Ibandroninezuur
voorlopig aan de zijlijn
M. Eilders en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ibandroninezuur (Bonviva®) behoort tot de groep bisfosfonaten en is geregistreerd voor de preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose. Net als de andere remt dit bisfosfonaat de osteoclastactiviteit, waardoor de botresorptie vermindert.
Uit de beschikbare resultaten van klinische studies blijkt dat dagelijks toegediend ibandroninezuur effectief is in het verhogen van de botmineraaldichtheid. Vergelijkende studies met andere bisfosfonaten zijn nog niet gepubliceerd. Een dagelijkse toediening van een bisfosfonaat is minder gewenst. De strenge inname-eisen die bij bisfosfonaten gelden, dragen niet bij aan een goede therapietrouw, met als gevolg een verkleinde kans van slagen. Ibandroninezuur als dagelijkse toediening heeft dan ook geen meerwaarde ten opzichte van andere bisfosfonaten die wekelijks toegediend kunnen worden.
Ook is ibandroninezuur - onder de naam Bondronat® - geregistreerd ter preventie van botcomplicaties bij patiënten met borstkanker en botmetastasen. Voor deze indicatie is ibandroninezuur effectief gebleken, maar hierbij ontbreekt eveneens vergelijkend onderzoek.
Pharma Selecta 2005 (Jan) nr 1
Abstract
The bisphosphonate ibandronate (Bonviva®) is registered for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Like other bisphosphonates, it inhibits the activity of osteoclasts, thereby diminishing bone resorption. Clinical studies show that daily ibandronate can increase bone mineral density. Comparative studies with other bisphosphonates have not yet been published. However, daily administration of a bisphosphonate is less desirable. The strict administration regimen for bisphosphonates is not conducive to compliance, which diminishes the likelihood of successful treatment. In this respect, daily ibandronate is not better than other bis- phosphonates administered on a weekly basis. ibandronate, under the name Bondronat®, is also registered for the prevention of bone complications in patients with breast cancer and bone metastases. Again, while ibandronate is effective for this indication, there are as yet no comparative studies.
Pharm Sel 2005;2-5.
Osteoporose is een progressieve systemische aandoening die wordt gekarakteriseerd door een lage botmineraaldichtheid (BMD) en een verlies van structuur van het bot. Hierdoor wordt het skelet gevoeliger voor fracturen. Risicofactoren voor het ontstaan van osteoporose zijn onder andere: lage BMD, vrouwelijk geslacht, leeftijd, osteoporotische fracturen in de familie, weinig lichaamsbeweging, laag lichaamsgewicht, calciumgebrek, vitamine D-deficiëntie en glucocorticosteroïdgebruik van meer dan 7,5 mg prednisolonequivalent per dag.
De BMD wordt gemeten in de hals van het dijbeen of in de lendewervels met behulp van dual energy X-ray absorption. De BMD wordt uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties dat deze afwijkt van een referentiewaarde (T-score) of van het leeftijdsgemiddelde (Z-score). De referentiewaarde is meestal de waarde van de BMD van jonge, gezonde mensen.[1]
Fracturen ten gevolge van osteoporose treden vooral op in de heupen, polsen en wervels. Heupfracturen gaan gepaard met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Wervelfracturen kunnen gepaard gaan met pijn, maar verlopen ook vaak onopgemerkt. Als gevolg van wervelfracturen kunnen verkorting van de lichaamsas en verkromming van de wervelkolom optreden, met verlies van kwaliteit van leven.[1]
Voor preventie en behandeling van osteoporose worden bisfosfonaten en raloxifen (selectieve oestrogeenreceptormodulator) gebruikt. Hormonale suppletietherapie bij postmenopauzale vrouwen ter preventie van osteoporose, wordt niet meer aanbevolen vanwege de bekende nadelige effecten op endometrium-, mamma- en ovariumweefsels en trombo-embolische processen.[1]
Behalve ter preventie en behandeling van osteoporose worden bisfosfonaten ook gebruikt ter behandeling van de ziekte van Paget, hypercalciëmie bij een maligne aandoening en ter profylaxe van skelet-gerelateerde complicaties bij patiënten met maligne botafwijkingen.[1]
Aan de inname van bisfosfonaten worden strenge eisen gesteld, vanwege de lage biologische beschikbaarheid van deze middelen en ter voorkoming van slokdarmirritaties. Ze moeten op de nuchtere maag, een half uur voor het ontbijt (of bij risedroninezuur en etidroninezuur met een tijdsinterval van tenminste 2 uur met eten), terwijl men rechtop zit of staat, ingenomen worden en gedurende een half uur na inname mag men niet gaan liggen. Dit brengt nogal wat ongemak mee voor de patiënt met alle gevolgen voor therapietrouw van dien. Daarom wordt er steeds gezocht naar nieuwe doseerschema's voor bisfosfonaten. Met het oog op therapietrouw heeft wekelijkse inname de voorkeur boven dagelijkse inname.[1 ;2]
Ibandroninezuur (Bondronat®) is sinds 1997 internationaal geregistreerd als intraveneuze infusie voor de behandeling van hypercalciëmie door maligniteiten en sinds kort (november 2003) ook als 50 mg oraal tablet ter preventie van botcomplicaties bij patiënten met borstkanker en botmetastasen. In Nederland zijn deze toedieningsvormen nog niet op de markt.
Recentelijk zijn ibandroninezuur 2,5 mg tabletten geregistreerd voor de
preventie en behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen.
Farmacologie
Dynamiek
Ibandroninezuur is een stikstof bevattend bisfosfonaat. Het bindt net als andere bisfosfonaten aan hydroxyapatietkristallen in het bot en remt de activiteit van botafbrekende osteoclasten. Het werkingsmechanisme van ibandroninezuur is gelijk aan die van andere stikstofbevattende bisfosfonaten. In de osteoclast wordt het enzym farnesylpyrofosfaatsynthase geremd, wat resulteert in een verstoorde cellulaire signaaltransductie. Hierdoor wordt de osteoclast inactief en gaat in apoptose. De osteoclastaanmaak wordt niet beïnvloed door ibandroninezuur.[3 ;4 ;5]
Kinetiek
De absorptie van ibandroninezuur na orale toediening is snel. Maximale plasmaspiegels worden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur in nuchtere toestand. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 0,6%. De biologische beschikbaarheid neemt af met 90% wanneer het wordt ingenomen met voedsel. Wanneer ibandroninezuur tenminste één uur voor het eerste voedsel van de dag wordt ingenomen, wordt de biologische beschikbaarheid niet significant verminderd. Circa 85 tot 87% van circulerend ibandroninezuur is aan eiwit gebonden. Ibandroninezuur wordt niet gemetaboliseerd.
Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt uit de circulatie verwijderd door absorptie aan het bot (40 tot 50%). Het resterende deel wordt onveranderd uitgescheiden via de nieren. Niet geabsorbeerd ibandroninezuur wordt onveranderd uitgescheiden via de faeces. De totale klaring van ibandroninezuur is laag (84 - 160 ml/min). De nierklaring is gerelateerd aan de creatinineklaring.
De halfwaardetijd van ibandroninezuur ligt tussen 10 en 60 uur. Vroege plasmaspiegels dalen snel tot 10% van de piekwaarde binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze en orale toediening.[3]
Hieronder wordt een aantal studies genoemd waarin de effectiviteit van ibandroninezuur ter preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose wordt onderzocht. Er zijn nog geen resultaten gepubliceerd van vergelijkend onderzoek tussen ibandroninezuur en andere bisfosfonaten. Ook wordt een studie aangehaald, waarin ibandroninezuur wordt onderzocht ter preventie van skeletgerelateerde complicaties bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
Ibandroninezuur 2,5 mg tablet
In een driejarige, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fractuurstudie werd de effectiviteit van dagelijks 2,5 mg oraal ibandroninezuur onderzocht onder 1951 vrouwen met postmenopauzale osteoporose, een leeftijd tussen 55 en 80 jaar en tenminste 5 jaar postmenopauzaal. De vrouwen hadden een T-score van -2 tot -5 in tenminste één wervel. Alle patiënten kregen dagelijks 500 mg calcium en 400 IE vitamine D. Van de vrouwen ontvingen er 977 dagelijks 2,5 mg ibandroninezuur, 974 vrouwen ontvingen placebo. In de ibandroninezuurgroep was de incidentie van klinische, vertebrale fracturen 2,75% (1,61 - 3,89%; 95%BI) vergeleken met 5,33% (3,73 - 6,92%; 95%BI) in de placebogroep. Er werd geen afname gezien van non-vertebrale fracturen. Dagelijkse behandeling met 2,5 mg ibandroninezuur gaf na drie jaar een toename in BMD van de wervelkolom van 6,5% (6,1 - 7,0%; 95%BI) ten opzichte van de uitgangswaarde. In de placebogroep werd een toename in BMD van de wervelkolom gemeten van 1,3% (0,8 - 1,7%; 95%BI). In de BMD van de totale heup werd na drie jaar een toename gezien van 3,4% (3,0 - 3,7%; 95%BI) ten opzichte van de uitgangswaarde. In de placebogroep werd een toename gemeten van -0,7% (-1,0 - -0,4%; 95%BI).[3]
In een tweejarige, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd de effectiviteit van dagelijks oraal ibandroninezuur ter preventie van postmenopauzale osteoporose onderzocht onder 620 vrouwen. Deze studie vergeleek drie doseringen ibandroninezuur (0,5, 1,0 en 2,5 mg) met placebo. De vrouwen werden ingedeeld in vier categorieën op basis van de tijd sinds menopauze (1 tot 3 jaar, > 3 jaar) en uitgangswaarde van de wervelkolom BMD (T-score: > -1, -1 tot -2,5). Dagelijks 2,5 mg ibandroninezuur gedurende twee jaar resulteerde in een gemiddelde toename in BMD van 1,9% (1,3 - 2,6%; 95%BI) ten opzichte van de uitgangswaarde. In de placebogroep was de BMD van de wervelkolom na twee jaar -1,2% (-1,8 - -0,6%; 95%BI) toegenomen. Ongeacht de tijd sinds menopauze en de uitgangswaarde van de wervelkolom-BMD resulteerde behandeling met ibandroninezuur in een grotere BMD-respons op de wervelkolom dan placebo.
Behandeling met 2,5 mg ibandroninezuur resulteerde na twee jaar ook in een significante toename in BMD van de heup van 1,2% (0,7 - 1,7%; 95%BI) ten opzichte van de uitgangswaarde. Placebo veroorzaakte een toename van de BMD in de heup van -0,6% (-1,0 - -0,1%; 95%BI).[3]
In een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden de
effectiviteit en veiligheid van oraal wekelijks ibandroninezuur vergeleken
met de effectiviteit en veiligheid van oraal dagelijks ibandroninezuur voor
de behandeling van postmenopauzale osteoporose gedurende 48 weken. In
totaal werden 235 vrouwen met een leeftijd tussen 55 en 80 jaar, tenminste
3 jaar postmenopauzaal en een BMD T-score in een
lumbale wervel 
-2 geïncludeerd. De vrouwen werden behandeld met 2,5 mg
ibandroninezuur dagelijks (n=121) of 20 mg wekelijks (n=114).
Beide behandelstrategieën leverden een stijging in de BMD van de lumbale wervel op. Na 48 weken werd er geen significant verschil gezien in de relatieve toename van de BMD tussen de twee behandelingsgroepen: 3,47% (2,68 - 4,25%; 95%BI) in de dagelijkse groep versus 3,53% (2,83 - 4,24%; 95%BI) in de wekelijkse groep.
Ook de BMD van de heup nam toe: 2,15% (1,61 - 2,70%; 95%BI) in de dagelijkse behandelingsgroep, 1,74% (1,11 - 2,37%; 95%BI) in de wekelijkse groep. Ook hierbij was het verschil niet significant.
De grootste toename in BMD vond in de eerste 24 weken van de behandeling plaats.[6]
Ibandroninezuur 50 mg tablet
De effectiviteit en veiligheid van oraal ibandroninezuur voor de behandeling van botpijn door botmetastasen werd onderzocht in twee multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies onder 564 vrouwen met borstkanker. De resultaten van deze twee studies werden gemiddeld. De vrouwen werden gedurende 96 weken behandeld met eenmaal daags 50 mg oraal ibandroninezuur (n=287) of placebo (n=277). Als primair eindpunt werd het optreden van nieuwe skelet-gerelateerde complicaties (fracturen en botcomplicaties waardoor radiotherapie of botchirurgie nodig was) gehanteerd. Secundaire eindpunten waren de mate van botpijn (schaal 0 tot en met 4; waarbij 0 = geen pijn, 4 is ondraaglijke pijn) en het gebruik van analgetica. Ibandroninezuur gaf een afname van skelet-gerelateerde complicaties van 45% ten opzichte van placebo. Botpijn verminderde binnen 12 weken behandeling tot onder het niveau dat aanwezig was voor aanvang van de therapie en bleef gedurende de hele studie onder dit uitgangsniveau. Na 96 weken verschilde de gemiddelde botpijnscore in de ibandroninezuurgroep significant van die in de placebogroep. In de ibandroninezuurgroep was de gemiddelde botpijnscore -0,10 (-0,32 - -0,02; 95%BI) ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij placebo nam de botpijn toe tijdens de studie: +0,20 (0,07 - 0,34; 95%BI) ten opzichte van de uitgangswaarde (p=0,001). In de ibandroninezuurgroep werden tijdens de studie significant minder analgetica gebruikt (p=0,019).[7]
De veiligheid van oraal ibandroninezuur (2,5 mg) werd geëvalueerd onder 1251 patiënten in vier placebo-gecontroleerde studies. Het veiligheidsprofiel van oraal ibandroninezuur was vergelijkbaar met dat van placebo. Bijwerkingen die vaker dan 1% voorkwamen bij patiënten die werden behandeld met ibandroninezuur en meer voorkwamen dan bij placebo waren dyspepsie (5,5% versus 3,5%), diarree (2,1% versus 1,4%), myalgie (1,8% versus 0,8%), huiduitslag (1,2% versus 0,7%) en artralgie (1,2% versus 0,6%). Oesofagitis kwam bij 0,1 tot 1% van de behandelde patiënten voor.[3] In de studie waarin een dagelijkse en wekelijkse toediening van ibandroninezuur werden vergeleken, verschilde de incidentie van bijwerkingen niet significant. Er werden iets minder bijwerkingen op het maagdarmkanaal waargenomen bij de wekelijkse behandeling (28% versus 33%).[6]
Patiënten die behandeld werden met ibandroninezuur 50 mg tabletten ondervonden iets meer gastro-intestinale bijwerkingen dan patiënten die een placebo ontvingen. De incidentie van renale bijwerkingen in de ibandroninezuurgroep was vergelijkbaar met die in de placebogroep (5,2% versus 4,7%). Er waren geen meldingen van nierfalen.[7]
De absorptie van ibandroninezuur wordt verminderd bij gelijktijdige inname van calciumsupplementen, antacida en sommige orale geneesmiddelen die multivalente kationen - zoals aluminium, magnesium en ijzer - bevatten. Gedurende tenminste zes uur voor en een uur na inname van ibandroninezuur mogen daarom geen andere orale geneesmiddelen worden ingenomen.
NSAID's en ibandroninezuur worden beide geassocieerd met gastro-intestinale irritatie. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening.
Ibandroninezuur heeft voor zover bekend geen invloed op het cytochroom P450-systeem.
Aangezien ibandroninezuur voor 85 - 87% aan eiwit is
gebonden, is de kans op interacties door verdringing uit de eiwitbinding
niet groot.[3]
Contra-indicaties
Ibandroninezuur mag niet worden gebruikt door patiënten met een overgevoeligheid voor ibandroninezuur of één van de hulpstoffen. Hypocalciëmie dient voorafgaand aan de behandeling te worden gecorrigeerd.
Het middel is niet onderzocht bij kinderen en adolescenten en dient daarom niet bij deze leeftijdsgroepen te worden gebruikt.
Ibandroninezuur mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30ml/min), vanwege de beperkte klinische ervaring onder deze omstandigheden.[3]
Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen. Ook is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk. Ibandroninezuur mag daarom niet worden gebruikt tijdens zwangerschap of bij het geven van borstvoeding.[3]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Ibandroninezuur 2,5 mg filmomhulde tabletten zijn geregistreerd door Roche onder de naam Bonviva®. Deze zijn bedoeld voor eenmaal daagse toediening. In Nederland is Bonviva® nog niet op de markt. In deze vorm zal ibandroninezuur ook niet op de markt komen. Roche meldt dat een maandelijkse orale toedieningsvorm en een driemaandelijkse intraveneuze injectie met als indicatie preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose worden onderzocht. Een maandelijkse orale toedieningsvorm komt mogelijk eind dit jaar op de markt.[3]
Ibandroninezuur is onder de naam Bondronat® geregistreerd door Roche voor de preventie van skelet-gerelateerde complicaties bij patiënten met borstkanker en botmetastasen. Bondronat® is ontwikkeld als oplossing voor infusie en als 50 mg orale tablet. Beide toedieningsvormen komen op korte termijn in Nederland op de markt.
De patiënt mag zes uur voor en een uur na inname niet eten of andere orale geneesmiddelen innemen. Dit betekent dat de tabletten een uur voor het ontbijt ingenomen moeten worden. De tabletten moeten in zijn geheel met een glas kraanwater worden ingenomen, terwijl de patiënt rechtop zit of staat. Sommige mineraalwaters bevatten een hogere concentratie calcium en mogen daarom niet gebruikt worden. Na inname mag de patiënt een uur lang niet weer gaan liggen. Op de tabletten mag niet gezogen of gekauwd worden. Suppletie van calcium en vitamine D is noodzakelijk wanneer opname via het dieet onvoldoende is.[3]
Ibandroninezuur verhoogt bij een dagelijkse orale toediening de botmineraaldichtheid significant ten opzichte van placebo. Hoe deze verhoging van de botmineraaldichtheid door ibandroninezuur zich verhoudt ten opzichte van die door andere bisfosfonaten moet nog onderzocht worden. Over afname van het aantal fracturen wordt in de gerefereerde studies - met uitzondering van de eerstgenoemde studie - niet gesproken, terwijl het hier juist om gaat.
Een dagelijkse orale toediening van bisfosfonaten is minder gewenst. Vanwege de strenge inname-eisen is een dagelijkse toediening van bisfosfonaten voor de gebruiker erg belastend, wat een negatieve invloed heeft op de therapietrouw. De inname-eisen van ibandroninezuur (6 uur na en 1 uur voor voedsel) steken ongunstig af bij die van alendroninezuur en risedroninezuur. Ibandroninezuur als 2,5 mg tablet heeft daarom geen toegevoegde waarde boven de beschikbare wekelijkse toedieningsvormen van alendroninezuur en risedroninezuur. Ibandroninezuur 50 mg is effectief in de behandeling van complicaties ten gevolge van botmetastasen. Ook voor deze indicatie ontbreekt echter vergelijkend onderzoek.
Er zijn studies gaande naar een maandelijkse orale toedieningsvorm en een driemaandelijkse intraveneuze injectie van ibandroninezuur voor preventie en behandeling van osteoporose. Deze toedieningsvormen zouden een uitbreiding kunnen betekenen van de bestaande behandelmethoden met bisfosfonaten. Resultaten van vergelijkend onderzoek ten opzichte van andere bisfosfonaten zijn echter nodig om ibandroninezuur een plaats te kunnen geven. Voorlopig staat ibandroninezuur aan de zijlijn.
1 ;Farmacotherapeutisch Kompas 2004.
2 ;Stakkestad JA et al. Intravenous ibandronate injections given every three months: a new treatment option to prevent bone loss in postmenopausal women. Ann Rheum Dis 2003;62(10):969-975.
3 ;1B-tekst Ibandronic acid Roche. http://www.emea.com
4 ;Dooley M et al. Ibandronate. Drugs 1999;57(1):101-108.
5 ;Informatorium Medicamentorum. Kombi-rom januari 2005.
6 ;Cooper C et al. Efficacy and safety or oral weekly ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(10):4609-4615.
7 ;Body JJ et al. Oral ibandronate improves bone pain and preserves quality of life in patients with skeletal metastases due to breast cancer. Pain 2004;111:306-312.