Glucagon-like peptide-1
een peptide uit de darmen in de race tegen diabetes
E.M. Dettmers en R.G.G. Grote Beverborg, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ruim twee procent van de bevolking lijdt aan diabetes mellitus, waarbij vaak sprake is van ernstige co-morbiditeit. Het is daarom van groot belang dat de diabetes goed onder controle gehouden wordt.
Het in de darmen geproduceerde glucagon-like peptide-1 (GLP-1) heeft een belangrijke invloed op de koolhydraatverwerking. Dit resulteert onder andere in minder hoge glucosepieken na de maaltijd en een verbeterde insulinerespons. Om die reden is het een veelbelovend aangrijpingspunt voor nieuwe antidiabetica. Helaas heeft GLP-1 maar een zeer korte werkingsduur. Het wordt onder andere snel afgebroken door het enzym dipeptylpeptidase-4 (DPP-4). Onderzoek naar nieuwe therapieën richt zich op continue toediening van GLP-1, op synthetische analogen die minder gevoelig zijn voor DPP-4 en op DPP-4 remmers.
Pharma Selecta 2005 (Jan) nr 2
Abstract
More than 2% of the population suffers from diabetes mellitus, often with severe comorbidity. For this reason, it is essential to control diabetes closely. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), which is produced in the intestines, has an important role in the metabolism of carbohydrates. Under its influence, postprandial peak glucose concentrations are lower and the insulin response is improved. These actions are a promising starting point for new antidiabetic agents. Unfortunately, GLP-1 has a very short action, being rapidly metabolized by, among others, the enzyme dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Research into new therapies is focused on continuous administration of GLP-1 and on synthetic analogues of GLP-1 that are less sensitive to DPP-4 and on DPP-4 inhibitors.
Diabetes mellitus is een stofwisselingsziekte die wordt veroorzaakt door een tekort aan insuline. In de ß-cellen van de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier wordt insuline geproduceerd. De belangrijkste fysiologische stimulus voor de afgifte van insuline is verhoging van de glucoseconcentratie in het bloed. Insuline verlaagt de glucoseconcentratie door de opname van glucose in vet- en spierweefsel te bevorderen, door intracellulair glucose te verbruiken, door glycogeensynthese te stimuleren en glycogenolyse en gluconeogenese te remmen. Voorts wordt de insuline verlaagd door de opname van aminozuren en de synthese van eiwit te bevorderen en door vetsynthese te stimuleren en vetafbraak te remmen.
De diagnose diabetes mellitus wordt gesteld aan de hand van de
glucoseconcentratie in capillair bloed. Bij een nuchtere glucosespiegel van
6,0 mmol/liter wordt gesproken van diabetes mellitus.
Deze spiegel wordt veroorzaakt door een absoluut (type I) of relatief (type
II) tekort aan insuline. Diabetes mellitus type II treedt meestal op bij
personen ouder dan veertig jaar en er is vaak sprake van overgewicht. De
pathogenese berust enerzijds op een inadequate insulineafgifte, anderzijds
op resistentie van perifere insulinereceptoren tegen insuline door
obesitas.
Diabetes mellitus is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. Dit komt niet alleen door het grote aantal diabetespatiënten - ruim twee procent van de bevolking - maar vooral door de ernstige gevolgen van co-morbiditeit die met diabetes samenhangt. Het gaat dan om microvasculaire aandoeningen, macrovasculaire aandoeningen en neuropathie.
De behandelmogelijkheden voor diabetes mellitus type I zijn grotendeels beperkt tot het suppleren van insuline. Voor diabetes mellitus type II zijn de mogelijkheden wat uitgebreider. Eerst zal kort worden ingegaan op de bestaande behandelmogelijkheden om vervolgens de nieuwe mogelijkheden te bespreken in de behandeling van diabetes mellitus type II.[1]
Nauwgezette beheersing van de glucosespiegel vermindert het optreden van cardiovasculaire en neurologische aandoeningen. Indien er sprake is van overgewicht wordt in eerste instantie geprobeerd dit te verminderen om zo de suikerstofwisseling te reguleren. Wanneer dit niet afdoende is of als er geen sprake is van overgewicht, zijn er op dit moment een aantal farmacotherapeutische mogelijkheden.
Het biguanide metformine vermindert vooral de (nachtelijke) glucoseproductie in de lever. De hoge doseringen die vaak nodig zijn, geven echter regelmatig maagdarmklachten, waardoor een maximale dosering onmogelijk wordt. Metformine geeft geen hypoglykemie doordat de insulinespiegel niet stijgt.
Sulfonylureumderivaten stimuleren de afgifte van insuline door ß-cellen, hierdoor daalt de glucosespiegel. De belangrijkste bijwerking is het optreden van hypoglykemie, vooral bij langwerkende preparaten. Ook wordt wel een gewichtstoename van 2 tot 5 kg gezien. In Nederland zijn tolbutamide, glibenclamide, glimepiride en gliclazide beschikbaar.
Repaglinide is een meglitinide. De werking is vergelijkbaar met de sulfonylureumderivaten: het stimuleert de pancreas tot insulinesecretie via een andere receptor op de ß-cellen. Het wordt kort voor elke maaltijd ingenomen om de glucosepiek te voorkomen. In tegenstelling tot metformine en de sulfonylureumderivaten kan repaglinide door patiënten met een gestoorde nierfunctie worden gebruikt, omdat het grotendeels via de galwegen wordt uitgescheiden. De bijwerkingen van repaglinide zijn vergelijkbaar met die van de sulfonylureumderivaten.
Thiazolidinederivaten activeren een celkernreceptor (PPAR ³ ) die vooral aanwezig is in vetweefsel. Activatie van PPAR ³ geeft herverdeling van visceraal vet in de buik naar onderhuids vet. Onderhuids vet is gezonder; visceraal vet wordt sneller afgebroken in vetzuren die de lever activeren tot gluconeogenese. Ook wordt visceraal vet sneller opgeslagen in echt vetweefsel en zo onttrokken aan de circulatie. Bovendien verminderen thiazolidinederivaten de insulineresistentie. Bijwerkingen zijn gewichtstoename, vochtretentie en LDL-cholesterolstijging. Thiazolinederivaten werken alleen wanneer er voldoende insuline beschikbaar is. In Nederland zijn rosiglitazon en pioglitazon verkrijgbaar.[2]
Al in het begin van de vorige eeuw, bestond de idee dat - tijdens voedselinname - in de darmen stoffen worden aangemaakt die de alvleesklier stimuleren koolhydraten te verwerken. Deze verbinding tussen de darm en de eilandjes van Langerhans (de entero-insulinaire as) zou tot stand komen door zowel neuronale als hormonale en nutriëntgerelateerde signalen. De hormonen worden ook wel incretinen genoemd. Als eerste incretine werd het glucoseafhankelijke insulinotropisch polypeptide (GIP) geïsoleerd. Het tweede incretine werd in de jaren tachtig ontdekt; glucagon-like peptide-1 (GLP-1), later is ook GLP-2 ontdekt. Voedselinname geeft een snelle GLP-1 stijging. GLP-1 lijkt qua structuur op glucagon, maar verlaagt juist de bloedglucosespiegel. GLP-1 remt glucagonsecretie, vertraagt maaglediging, vermindert de eetlust en verbetert de ß-celfunctie van de eilandjes van Langerhans. In tegenstelling tot de sulfonylureumderivaten stimuleert GLP-1 niet alleen de insulinesecretie maar ook de insulinebiosynthese. GLP-1 is alleen effectief bij een glucosespiegel hoger dan 4,3 mmol/l. Verder is GLP-1 een eetlustremmend hormoon dat ook de werking van eetlustbevorderende hormonen remt. GLP-1 heeft dus een verwachtingsvol antidiabetogeen effect. Vooral de remming van glucagon is van belang, omdat diabetes mellitus type II geassocieerd is met hyperglucagonemie en een defecte suppressie van glucagonsecretie door een verhoogde glucosespiegel. Het is echter lastig GLP-1 te gebruiken als geneesmiddel, omdat het na afgifte in enkele minuten wordt geïnactiveerd door renale en hepatische klaring en degradatie door het enzym dipeptylpeptidase-4 (DPP-4). Er zijn drie therapeutische benaderingen mogelijk: GLP-1 toedienen via continue infusie, de ontwikkeling van DPP-4 resistente GLP-1 analogen of de ontwikkeling van stoffen die de activiteit van DPP-4 remmen. Naar al deze mogelijkheden is en wordt onderzoek gedaan.[3]
GLP-1 continu
In eerste instantie is onderzocht of continue toediening van GLP-1 aan diabetespatiënten glucosespiegels kon verlagen. Hiertoe werd in een onderzoek drie maanden continu via een subcutaan infuus GLP-1 toegediend. Er werden zestien oudere patiënten geïncludeerd met diabetes mellitus type II, die orale antidiabetica gebruikten. De controlegroep van acht personen bleef de bestaande behandeling continueren. In de behandelgroep werd de orale medicatie gestaakt en werd gestart met GLP-1 voor twaalf weken in een dosering van 120 pmol/kg/uur. Standaard werd op drie dagen van de week vier keer per dag de glucosespiegel bepaald en ook werd bijgehouden wanneer er sprake was van symptomen van hypoglykemie. Deze waarden en de HbA1c-waarden vormden de primaire eindpunten. De HbA1c-waarden van de patiënten bleven in dezelfde mate gehandhaafd in beide groepen. De HbA1c-waarde is het percentage geglycosileerd hemoglobine, het is een maat voor de gemiddelde glucosewaarde in de voorafgaande zes weken tot twee maanden. In de controlegroep is 87 keer een glucosespiegel van lager of gelijk aan 3,6 mmol/l gemeten, tegenover een meting van 3,5 mmol/l in de GLP-1 groep. Ook de insulinerespons na een glucoseinfuus verschilde; in de GLP-1 groep was de metabole klaring van insuline aanzienlijk vertraagd (280 ± 28 ml/m2/min) ten opzichte van de klaring in de controlegroep (382 ± 27 ml/m2/min).[4] In een ander onderzoek werd zes weken GLP-1 toegediend via een continu subcutaan infuus. Een groep van tien patiënten kreeg een GLP-1 infuus en onder andere ß-cel functie, glucosespiegels en insulinespiegels werden vergeleken met tien patiënten die een NaCl-infuus kregen toegediend. Primaire eindpunten waren HbA1c, 8-uurs gemiddelde glucosespiegel en ß-cel-functie. Analyse was per protocol. Het NaCl-infuus had bij geen van de patiënten een effect op de eindpunten. In de GLP-1 groep daalde het gemiddelde glucose met 5,5 mmol/l (uitgangsspiegel was 14,4 mmol/l), HbA1c daalde absoluut met 1,3%. Ook de ß-cel-functie verbeterde siginificant.[5]
GLP-1 analogen
Omdat de resultaten van bovengenoemde onderzoeken positief lijken, maar in de praktijk dergelijke therapieën vrijwel niet uitvoerbaar zijn, is onderzoek gedaan naar GLP-1 achtige stoffen die minder snel hun effect verliezen. Het betreft hier synthetische analoga, maar ook natuurlijk voorkomende niet-humane stoffen. Exendine-4 is een peptide uit speeksel van de gilahagedis en een potente GLP-1 receptoragonist. Exendine-4 wordt echter niet gesplitst door DPP-4 en heeft daardoor een langere werkingsduur. Intussen is een groot aantal onderzoeken gedaan naar exenatide, een synthetisch exendine-4. In één van deze onderzoeken is het effect onderzocht in combinatie met metformine en sulfonylureumderivaten. Geïncludeerd werden 109 patiënten met diabetes mellitus type II die bij inclusie werden behandeld met een dieet en/of orale antidiabetica. De patiënten werden verdeeld over drie verschillende regimes met subcutane injecties exenatide (0,08 µg/kg: 2dd bij ontbijt en diner, 2dd bij ontbijt en 3dd voor de nacht) of placebo 3dd. Alle drie de regimes gaven significante HbA1c-vermindering van 0,7 tot 1,1% absoluut ten opzichte van placebo. Een HbA1c van minder dan 7% aan het eind van het onderzoek werd bereikt door 15% van de exenatidepatiënten versus 4% van hen die een placebo kregen.[6]
Liraglutide is een synthetisch GLP-1 derivaat dat is onderzocht bij dertien patiënten met diabetes mellitus type II in een kortdurend dubbelblind, placebo-gecontroleerd, cross-over onderzoek. Een week lang werd eenmaal daags 6 µg/ kg liraglutide subcutaan toegediend en vergeleken met placebo. Dit resulteerde in een significante vermindering van de 24-uurs AUC van glucose (187,5 ± 14,0 mmol/l versus 232,3 ± 21,9 mmol/l) en glucagon (2179 ± 118 pg/ml versus 2371 ± 135 pg/ml). De insulinerespons na een stimulatietest met arginine en tijdens hyperglykemie verbeterde significant 2 tot 3,5 keer terwijl de glucagonrespons verminderde met ongeveer 20%.[7]
DPP-4 remmers
Een andere aanpak is de ontwikkeling van remmers van het enzym DPP-4 dat GLP-1 afbreekt, zodat het lichaamseigen GLP-1 langer actief circuleert. Het effect van LAF237, een specifieke DPP-4 remmer, op de 24-uurs glucosespiegel en de insuline- en glucagonrespons na ontbijt, is onderzocht in een placebo-gecontroleerd onderzoek met 37 patiënten met dieet-gecontroleerde diabetes mellitus type II voor een periode van vier weken. LAF237 werd in de behandelgroep in een dosering van 100 mg per os eenmaal daags 30 minuten voor het ontbijt bij achttien patiënten vergeleken met placebo bij negentien patiënten. Met name postprandiale glucosespiegels waren significant lager in de behandelgroep (-1,5 mmol/l, 95%BI -2,2; -0,8), maar ook de gemiddelde 24-uurs spiegel was significant lager (-0,9 mmol/l, 95%BI -1,4; -0,5). De insulinespiegels werden niet beïnvloed (-7,5 pmol/l, 95%BI -23,6; 8,6).[8]
Een vergelijkbaar onderzoek is gedaan met NVP DPP728, een andere DPP-4 remmer. In een vier weken durend placebo-gecontroleerd, dubbelblind, multicenter onderzoek werden 93 patiënten geïncludeerd met dieet-gecontroleerde diabetes mellitus type II. De patiënten werden ingedeeld in drie groepen: 31 kregen driemaal daags 100 mg NVP DPP728 per os, 32 patiënten kregen tweemaal daags 150 mg NVP DPP728 per os en 30 patiënten werden behandeld met placebo. In vergelijking met placebo verlaagde NVP DPP728 100 mg 3 dd postprandiaal glucose met 1,2 mmol/l (95%BI -1,4; -1,0) en gemiddeld glucose met 1,0 mmol/l (95%BI -0,9; -1,1). Vergelijkbare reducties werden gevonden met de 150 mg 2 dd behandeling. De gemiddelde insulinespiegel werd in beide groepen verlaagd met 26 pmol/l (95%BI -34; -18).[9]
Aangezien van alle besproken middelen alleen nog fase II-onderzoeksresultaten beschikbaar zijn, zijn geen gegevens bekend over de effectiviteit en veiligheid van het gebruik in combinatie met andere orale antidiabetica.
De patiëntaantallen in de tot nu toe gepubliceerde onderzoeken zijn veelal te klein om een goede uitspraak te kunnen doen over de veiligheid van de verschillende stoffen. In het algemeen werden alle therapieën goed verdragen. Continue infusie van GLP-1 gaf geen problemen, af en toe werd voorbijgaande misselijkheid gemeld.[4 ;5] Exenatide gaf vooral bij aanvang van de therapie misselijkheid. Hypoglykemie trad alleen op bij patiënten die naast exenatide ook een sulfonylureumderivaat gebruikten. Allergische reacties werden niet gemeld.[6] Liraglutide gaf geen hypoglykemie, maar wel kwamen misselijkheid en buikpijn voor.[7] Bij de DPP-4 remmers LAF237 en NVP DPP728 werden pruritus, hoofdpijn, diarree en nasopharyngitis iets meer gezien dan bij placebo, ook deden zich vier gevallen voor van symptomen van hypoglykemie. In slechts één geval bij NVP DPP728 was er echter sprake van een glucosespiegel lager dan 3,3 mmol/l.[8 ;9]
Over mogelijke contra-indicaties voor het gebruik van deze middelen zijn nog geen gegevens bekend. In de onderzoeken zijn diverse exclusiecriteria gehandhaafd. Deze vormen geen goede aanwijzing voor eventuele contra-indicaties, aangezien ze vooral gericht zijn op mogelijke beïnvloeding van onderzoeksresultaten.
Het incretine GLP-1 biedt veelbelovende aanvullende mogelijkheden voor de behandeling van diabetes mellitus type II. Een zeer praktisch probleem weerhoudt de farmaceutische industrie er echter van GLP-1 op grote schaal op de markt te brengen. Het humaan GLP-1 wordt namelijk zeer snel na secretie afgebroken en uitgescheiden. Vooral het enzym DPP-4 is hier verantwoordelijk voor. GLP-1 toedienen via een continue infusie is een mogelijkheid, maar niet zeer praktisch en zou alleen geschikt zijn voor behandeling in klinieken. De ontwikkeling van GLP-1 analoga die minder snel of niet worden afgebroken door DPP-4 biedt meer mogelijkheden, maar het betreft nog steeds een peptide dat niet oraal kan worden ingenomen. Net als insuline, moeten de GLP-1 analoga subcutaan worden toegediend. De orale vorm waarin de DPP-4 remmers worden ontwikkeld, lijken de meest patiëntvriendelijke oplossing. Het gunstige effect op postprandiale glucosepieken is wel afhankelijk van de eigen GLP-1 productie, maar het GLP-1 circuleert langer in de bloedbaan en is daardoor effectiever. Wat betreft de effectiviteit lijken de HbA1c en glucosedalingen van de verschillende middelen vergelijkbaar met die van de bestaande orale antidiabetica. Insulinespiegels worden niet beïnvloed en over de effecten op de eetlustremming kunnen pas op langere termijn conclusies worden getrokken. Ook over de bijwerkingen is nog weinig te zeggen. Wellicht zullen bijwerkingen, die nu in enkele gevallen worden gezien, bij groter opgezet onderzoek toch in aanzienlijke percentages voorkomen. Verschillende fabrikanten zijn op dit moment bezig met onderzoek
naar deze potentiële nieuwe geneesmiddelen. De meeste van de gepubliceerde onderzoeken zijn echter gedaan met relatief kleine groepen patiënten en vergelijkend onderzoek met orale antidiabetica is logischerwijs niet voorhanden. Gezien de hoge verwachtingen die er zijn van deze middelen, zal dat binnen korte tijd zeker veranderen. De vraag is hoe lang het zal duren voor het eerste middel met GLP-1 als farmacologische basis wordt toegelaten op de markt.
1 ;Fox S.I. et al Human Fysiology. WCB/MC-graw-hill. 1999 (6e druk).
2 ;Groeneveld Y. Orale medicatie bij diabetes mellitus type 2. Leefstijladvies blijft stap één. Pharm Weekbl 2004;139(33):1052-1056.
3 ;Diamant M, Bunck MCM et al. Analoga van 'glucagon-like peptide I' (GLP1): een oud concept als nieuwe behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2. Ned Tijdschr Geneesk 2004;148(39):1912-1917.
4 ;Meneilly GS, Greig N et al. Effects of 3 months of continuous subcutaneous administration of glucagons-like peptide 1 in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26(10):2835-2841.
5 ;Zander M, Madsbad S et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide-1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002;359:824-830.
6 ;Fineman MS, Bicsak T et al. Effect on glycemic control of exetanide (synthetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2370-2377.
7 ;Degn KB, Juhl CB et al. One week's treatment with the long-acting glucagons-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2004;53(5):1187-1194.
8 ;Ahrén B, Landin-Olsson M et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels,and reduces glucagons levels in type 2 diabetes. J Clin End Met 2004;89(5):2078-2084.
9 ;Ahrén B, Simonsson E et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic controle over a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25(5):869-875.