nee bij OAB

F.A. Holtkamp en L. Kuiper, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Solifenacine (Vesicare®) is een nieuw geneesmiddel voor de behandeling van overactieve blaas (OAB). OAB is door de International Continence Society (ICS) gedefinieerd als een syndroom met symptomen als abnormale aandrang - met of zonder incontinentie - met frequente urinelozing en nachtelijke aandrang. Solifenacine zou de symptomen verminderen door specifiek aangrijpen op de M3-muscarinereceptor op de detrusor in de blaas. Het klinisch bewijs voor dit meer gerichte werkingsmechanisme ten opzichte van de al bestaande middelen is uiterst mager: het is alleen getest in vergelijking met tolterodine, waarbij een expliciete non-inferiority vraag niet is gesteld. Ook ten opzichte van placebo blijkt in studies een marginaal verschil ten gunste van solifenacine. Solifenacine zal met meer steekhoudend bewijs moeten komen om een plaats in het bestaande arsenaal te veroveren.

Pharma Selecta 2005 (Apr) nr 7

Abstract

Solifenacine (Vesicare®) is a new drug for the treatment of overactive bladder. The latter is defined by the International Continence Society as a syndrome with symptoms such as abnormal urge (with or without incontinence), with frequent urine loss and nocturnal urge. Solifenacine is thought to reduce these symptoms by specifically acting on the M3 muscarinic receptors in the bladder detrusor muscle; however, there seems to be very limited clinical evidence for this highly selective mechanism of action compared with that of the other available drugs. It has only been compared with tolterodine, but whether solifenacine was inferior to tolterodine was not specifically tested. Solifenacine seems to have only a mar-ginally greater effect than placebo. More concrete evidence of its efficacy is needed before solifenacine can be added to the existing therapeutic arsenal.

Pharm Sel 2005;39-42.

Inleiding

Overactieve blaas (OAB) is door de International Conti-nence Society (ICS) gedefinieerd als een syndroom met de volgende symptomen: een abnormale aandrang (urge) - met of zonder incontinentie - met frequente urinelozing en nycturie. Dit syndroom treft wereldwijd miljoenen mensen. De precieze achterliggende farmacologische werking is niet opgehelderd. Sommigen denken aan een neurologische oorzaak, anderen denken meer aan een probleem met de spieren in de blaas. Momenteel wordt alleen symptomatisch behandeld.

Voordat de diagnose OAB vastgesteld kan worden, dient men alle andere oorzaken van incontinentie uitgesloten te hebben. In eerste instantie is behandeling door middel van aanpassing van de levensstijl, blaastraining en training van de bekkenbodemspieren aangewezen. Als dit onvoldoende resultaat geeft kan men overgaan tot medicamenteuze therapie. Medicijnen die worden ingezet bij de behandeling van OAB, bestaan voornamelijk uit anticholinergica die werken op de M3-muscarinereceptor zoals oxybutynine en tolterodine. Het effect van deze middelen verschilt echter nauwelijks van dat van placebo en ze zorgen wel vaak voor voornamelijk anticholinerge bijwerkingen. Omdat de M3-receptor ook op andere weefsels aanwezig is dan de blaas, is het tot nu toe moeilijk gebleken om een anticholinergicum te ontwikkelen dat uitsluitend op de blaas werkt. Solifenacine, een middel dat specifieker zou werken, wordt hier beschreven.[1 ;2]

Farmacologie

Dynamiek

Solifenacine is een competitieve, specifieke cholinerge-receptorantagonist van het M3-subtypereceptor.3 Daarnaast heeft s olifenacine geen tot nauwelijks effect op andere subtypen van de M-receptor.3 De M3-receptor bevindt zich op glad spierweefsel zoals de detrusorspier van de blaas, speekselklieren, de ogen en in de hersenen. De M3-receptor is voornamelijk verantwoordelijk voor de contractie van de detrusorspier. Naast de M3-receptor bevinden zich in de detrusorspier ook de subtypen M2 (3/4 van de M-typen), M1 en M4 die een rol spelen.[1]

Kinetiek

De biologische beschikbaarheid van solifenacine is ongeveer 90%. Voedselinname heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid.[4] De maximale plasmaconcentratie wordt bereikt na 3 tot 8 uur. Het verdelingsvolume is ongeveer 600 L. Solifenacine wordt voor ongeveer 98% gebonden aan plasma-eiwitten. Solifenacine wordt in de lever in grote mate gemetaboliseerd door het CYP3A4 subtype enzym van glycoproteïne P450. Solifenacine wordt voor ongeveer 23% uitgescheiden in de feces en voor ongeveer 10% uitgescheiden via de nieren. De vier metabolieten (waarvan één actief) worden ook voor ongeveer elk 10% uitgescheiden via de nieren. De halfwaardetijd van solifenacine bedraagt 45 tot 68 uur.[3]

Klinisch onderzoek

De werkzaamheid van solifenacine is onderzocht in vier fase III-studies. Alleen de twee studies waarbij doseringen van 5 mg en 10 mg solifenacine zijn onderzocht, zijn gepubliceerd. In de twee studies die niet gepubliceerd zijn, is alleen de dosering 10 mg solifenacine onderzocht.

In een twaalf weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde multicenterstudie werden 907 patiënten behandeld met respectievelijk eenmaal daags 5 mg solifenacine, 10 mg solifenacine of placebo. Patiënten werden geïncludeerd indien ze ouder waren dan 18 jaar, meer dan drie maanden OAB-symptomen hadden, acht of meer micties per 24 uur hadden en in ieder geval drie episodes van aandrang en/of drie episodes van incontinentie gedurende de drie dagen dat ze een dagboek moesten bijhouden voor de start in week 0. Voor elk meetpunt werd gedurende drie dagen zo'n dagboek bijgehouden. De effectiviteit werd gemeten aan de hand van het primaire eindpunt, namelijk het gemiddeld aantal micties per 24 uur in week 4, 8 en 12 en bij het einde van de studie (na twaalf weken). De uitgangswaarde van het aantal micties per 24 uur was ongeveer 12. Het aantal micties per 24 uur was significant minder bij het gebruik van solifenacine 5 mg (-2,37; p=0,0018) en 10 mg (-2,81; p=0,0001) ten opzichte van placebo (-1,59) na twaalf weken studie. De resultaten werden significant ondersteund door het secundaire eindpunt van het aantal momenten van aandrang, maar alleen significant voor de 10 mg-dosering voor het aantal nachtelijke aandrangmomenten. De voornaamste anticholinerge bijwerking van droge mond werd gezien bij 7,7, 23 en 2,3% van de patiënten behandeld met 5 mg, 10 mg solifenacine of placebo. Het is aannemelijk dat dit een significant verschil is, maar de statistische gegevens ontbreken.[5]

In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde en met tolterodine vergelijkende studie werden 1033 mensen geëvalueerd voor de behandeling van respectievelijk eenmaal daags 5 mg solifenacine, 10 mg solifenacine, tweemaal daags 2 mg tolterodine of placebo gedurende twaalf weken. Patiënten werden geïncludeerd indien ze ouder waren dan 18 jaar, meer dan drie maanden OAB-symptomen hadden, acht of meer micties per 24 uur hadden, en in ieder geval drie episodes van aandrang en/of drie episodes van incontinentie gedurende de drie dagen dat ze een dagboek moesten bijhouden voor de start in week 0. Voor elk meetpunt werd gedurende drie dagen zo'n dagboek bijgehouden. In dit onderzoek werd gekozen voor andere primaire eindpunten, namelijk het gemiddelde verschil van baseline in het aantal momenten van abnormale aandrang en het aantal momenten van incontinentie en/of urge-incontinentie. Het primaire eindpunt van het vorige onderzoek werd hier gebruikt als secundair eindpunt. De resultaten gaven na twaalf weken een significant verschil in het voordeel van solifenacine voor beide eindpunten. Voor het aantal momenten van abnormale aandrang waren deze ten opzichte van baseline (rond de 5,5) -2,85 (p<0,001),

-3,07 (p<0,001), -2,05 (p=0,0511) en -1,41 voor respectievelijk 5 mg, 10 mg solifenacine, tolterodine en placebo. Voor het aantal momenten van incontinentie en/of urge-incontinentie waren de getallen ten opzichte van baseline (rond 2,0) respectievelijk -1,41 (p=0,002), -1,36 (p=0,0028), -0,91 (p=0,2390) en -0,62.

Hoewel er geen non-inferiority vraag was opgenomen in het onderzoek om vast te kunnen stellen of solifenacine niet minder effectief is dan tolterodine, is toch de effectiviteit van beide middelen met elkaar vergeleken. Deze waren voor het eindpunt momenten van abnormale aandrang respectievelijk -0,791 (95%BI:-1,434, -0,148) en -1,015 (95%BI:-1,659, -0370) voor respectievelijk de 5 mg en 10 mg solifenacine ten opzichte van tolterodine. En voor het aantal momenten van incontinentie en/of urge-incontinentie respectievelijk -0,487 (95%BI: -0,988, 0,014) en -0,436 (95%BI: -0,921, 0,048). Aangezien hier van tevoren geen criteria voor waren opgesteld, kunnen hier door de onderzoekers geen conclusies uit getrokken worden. Het aantal patiënten dat als gevolg van de behandeling moest stoppen lag voor alle groepen op hetzelfde niveau (2 tot 4%). De voornaamste anticholinerge bijwerking van droge mond werd gezien in respectievelijk 14, 21,3, 18,6 en 4,9% voor de 5 mg, 10 mg solifenacine-, tolterodine- en placebogroep. Een statistische vergelijking wordt niet weergegeven.[6]

In de twee niet gepubliceerde studies werden patiënten behandeld met alleen 10 mg solifenacine of placebo bij 615 en 593 patiënten gedurende twaalf weken. Verschillen in aantal micties per 24 uur waren -3,0 (p<0,001) en -2,4 (p<0,001) in de met 10 mg solifenacine behandelde groepen ten opzichte van respectievelijk placebo -1,5 en -1,3 na twaalf weken. Over de bijwerkingen worden geen resultaten weergegeven.[7]

Darifenacine

Naast solifenacine is ook darifenacine een nieuwe specifiek M3-receptor blokkerend middel. Dit middel zal binnenkort op de Nederlandse markt geïntroduceerd worden. De werkzaamheid is onderzocht in vier relatief kleine multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies variërend van 561 tot 71 patiënten. Alleen de studie met 561 patiënten is in zijn geheel gepubliceerd. Twee studies (561 en 439 patiënten) hebben eenmaal daags 7,5 mg of 15 mg darifenacine vergeleken met placebo. In de gepoolde resultaten werd na twaalf weken een gemiddelde reductie in het aantal incontinente episodes gevonden van 68 tot 69%, 73 tot 77% versus 46 tot 56% voor respectievelijk 7,5 mg en 15 mg versus placebo (p0,05). In beide kleine korte cross-over studies van respectievelijk twee weken en zeven dagen bij respectievelijk 76 en 40 patiënten werd een vergelijkbare effectiviteit gevonden in het aantal incontinente episodes voor darifenacine in vergelijking met oxybutinine.[8]

Bijwerkingen

Solifenacine heeft anticholinerge bijwerkingen van - over het algemeen - lichte tot matige aard. De frequentie van de bijwerkingen is afhankelijk van de dosis.[3]

De meest voorkomende anticholinerge bijwerking is een droge mond. Dit kwam in de onderzoeken voor bij 11% in de 5 mg-groep, 22% in de 10 mg-groep, en bij 4% van de patiënten in de placebogroep. Voor 1,5% van de patiënten was dat een reden om te stoppen met de behandeling. Vaak voorkomende bijwerkingen (<1/10; > 1/100) zijn obstipatie, misselijkheid, buikpijn, dyspepsie en wazig zien. Bijwerkingen die soms voorkomen zijn gastro-oesofageale reflux, droge keel, urineweginfectie, cystitis, slaperigheid, dysgeusie, droge ogen, vermoeidheid, oedeem van het onderbeen, droge neusslijmvliezen, droge huid en moeilijkheid met mictie. Zeldzame bijwerkingen waren colonobstructie, fecale impactie en urineretentie. Deze kwamen voornamelijk voor bij behandeling met 10 mg solifenacine in 1,2% van de gevallen.[3 ;7]

Interacties

Het is aannemelijk dat solifenacine interacties vertoont met inductoren of inhibitoren van het CYP3A4. Solifenacine gaf een verdubbeling van de AUC bij gelijktijdig gebruik van ketoconazol.[3] De dosering dient bij gebruik van een andere CYP3A4-remmer beperkt te blijven tot 5 mg per dag en solifenacine dient niet gelijktijdig gebruikt te worden bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie of matige leverinsufficiëntie.

Daarnaast kan door het gebruik van andere anticholinerge middelen het anticholinerge effect vergroot worden en omgekeerd kunnen cholinergica het effect van solifenacine verminderen. Een interval van een week tussen potentieel interacterende therapieën wordt aanbevolen. Daarnaast kan het effect van motiliteitsbevorderende middelen als metoclopramide en cisapride verminderd worden door gelijktijdig gebruik met solifenacine.[3]

Contra-indicaties

De contra-indicaties komen deels voort uit de anticholinerge werking en deels uit de kinetische eigenschappen van solifenacine.

Contra-indicaties zijn urineretentie, ernstige gastro-intestinale aandoeningen, myasthenia gravis, gesloten kamerhoekglaucoom of gebruik bij patiënten met een risico op deze aandoeningen.

Andere contra-indicaties zijn ernstige leverinsufficiëntie, ernstige nierinsufficiëntie of matige leverinsufficiëntie indien een patiënt tevens wordt behandeld met een sterke CYP3A4-remmer. Daarnaast is solifenacine gecontraïndiceerd bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij pa-tiënten die overgevoelig zijn voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen.[3]

Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Zwangerschap en lactatie

Voorzichtigheid is geboden bij voorschrijven aan zwangere vrouwen. Dierproeven laten geen direct schadelijk effect zien, maar klinische gegevens over het gebruik bij zwangere vrouwen ontbreken.

Solifenacine mag niet worden gegeven bij lactatie, omdat in dierproeven solifenacine werd uitgescheiden in de moedermelk en dosisafhankelijke groeistoornissen op de foetus liet zien.[3]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Solifenacine is door Yamanouchi onder de naam Vesicare^® op de markt gebracht en wordt geleverd in filmomhulde tabletten van 5 mg en van 10mg.

Vesicare^® wordt gegeven voor de behandeling van een overactieve blaas. Men dient eenmaal daags een tablet heel door te slikken met wat vloeistof. Het is mogelijk dat de patiënt last krijgt van bijvoorbeeld een droge mond of maagdarmstoornissen als gevolg van de behandeling.

Omdat solifenacine wazig zien en soms slaperigheid en vermoeidheid kan veroorzaken, kan het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen negatief worden beïnvloed.

Conclusie

Bij overactieve blaas kan bij onvoldoende effect van blaastraining worden gekozen voor medicamenteuze therapie. De reeds op de markt zijnde middelen oxybutinine en tolterodine hebben een vergelijkbare doelmatigheid. De werking is echter beperkt ten opzichte van placebo. Solifenacine is een middel dat specifieker zou werken op de M3-muscarinereceptor. Klinische studies kunnen dit echter niet overtuigend aantonen. Er zijn kanttekeningen te plaatsen bij de kwaliteit van de onderzoeken. Blijkbaar is de effectiviteit niet eenduidig te meten, omdat voor de diverse onderzoeken andere primaire eindpunten worden gebruikt. Mogelijk heeft dit ook te maken met de complexiteit van het syndroom. Door de al geringe werkzaamheid is een grotere effectiviteit bij de behandeling van overactieve blaas moeilijk aan te tonen. Daarnaast is slechts één vergelijkende studie beschikbaar, waar geen non-inferiority onderzoeksvraagstelling in is opgenomen. Hierdoor is een vergelijkbare werking ten opzichte van bestaande middelen niet aangetoond.

Solifenacine lijkt vanwege de beperkte ervaring en het gebrek aan langetermijngegevens geen aanvulling op de al bestaande middelen.

Literatuur

1 ;Hashim H. Drug treatment of overactive bladder: Efficacy, cost and quality-of-life considerations. Drugs 2004;64(15):1643-1656.

2 ;Farmacotherapeutisch Kompas 2005. 545-546.

3 ;IB-tekst Vesicare®, september 2004.

4 ;Uchida T. Food does not affect the pharmacokinetics of solifenacin, a new muscarinic receptor antagonist: results of a randomized crossover trial. Br J Clin Pharm 58(1):4-7.

5 ;Cardozo L. Randomized, double-blind placebo controlled trial of the once daily antimuscrinic agent solifenacin succinatie in patients with overactive bladder. Journal of Urology 2004;172:1919-1924.

6 ;Chapple CR. Randomized, double-blind, placebo and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder.

Brit J Urol 2004;93:303-310.

7 ;http://www.vesicare.nl/productinformatie.

8 ;Croom KF. Darifenacin in the treatment of overactive bladder.

Drugs Aging 2004;21:885-892.