Everolimus
alleen de prijs is anders?
L.M.L. Stolk en F.A. Holtkamp, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Everolimus (Certican®) is een derivaat van het immunosuppressivum sirolimus dat al langer in de handel is. Er zijn geen vergelijkende studies voorhanden met sirolimus. Uit indirecte vergelijking lijkt er weinig verschil te zijn. De werkzaamheid, de bijwerkingen, interacties en de slecht voorspelbare farmacokinetiek van beide geneesmiddelen komen overeen. Met sirolimus is echter meer klinische ervaring. Daarom is er momenteel slechts een bescheiden plaats voor everolimus in de farmacotherapie: alléén als sirolimus niet kan worden voorgeschreven.
Pharma Selecta 2005 (Feb) nr 3
Abstract
Everolimus (Certican®) is a derivative of the immunosuppressant sirolimus, which has been available for some time. There are no comparative studies with sirolimus, but indirect comparisons show little difference between the two drugs. The activity, side effects, interactions, and poorly predictable pharmacokinetics of both drugs are comparable. However, there is more clinical experience with sirolimus. For this reason there is only a modest place for everolimus in pharmacotherapy - only if sirolimus can no longer be prescribed.
Pharm Sel 2005;15-17
Patiënten moeten na een orgaantransplantatie levenslang met immunosuppressiva worden behandeld. Om een zo goed mogelijke verhouding tussen effectiviteit en bijwerkingen te verkrijgen worden combinaties van deze geneesmiddelen toegepast.[1] Klassieke immunosuppressiva zijn ciclosporine, azathioprine, corticosteroïden en lymfocyten immunoglobuline. De laatste jaren zijn nieuwe immunosuppressiva op de markt gekomen, zoals mycofenolaat mofetil, tacrolimus en de monoklonale antilichamen basiliximab en daclizumab. Enige jaren geleden is sirolimus geïntroduceerd en in dit tijdschrift besproken.[2]
Een nieuw immunosuppressivum is everolimus (Certican®). Everolimus is een derivaat van sirolimus, dat wordt geproduceerd door Streptomyces hygroscopicus.3Everolimus is onlangs in Nederland geregistreerd voor de profylaxe van orgaanafstoting bij volwassenen patiënten met een laag tot matig immunologisch risico, die een allogene nier- of harttransplantatie hebben ondergaan. Everolimus moet worden gebruikt in combinatie met ciclosporine micro-emulsie en corticosteroïden.[4]
In dit artikel worden de farmacotherapeutische eigenschappen van everolimus besproken.
Dynamiek
Everolimus is een oraal actief 40-O-(2-hydroxyethyl) derivaat van sirolimus. Het werkingsmechanisme is identiek aan dat van everolimus. De door cytokine gereguleerde T-cel proliferatie wordt in de midden tot late G1-fase tot de S-fase geremd, terwijl ciclosporine en tacrolimus eerder in de keten werken door remming van de cytokineactiviteit in de G0- en de vroege G1-fase.[3]
Kinetiek 3 4 5
Na toediening per os worden piekconcentraties van everolimus waargenomen na een tot twee uur. Everolimus heeft een lineaire kinetiek. Bij een dosering van 0,75 mg tweemaal daags worden binnen zeven dagen steady-state spiegels bereikt van 11,1 + 4,6 ng/ml. De halfwaardetijd varieert van 18 tot 35 uur. De Cmax van everolimus wordt gereduceerd met 60% wanneer de tablet wordt ingenomen met een vetrijke maaltijd. Dalconcentraties in het bloed correleren goed met de AUC en de trombocytopenie. Therapeutic drug monitoring van everolimus lijkt noodzakelijk in het licht van de geringe therapeutische index en de slechte voorspelbare, variabele farmacokinetiek en interacties. Everolimus is een substraat van CYP3A4 en P-glycoproteïne. Therapeutic drug monitoring is vooral belangrijk bij leveraandoeningen, gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers of inductoren, bij grote verandering van de ciclosporineconcentratie, andere formulering en gelijktijdig gebruik van voedsel. In de 1B-tekst wordt routinematige controle aanbevolen.[4] De therapeutische range is volgens de 1B-tekst 3-8 µg/l bloed. Andere bronnen spreken van 3 tot 15 µg/l.[5] Voor voldoende betrouwbare analyse bij deze lage concentraties is een gevoelige bepalingsmethode, zoals bijvoorbeeld massaspectrometrie, onontbeerlijk. De gevoeligheid en de nauwkeurigheid van de commercieel verkrijgbare immunoassay lijkt vooral in het lage gebied van de therapeutische range niet voldoende.[6]
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosis worden gehalveerd en moeten de dalspiegels nauwlettend worden gecontroleerd. Bij ernstige leverinsufficiëntie is everolimus niet geëvalueerd en moet het derhalve niet worden toegepast. Bij nierinsufficientie is dosisaanpassing niet nodig.
Klinisch vergelijkend onderzoek
Niertransplantatie
Everolimus is in twee gerandomiseerde, dubbelblinde multicenterstudies (respectievelijk 583 en 588 patiënten) vergeleken met mycofenolaat mofetil bij preventie van de acute afstoting na een niertransplantatie.[7 ;8] Eén studie is alleen als abstract gepubliceerd.[7] In beide studies is everolimus 1,5 mg of 3 mg vergeleken met mycofenolaatmofetil - beide in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden.
Everolimus was in beide studies bij de profylaxe van afstoting even werkzaam als mycofenolaatmofetil. Er waren geen significante (p > 0,05) verschillen in het primaire samengestelde eindpunt (door biopsie bevestigde acute afstoting, verlies donororgaan, mortaliteit, 'loss to follow up'): 29,9, 30,3 en 31,1% voor respectievelijk everolimus 1,5 mg en 3 mg en mycofenolaatmofetil na een jaar (studie RAD B201).[7] Vergelijkbare resultaten werden gevonden in studie CRAD001 B251: 23,2, 19,7 en 24,6%.[8] Na drie jaar waren de cijfers voor deze studie, alleen gepubliceerd als abstract, 33,0, 38,9 en 37,2%.[9] Er zijn geen direct vergelijkende studies met sirolimus.
Harttransplantaties
In een groot dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek is everolimus vergeleken met azathioprine bij patiënten met een hartransplantatie.[10] In dit ondezoek is de combinatie van ciclosporine, prednison en everolimus (0,75 of 1,5 mg tweemaal per dag) vergeleken met de combinatie ciclosporine, prednison en azathioprine. Na een jaar was het percentage van de patiënten dat voldeed aan het primaire eindpunt (falen van de werkzaamheid) in de groep behandeld met 1,5 mg en 3 mg everolimus en azathioprine, respectievelijk 41,6, 32,2 en 52,8% (p=0,02 en p<0,001).[10] Twee jaar na transplantatie waren deze cijfers respectievelijk 45,9, 36,0 en 57,5% (p=0,016 en p<0,001), alleen gepubliceerd als abstract.[11] Er zijn geen vergelijkende studies met mycofenolaatmofetil of sirolimus. (Sirolimus is niet geregistreerd voor hartransplantaties.)
Er zijn geen grote verschillen tussen everolimus en sirolimus met betrekking tot de ernst en de aard van de bijwerkingen.[4]
De belangrijkste bijwerkingen die voorkomen zijn:
zeer vaak (> 1/10) leukopenie, hypercholesterolemie en hyperlipi demie; vaak (< 1/100 en > 1/10) infecties, trombocytopenie, hypertriglyceridemie, hypertensie, veneuze trombo-embolie, maagdarmklachten, acne, urineweginfecties, oedeem en pijn.
Everolimus is substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne. Voorzichtigheid is geboden met geneesmiddelen, die CYP3A4 en P-glycoproteïne beïnvloeden. De biologische beschikbaarheid werd significant verhoogd bij gelijktijdige toediening van ciclosporine en dosisaanpassing is nodig. Grapefruitsap moet worden vermeden. De respons op vaccinaties kan worden beïnvloed door everolimus.[4]
Everolimus is gecontraïndiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor everolimus.[4]
Er zijn geen gegevens over gebruik van everolimus bij zwangere vrouwen. Bij dierproeven is toxiciteit aangetoond. Everolimus mag niet aan zwangeren worden gegeven tenzij het voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Gegevens over uitscheiding in moedermelk zijn onbekend. In ratten is uitscheiding gevonden. Everolimus mag niet aan vrouwen die borstvoeding geven, worden toegediend.[4]
Een initieel doseringsregime van 0,75 mg tweemaal daags wordt aanbevolen voor de normale nier- en harttransplantatie en dient zo snel mogelijk na de transplantatie te worden toegediend. De dosis dient consequent met of zonder voedsel te worden ingenomen en gelijktijdig met ciclosporine micro-emulsie. Routinematige, therapeutische controle van everolimus wordt aanbevolen.
Op lange termijn mag everolimus niet samen met een volledige dosis ciclosporine worden gebruikt. Verlaging van de ciclosporinedosis moet een maand na transplantatie starten. Dit gebeurt op geleide van de ciclosporinebloedspiegels zoals aangegeven in de 1B-tekst.[4]
De handelspreparaten zijn tabletten van 0,25, 0,5, 0,75 en 1 mg en worden in de handel gebracht door Novartis onder de merknaam Certican®. Er zijn ook tabletten "dispers'' van 0,1 en 0,25 mg. De biologische beschikbaarheid van de disperstablet is 10% hoger.
| werkzame stof | merknaam | toedieningsvorm | standaarddosis | kosten per maand | |
| mycofenolaatmofetil | Cellcept® | tablet 250, 500 mg | 2000 mg | € |
354,67
|
| sirolimus | Rapamune® | tablet 1, 2 mg | 6 mg |
853,98
|
|
| everolimus | Certican® | tablet 0,1, 0,25, 0,5, 0,75 en 1 mg | 1,5 mg |
427,20
|
|
| Apotheekinkoopprijs exclusief BTW, Z-index januari 2005 | |||||
Informatie voor de patiënt
De patiënt moet everolimus altijd op een vast tijdstip ten opzichte van de maaltijd innemen. Het drinken van grapefruitsap moet worden ontraden. De patiënt moet blootstelling aan zonlicht en UV-licht beperken. Bij vaccinatie vooraf advies aan de arts vragen.
Bij verandering in de gezondheidstoestand moet onmiddellijk contact worden gezocht met de behandelend arts.[4]
Everolimus is een nieuw immunosupressivum, dat in veel opzichten lijkt op het al bestaande sirolimus. Er zijn geen direct vergelijkende studies met sirolimus gedaan. De werkzaamheid en de bijwerkingen lijken overeen te komen. Het gebruiksgemak van sirolimus is wat groter: eenmaal versus tweemaal daagse toediening. Voor wat betreft de zeer variabele farmacokinetiek, die het bepalen van bloedspiegels noodzakelijk maakt, is er geen verschil tussen beide middelen. Er is met sirolimus wel veel meer klinische ervaring. Samenvattend: uit indirecte vergelijking komt geen toegevoegde waarde van everolimus ten opzichte van sirolimus naar voren. Everolimus verdient daarom nauwelijks plaats in de behandeling: alléén als sirolimus niet kan worden gegeven.
1 ;Power M, Rosenbloom AJ. Immunological aspects of transplant management; pharmacotherapy and rejection. J Intensive Care Med 2000;15:126-143.
2 ;Stolk L, van Kan H. Sirolimus, het kleine verschil. Pharm Sel 2000;16:122-124.
3 ;Chapman TM, Perry CM. Everolimus. Drugs 2004;64:861-872.
4 ;Anonym. 1B-tekst everolimus. 10 juni 2004.
5 ;Krichner GI, Meier-Wiedenbach I, Mans MP. Clinical pharmacokinetics of everolimus. Clin Pharmacokinet 2004;43:83-95.
6 ;Anonym. Product Information Certican® Assay. Seradyn, Indianapolis, USA.
7 ;Kaplan B, Tedesco-Silva H, Mendez R et al. North/South American double-blind, parallel group study of the safety and efficacy of Certican®. Am J Transplant 2001;1 Supl 1:475.
8 ;Vitko S, Margreiter R, Weimar W et al. Everolimus (Certican®) 12-month safety and efficacy versus mycopheolate mofetil in de noveo renal transplant patients. Transplantation 2004;78:1532-1540.
9 ;Oppenheimer F, Oyen O, Viljoen H et al. 36 month results of an intarnational study with everolimus for the prevention of allograft rejection in de novo kidney transplant recipients. Am J Transplant 2003;3 Suppl 5:459-1201.
10 ;Eisen HJ, Tuczu M, Dorent R. Everolimus for prevention of allograft rejection and vasculopathy on cardiac transplant recipients. N Eng J Med 2003;349:847-858.
11 ;Hauck W, Delgado D, Perrone S et al. Everolimus reduces cardiac allograft vasculopathy in de novo heart transplant recipients. 24 month follow-up. Can J Cardiol 2003;19 Suppl A:90A.