Viagra® voor de luchtwegen?

S. Zwaga en R. Grote Beverborg, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
COPD is een progressieve aandoening die wordt gekarakteriseerd door een inflammatie van de luchtwegen en een irreversibele luchtwegobstructie. De huidige behandeling van COPD is voornamelijk symptomatisch en gaat progressie van de ziekte niet tegen. Er is nu een nieuwe klasse van geneesmiddelen in ontwikkeling: de fosfodiësterase-4-remmers. Dit zijn potente ontstekingsremmende middelen, zoals is gebleken uit onderzoek bij dieren. Binnen deze groep is cilomilast (Ariflo^®) klinisch het best onderzocht. De eerste resultaten lijken veelbelovend, maar er moet nog verder onderzoek plaatsvinden. De registratie voor cilomilast is eind 2002 aangevraagd. De FDA wacht momenteel op additionele data betreffende effectiviteit en veiligheid.

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a progressive disorder characterized by inflammation of the airways and irreversible obstruction of airflow. Current treatment is mainly symptomatic and does nothing against disease progression; however, a new class of drugs is being developed, the phosphodiesterase-4 inhibitors. These are potent inhibitors of inflammation, as demonstrated in animal studies. Of these drugs, cilomilast (Ariflo^®) is the best clinically evaluated. The first results are promising but further research is needed. An application for drug approval was filed in 2002 but the Food and Drug Administration has requested additional efficacy and safety data.

Pharm Sel 2004;20:58-61

Inleiding

Chronic Obstructive Pulmonal Disease (COPD), in het Nederlands chronische obstructieve longziekte gaat gepaard met een grote morbiditeit en mortaliteit en vormt wereldwijd een groeiend probleem voor de gezondheidszorg. Er wordt voorspeld dat COPD in 2020 de derde doodsoorzaak zal zijn.[1 2] De behandeling van COPD is voornamelijk symptomatisch en gaat progressie van de ziekte niet tegen. Er is nu echter een veelbelovende, nieuwe klasse van geneesmiddelen in ontwikkeling: de selectieve fosfodiësterase-4-remmers (PDE4-remmers). Voor cilomilast (Ariflo^®) is eind 2002 in de Verenigde Staten registratie aangevraagd door GlaxoSmithKline. De FDA heeft na beoordeling van de beschikbare dossiers in september vorig jaar een viertal vragen voorgelegd aan haar adviescommissie.[3 4] Hierop is de fabrikant gevraagd additionele data betreffende veiligheid en effectiviteit aan te leveren, voordat tot definitieve goedkeuring kan worden over gegaan.[5]

In dit artikel wordt ingegaan op deze nieuwe klasse van geneesmiddelen en op cilomilast in het bijzonder. Voor een goed begrip worden eerst in het kort de pathogenese, symptomen en huidige behandeling van COPD en de betekenis van verschillende longfunctieparameters beschreven.

COPD

Pathogenese

COPD is een progressieve aandoening die wordt gekarakteriseerd door een chronische luchtweginflammatie en een irreversibele luchtwegobstructie. De grootste risicofactor voor COPD is roken. Daarnaast speelt luchtverontreiniging een rol.[6] Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie is in slechts één procent van de gevallen oorzaak van COPD. In de richtlijnen van het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)* wordt een centrale rol toegeschreven aan chronische inflammatie van de luchtwegen, het parenchym en de pulmonaire vasculatuur. Deze inflammatie wordt gekarakteriseerd door een toename van neutrofielen, alveolaire macrofagen en T-cellen (waarschijnlijk CD8+).[7] Inhalatie van bijvoorbeeld sigarettenrook leidt tot activatie van alveolaire macrofagen. Deze geven chemotactische factoren af, wat leidt tot infiltratie van neutrofiele granulocyten. Neutrofielen maken vervolgens mediatoren vrij, zoals elastase, TNF-alfa, IL-8 en LTB4, die kunnen bijdragen aan de onderliggende pathologie bij COPD.[8 11] De rol van fosfodiësterase wordt verderop in dit artikel nader toegelicht. In pathologisch opzicht wordt COPD gekenmerkt door hyperplasie van slijmbekercellen, hypersecretie van mucus en vernietiging van de alveoli. De ontstekingsprocessen en pathologische veranderingen gaan samen met een progressief verlies van de longfunctie.[8 11] Bij astma is er sprake van een ander ontstekingsproces en spelen - vooral - eosinofielen en CD4+-T-lymfocyten een rol.[9 10]

Symptomen

Symptomen van COPD zijn opgeven van sputum, hoesten en kortademigheid, aanvankelijk bij inspanning en later ook in rust. Er kunnen episodes van verergering van de symptomen optreden (exacerbaties).[6 11]

Behandeling

Stoppen met roken is de meest effectieve interventie om de progressie van COPD tegen te gaan. Dit proces kan eventueel worden ondersteund door nicotine-vervangende middelen of bupropion. Fysiotherapie en voedingssuppletie kunnen ter ondersteuning in het

behandelingsprogramma worden opgenomen.[8 11]

De farmacotherapeutische behandeling van COPD bestaat uit luchtwegverwijders (bèta-2-sympathicomimetica, anticholinergica en eventueel theophylline), glucocorticosteroïden, mucolytica (acetylcysteïne) en zuurstofinhalatie. Deze geneesmiddelen hebben een beperkt effect en hebben geen invloed op de progressie van COPD. Theophylline is een niet-selectieve fosfodiësteraseremmer en wordt vanwege de geringe therapeutische breedte en de vele interacties nog slechts beperkt toegepast, op geleide van de serumspiegel. Glucocorticosteroïden en mucolytica behoren niet tot de standaardtherapie en dienen alleen in specifieke gevallen te worden toegepast. Het feit dat COPD tegenwoordig wordt gezien als een inflammatoire aandoening heeft geleid tot het frequent voorschijven van inhalatiecorticosteroïden (ICS). ICS zijn echter niet in staat gebleken om de inflammatie afdoende te verminderen en veranderen de afname van FEV1 op de lange termijn niet. Ook is de veiligheid van ICS op langere termijn niet bekend.[6 11] De richtlijnen van GOLD geven de noodzaak aan van de ontwikkeling van geneesmiddelen die de COPD-geassocieerde inflammatie aanpakken om progressie van de ziekte te voorkomen.[12]

Longfunctieparameters bij COPD

Bij de meeste COPD-patiënten is piekstroommeting niet geschikt om de mate van obstructie vast te stellen. De piekstroom is de maximale volumestroom bij geforceerde uitademing vanuit volledige inademing. Patiënten met COPD hebben vooral obstructies in de kleinere luchtwegen, die de piekstroommeting slechts weinig beïnvloeden. Spirometrie is een betere methode. Hierbij worden de hoeveelheid lucht die kan worden uitgeademd en de daarvoor benodigde tijd gemeten. Dit levert de volgende parameters op: de FEV1 (éénsecondewaarde) is het volume dat in de eerste seconde van een geforceerde uitademing wordt uitgeblazen vanuit een volledige inademing. Het is een maat voor de snelheid waarmee de longen kunnen worden geleegd. De FVC (geforceerde vitale capaciteit) is het volume dat maximaal kan worden uitgeademd bij geforceerde uitademing vanuit volledige inademing. De FEV1/FVC-ratio geeft een klinisch bruikbare index voor de beperking van de luchtstroom.[6 11] De spirometr ische resultaten worden uitgedrukt als percentage van de voorspelde waarde (dit is de normaalwaarde op basis van leeftijd, geslacht en lengte). Zo bedraagt voor een gezonde man van veertig jaar de voorspelde FVC ongeveer 5 liter, de voorspelde FEV1 ongeveer 4 liter en is de voorspelde FEV1/FVC ongeveer 80%.[6] Patiënten met COPD hebben een afgenomen FEV1 (< 80% van de voorspelde waarde) en FEV1/FVC-ratio (< 70%).[6 8]

Ter uitsluiting van astma dient men de mate van reversibiliteit van de luchtwegobstructie te bepalen. Van irreversibiliteit wordt gesproken indien de toename van FEV1 kleiner is dan 10% van de voorspelde waarde, 15 minuten na gestandaardiseerde inhalatie van 400 mg salbutamol.[11] Er bestaat een duidelijke relatie tussen de totale consumptie van sigaretten en de vermindering van de longfunctie. De totale consumptie wordt uitgedrukt in pakjaren. Dit is het aantal jaren dat men heeft gerookt keer het aantal pakjes sigaretten per dag.[8]

Selectieve fosfodiësterase-4-remmers

Het is gebleken dat PDE4-remmers potente ontstekingsremmende middelen zijn in verschillende diermodellen.[13] Om die reden zijn ze naar voren gebracht als een nieuwe therapeutische benadering van verscheidene inflammatoire aandoeningen, zoals astma, COPD, reumatoïde artritis, multiple sclerosis en de ziekte van Crohn.[10 14]

PDE4 behoort tot een familie van eiwitten, fosfodiësterases, die de intracellulaire second messengers cyclisch AMP (cAMP) en cyclisch GMP (cGMP) metaboliseert. PDE4 katalyseert specifiek de afbraak van cAMP en is het belangrijkste iso-enzym in immuun- en ontstekingscellen in de longen en is ook aanwezig in de gladde spieren en zenuwen van de luchtweg.[1 15] Selectieve inhibitie van PDE4 vermindert het functioneren van ontstekingscellen die een sleutelrol vervullen bij COPD, namelijk neutrofielen, alveolaire macrofagen en T-cellen. Daarnaast heeft het een modulerende invloed op gladde spieren en zenuwen in de luchtwegen.[1]

Rolipram is de vertegenwoordiger van de eerste generatie selectieve PDE4-remmers. Het bijwerkingenprofiel (misselijkheid, braken, verhoogde maagzuursecretie) beperkte echter de klinische bruikbaarheid. Misselijkheid en braken worden veroorzaakt door inhibitie van PDE4 in het centrale zenuwstelsel en verhoogde maagzuursecretie door inhibitie van PDE4 in pariëtale cellen.[9 10] Er wordt gezocht naar verbindingen met dezelfde effectiviteit, maar zonder de vervelende bijwerkingen. Cilomilast en roflumilast zijn de vertegenwoordigers van de tweede generatie selectieve PDE4-remmers die klinisch het best zijn onderzocht. Zij vertonen significant minder gastro-intestinale bijwerkingen (waaronder braken) en worden goed verdragen.[1 15 16] Op cilomilast wordt hieronder verder ingegaan.

Verwant aan de PDE4-remmers zijn de middelen die worden toegepast bij erectiele disfunctie: sildenafil, tadalafil en vardenafil. Dit zijn specifieke remmers van het fosfodiësterase type 5, dat de afbraak van cGMP in het corpus cavernosum remt. Cyclisch GMP veroorzaakt een verslapping van de gladde spieren in het corpus cavernosum waardoor dit zich kan vullen met bloed.[11]

Cilomilast

Farmacokinetiek

Cilomilast wordt na orale opname snel geresorbeerd. De biologische beschikbaarheid is nagenoeg 100%. Gelijktijdige inname met voedsel reduceert de absorptiesnelheid, maar de totale biologische beschikbaarheid wordt niet beïnvloed. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt circa zeven tot acht uur.[16 17 18] Cilomilast wordt na uitgebreide metabolisatie uitgescheiden in de urine (ongeveer 90%) en faeces (6-7%). Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt onveranderd uitgescheiden.[16]

Klinisch onderzoek

In een zes weken durend dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werd de effectiviteit en veiligheid van verschillende doseringen cilomilast bestudeerd. 424 patiënten met COPD uit zestig Europese centra werden gerandomiseerd naar cilomilast 5 (n=109), 10 (n=102) of 15 (n=107) mg tweemaal daags of placebo (n=106). De patiënten mochten daarnaast alleen kortwerkende bèta-2-agonisten en anticholinergica gebruiken. Zij hadden gemiddeld een FEV1 van 47% van de voorspelde waarde, een FEV1/FVC-ratio van 55% en een reversibiliteit na salbutamolinhalatie van 5,4%. Patiënten hadden gemiddeld veertig pakjaren gerookt. De vier groepen waren demografisch gezien vergelijkbaar. Primair eindpunt voor de effectiviteit was verschil in FEV1 voor en na gebruik van een luchtwegverwijder. Van 355 patiënten konden de resultaten worden geanalyseerd. Maximale effecten werden na zes weken bereikt met cilomilast 15 mg tweemaal daags. Vóór het gebruik van een luchtwegverwijder werd een significante toename van de FEV1 gezien van 160 ml ten opzichte van placebo (130 ml versus -30 ml; CI95% 90-240). Na gebruik van een luchtwegverwijder nam de FEV1 toe met 100 ml ten opzichte van placebo (p<0,0096). De FVC nam toe met gemiddeld 190 ml (p = 0,001) en de piekstroom met gemiddeld 34,1 l/min (p<0,0001). De kwaliteit van leven, gemeten aan de hand van de St. George's Respiratory Questionnaire, verbeterde in de groep die cilomilast 15 mg gbruikte ten opzichte van de groep die placebo kreeg. De verschillen waren echter niet significant. De

totaalscore verbeterde met 3,9 punten. Een verandering van vier of meer punten ten opzichte van placebo wordt beschouwd als relevante klinische verbetering. Na zes weken daalde het zonodig gebruik van bèta-2-agonisten bij 40 (38%) van de patiënten in de cilomilast 15 mg-groep en 21 (20%) patiënten in de placebogroep. Misselijkheid kwam vaker voor bij patiënten die 10 of 15 mg cilomilast kregen (12% ten opzichte van 1% in de placebo- en 5 mg cilomilastgroep). Misselijkheid trad veelal op binnen enkele dagen na het begin van het gebruik van cilomilast en was over het algemeen mild en self-limiting. Daarnaast kwamen diarree en buikpijn iets vaker voor in de 15 mg cilomilastgroep vergeleken met de andere groepen. Het optreden van overige bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de vier groepen.[15]

In een recent gepubliceerde gerandomiseerde placebogecontroleerde studie van twaalf weken werden de effecten van cilomilast op de inflammatie bij COPD bestudeerd. Negenenvijftig patiënten van 40 tot 80 jaar met stabiel COPD en een rookgeschiedenis van tenminste tien pakjaren werden na een run-in periode van vier weken gerandomiseerd naar cilomilast 15 mg tweemaal daags (n=29) of placebo (n=30). Daarnaast kregen alle patiënten zonodig salbutamol en gebruikten veertien patiënten ipratropiumbromide (acht in de placebogroep en zes in de cilomilastgroep). Voorafgaand aan en na de behandeling werd geïnduceerd sputum verzameld en een endobronchiale biopsie gedaan. Daarnaast werden longfunctiemetingen gedaan. In het sputum werden het aantal neutrofielen en de concentraties van interleukine-8 (IL-8) en neutrofiel elastase bepaald. In de biopsie werden neutrofielen, CD8+ en CD4+ T-lymfocyten, CD68+ macrofagen en de genexpressie van de pro-inflammatoire mediatoren IL-8 en TNF-alfa bepaald. Drieënvijftig patiënten voltooiden de gehele studieperiode van twaalf weken. Er werden geen significante veranderingen gevonden van de sputumeindpunten en de FEV1. Bij de bronchiale biopsie werden wel verschillen waargenomen. Er was een significante reductie van het aantal CD8+ (p=0,001; ANOVA) en CD68+ (p=0,04; ANOVA) cellen in de cilomilastgroep ten opzichte van placebo. Post hoc Poisson regressie-analyse bevestigde deze reducties. Er werden geen significante behandelingsgerelateerde effecten gezien op het aantal epitheliale neutrofielen, IL-8 mRNA+- of TNF-alfa mRNA+-cellen. Diarree trad op bij zes patiënten (21%) in de cilomilast- en bij vier patiënten (13%) in de placebogroep (geen significant verschil). Drie patiënten in de cilomilastgroep en twee in de placebogroep klaagden over misselijkheid. De studie had onvoldoende statistische power (kleine studiegroep) om veranderingen in longfunctie te bestuderen.[12]

Om te bepalen of de verbetering in longfunctie, gezien na behandeling met cilomilast, wordt veroorzaakt door acute luchtwegverwijding, heeft men een studie verricht onder 21 patiënten met COPD. Zij hadden een gemiddelde leeftijd van 64 jaar en de FEV1 na salbutamolinhalatie was 47,7% van de voorspelde waarde. De longfunctie werd gemeten aan de hand van de FEV1 na inname van placebo, cilomilast of cilomilast in combinatie met geïnhaleerd salbutamol 400 mg en/of ipratropiumbromide 80 mg. De maximale toename in FEV1 werd na elke behandeling berekend en de verschillen tussen de behandelingsarmen werden met behulp van ANOVA geanalyseerd. De maximale toename in FEV1 was 139,6 ml na cilomilast en 151,5 ml na placebo. Gecombineerde behandeling van cilomilast met salbutamol of ipratropium resulteerde in een maximale toename in FEV1 van respectievelijk 280,7 en 297,0 ml en van 379,0 ml na toediening van cilomilast, salbutamol èn ipratropium tezamen. Geconcludeerd werd dat een enkelvoudige dosis cilomilast geen acute luchtwegverwijding geeft bij COPD-patiënten die wel reageren op geïnhaleerde luchtwegverwijders.[19]

Bijwerkingen

Meest voorkomende bijwerkingen van cilomilast zijn misselijkheid, diarree en buikpijn.[12 15]

Interacties

In studies waarbij de combinatie van cilomilast met digoxine[20], salbutamol[21], antacida[18] en warfarine[22] werd bestudeerd, zijn geen interacties waargenomen.

Conclusie

Bij de behandeling van COPD wordt met smart gewacht op geneesmiddelen die in staat zijn progressie van de aandoening te voorkomen. Op grond van het werkingsmechanisme van PDE4-remmers kan worden verondersteld dat gebruik ervan gunstig kan zijn voor patiënten met COPD. De resultaten van de selectieve PDE4-remmers, waarvan cilomilast het meest ver gevorderd is in klinisch onderzoek, lijken veelbelovend maar de hoeveelheid onderzoek is nog wat mager. Het wachten is op langetermijngegevens over effectiviteit en veiligheid van deze groep middelen.

* GOLD is een initiatief van een aantal wetenschappers en wetenschappelijke verenigingen in samenwerking met de Wereldgezondheidsorganisatie en het National Heart, Lung and Blood Institute, USA. De doelstellingen van dit initiatief zijn de aandacht voor COPD te verhogen, de preventie en behandeling van COPD te verbeteren en het onderzoek naar COPD te stimuleren. Als eerste stap naar een verbeterde diagnose, behandeling en preventie heeft GOLD een rapport en therapeutische richtlijnen opgesteld. Deze zullen de basis vormen voor een wereldwijd implementatieprogramma.

Literatuur

1 Hay DW. Chronic obstructive pulmonary disease: emerging therapies. Curr Opin Chem Biol 2000;4:412-419.

2 Alternative visions of the future: projecting mortality and disability, 1990-2020. In: Murray and Lopez, eds. The global burden of disease. Harvard University Press, 1996:361-375.

3 http://www.fdaadvisorycommittee.com/FDC/AdvisoryCommittee/Committees/Pulmonary-Allergy+Drugs/090503_Ariflo/090503_ArifloP.htm ;geraadpleegd 26 mei 2004.

4 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/questions/3976Q1_Draft.pdf; geraadpleegd 26 mei 2004.

5 http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/ariflo; geraadpleegd 26 mei 2004.

6 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Pocket guide to diagnosis, management, and prevention. Juli 2003. http://www.goldcopd.com.

7 Pauwels RA. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256-1276.

8 Baden N et al (red). Syllabus Apothekers College COPD. Addendum Medicum 2003.

9 Torphy TJ et al. ArifloTM (SB 207499), a second generation phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of asthma and COPD: from concept to clinic. Pulm Pharmol Ther 1999;12:131-135.

10 Spina D. Phosphodiesterase-4 inhibitors in the treatment of inflammatory lung disease. Drugs 2003;63:2575-2594.

11 Farmacotherapeutisch Kompas 2004, CVZ, p. 492-493;544-549; ISBN 90-70918-35-8.

12 Gamble E et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:976-982

13 Teixeira MM et al. Phosphodiesterase (PDE)4 inhibitors: anti-inflammatory drugs of the future? Trends Pharmacol Sci 1997;18:164-171.

14 Barnes PJ. Therapeutic strategies for allergic diseases. Nature (Lond) 1999;402:B31-B38.

15 Compton CH et al. Cilomilast, a selective phosphodiesterase-4 inhibitor for treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, dose-ranging study. Lancet 2001;358:265-270.

16 Giembycz MA. Cilomilast: a second generation phosphodiesterase 4 inhibitor for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Investig Drugs 2001;10:1361-1379.

17 Zussman BD et al. An overview of the pharmacokinetics of cilomilast (Ariflo), a new, orally active phosphodiesterase 4 inhibitor, in healthy young and elderly volunteers. J Clin Pharmacol 2001;41:950-958.

18 Zussman BD et al. Bioavailability of the oral selective phosphodiesterase 4 inhibitor cilomilast. Pharmacotherapy 2001;21:653-660.

19 Grootendorst DC et al. Does a single dose of the phosphodiesterase 4 inhibitor, cilomilast (15 mg), induce bronchodilatation in patients with chronic obstructive pulmonary disease? Pulm Pharmacol Ther 2003;16:115-120.

20 Zussman BD et al. Cilomilast: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions with digoxin. Clin Ther 2001;23:921-931.

21 Murdoch RD et al. Cilomilast (Ariflo) does not potentiate the cardiovascular effects of inhaled salbutamol. Pulm Pharmacol Ther 2002;15:521-527.

22 Kelly J et al. Warfarin pharmacodynamics unaffected by cilomilast. Ann Pharmacother 2001;35:1535-1539.