessment Report (EPAR) Scientific discussion; http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/somavert/somavert.htm
4 ;IB-tekst. European Public Assessment Report; Geraadpleegd 3 april 2004. http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/somavert/somavert.htm. Geraadpleegd 3 april 2004.
5 ;Parkinson C et al. Pegvisomant-induced serum insulin-like growth factor-I normalization in patients with acromegaly returns elevated markers of bone turnover to normal.J Clin Endocrinol Metab 2003 Dec;88(12):5650-5655.
6 ;Parkinson C et al. A comparison of the effects of pegvisomant and octreotide on glucose, insulin, gastrin, cholecystokinin, and pancreatic polypeptide responses to oral glucose and a standard mixed meal.J Clin Endocrinol Metab 2002 Apr;87(4):1797-1804.
7 ;Drake WM et al. Insulin sensitivity and glucose tolerance improve in patients with acromegaly converted from depot octreotide to pegvisomant.Eur J Endocrinol 2003 Dec;149(6):521-527.
8 ;Informatorium Medicamentorum 2004.
9 ;Farmacotherapeutisch kompas 2004. <*p(36.8504,-36.8504,0,11,0,0,g,"Nederlands")*t(36.8504,0,"1 ",45.3543,0,"1 ",1346.3784,0,"1 "): $z$>