Bevacizumab
'tumorinfarct' kostbare optie
J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Bevacizumab (Avastin®) is een nieuw middel voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Bevacizumab is een biotechnologisch vervaardigd recombinant gehumaniseerd, monoclonaal antilichaam, dat bindt aan de vasculair endotheel groeifactor (VEGF) receptor, waardoor angiogeneseremming wordt bereikt. De toevoeging van bevacizumab aan 5-fluorouracil plus folinezuur en irinotecan leidt tot verlenging van zowel ziektevrije als totale overlevingsduur.
De therapeutische meerwaarde van deze combinatie ten opzichte van andere beschikbare behandelwijzen is echter vooralsnog onvoldoende duidelijk. Voor brede inzet van bevacizumab bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom is het (nog) te vroeg en de uitkomsten van meer onderzoeken dienen te worden afgewacht.
Pharma Selecta 2005 (Apr) nr 8
Abstract
Bevacizumab (Avastin®) is a new drug for the first-line treatment of metastatic colorectal carcinoma. It is a recombinant, humanized monoclonal antibody that binds to the vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor, thereby inhibiting angiogenesis. The addition of bevacizumab to 5-fluorouracil plus folic acid and irinotecan lengthens not only disease-free survival but also overall survival. However, the therapeutic advantage of this combination compared with other available treatments is not yet proven. It is as yet too early for the broad introduction of bevacizumab for the treatment of metastatic colorectal carcinoma, and the results of further research should be awaited.
Pharm Sel 2005;44-46.
Een nieuwe benadering in de behandeling van solide tumoren betreft de toepassing van middelen die de nieuwvorming van bloedvaten (angiogenese) in groeiende tumoren blokkeren. Bij darm- en borstkanker is aangetoond dat de dichtheid van de microvasculatuur in de tumor is gecorreleerd met ziekteprogressie, tumormetastasering en overleving.1 Remming van de tumorangiogenese lijkt daarom een potentieel veelbelovend aangrijpingspunt voor anti-tumormiddelen. Van bekende angiogenese stimulerende factoren is de vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) het meest specifiek en het sterkst werkzaam. In colorectaal tumoren blijkt de mate van VEGF-expressie verband te houden met mate van tumordoorgroei, bloedvatdichtheid, metastasering en prognose.[1] Bevacizumab (Avastin®) is een recombinant gehumaniseerd, monoclonaal antilichaam tegen VEGF en geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC).
De behandelperspectieven van gemetastaseerd CRC zijn in het afgelopen decennium aanzienlijk verbeterd. Chirurgie en chemotherapie vormen de hoekstenen van de behandeling. Introductie van nieuwe chirurgische behandeltechnieken, ondermeer voor verwijdering van lever- en longmetastasen alsmede de toepassing van nieuwe combinaties chemothera-peutica, hebben geleid tot bijna een verdubbeling van de 5-jaars overleving.[2] De basis in nagenoeg alle chemotherapieschema's voor gemetastaseerd CRC wordt gevormd door een combinatie van 5-fluorouracil (5-FU) met folinezuur. De effectiviteit hiervan kan worden verbeterd door toevoeging van irinotecan of oxaliplatin. Een eventuele meerwaarde van de angiogeneseremmer bevacizumab in de behandeling van gemetastaseerd CRC moet derhalve worden vastgesteld in relatie tot de effectiviteit van de huidig gangbare irinotecan of oxaliplatin bevattende 5-FU / folinezuur kuren.
Dynamiek
Bevacizumab bindt aan de vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) en voorkomt daarmee de binding van VEGF aan zijn receptoren op het oppervlak van de endotheelcel. Neutralisering van de biologische activiteit van VEGF vermindert de vorming van bloedvaten in tumoren en remt daarmee de tumorgroei.[3]
Kinetiek
Na intraveneuze toediening is het schijnbaar verdelingsvolume van bevacizumab circa 3 liter. Het metabole profiel van bevacizumab is gelijk aan dat van humaan immunoglobuline. De initiële halfwaardetijd is circa 1,4 dag en de eindhalfwaardetijd (gemeten in het tweede deel van tweewekelijkse toedieningscyclus) circa 20 dagen. De farmacokinetiek is (nog) niet onderzocht in patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen.[3]
De werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab is onderzocht in drie vergelijkende klinische studies. Hiervan is een tweetal gepubliceerd. In een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek bij 813 niet eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd CRC, is bevacizamab in een dosis van 5 mg/kg tweewekelijlks (n=411) versus placebo (n=412) onderzocht in combinatie met bolus 5-FU 500 mg/m2 plus folinezuur 20 mg/m2 en irinotecan 125 mg/m2, wekelijks gedurende 4 weken in een cyclus van 6 weken (IFL-schema). De mediane overleving was 20,3 maanden in de bevacizumabgroep versus 15,6 maanden in de placebogroep (p<0,0001). De mediane duur van progressievrije overleving was 10,6 versus 6,2 maanden in de beide groepen (p<0,0001).[1]
In een niet gepubliceerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie is bevacizumab 5 mg/kg tweewekelijks (n=104) versus placebo (n=105) onderzocht in combinatie met 5-FU 500 mg/m2 en folinezuur 500 mg/m2 wekelijks gedurende 6 weken in een cyclus van 8 weken (Roswell Park-schema), bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor irinotecanbehandeling.[4] De mediane overleving was 16,6 maanden in de bevacizumabgroep versus 12,9 maanden in de placebogroep (NS). De mediane duur van progressievrije overleving was 9,2 versus 5,5 maanden in de beide groepen (p<0,0001).
In een gerandomiseerde open-label dose-finding studie is bevacizumab 5 mg/kg (n=35) of 10 mg/kg (n=33) onderzocht in combinatie met het Roswell Park-schema.[5] Zesendertig patiënten in de controlegroep kregen geen bevacizumab. De mediane overleving was 17,7 maanden in de 5 mg/kg groep, 15,2 maanden in de 10 mg/kg-groep en 13,6 maanden in de controlegroep (NS). De mediane duur van progressievrije overleving was respectievelijk 9,0; 7,2 en 5,2 maanden (NS). De verschillen tussen hoge en lage dosisgroep zijn mogelijk resultaat van onevenwichtigheden in randomisatie.[5]
Bij extrapolatie van de onderzoeksgegevens naar de Nederlandse situatie moet men zich realiseren dat het IFL- en Roswell Park-schema, waarin 5-FU als bolusinjectie wordt toegediend, in ons land niet veel worden toegepast. In het algemeen wordt aangenomen dat continue infusie van 5-FU effectiever is dan bolustoediening.[2] Daarom wordt in de palliatieve behandeling meestal gekozen voor 5-FU als continu infuus plus folinezuur en oxaliplatin (FOLFOX), danwel voor oraal capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) of voor 5-FU als continu infuus plus folinezuur en irinotecan (FOLFIRI). In vergelijkend onderzoek tussen IFL en FOLFOX was de mediane overleving met FOLFOX 19,5 maanden versus 15 maanden met IFL.[6] Doorredenerend zou dit betekenen dat IFL met bevacizumab ongeveer even effectief is als het in Nederland reeds veel toegepaste FOLFOX-schema. Uitgebreide onderzoeksresultaten van bevacizumab toegevoegd aan FOLFOX, CAPOX of FOLFIRI zijn nog niet beschikbaar.[7 ;8]
De meest frequente bijwerkingen in klinische onderzoeken waren asthenie, diarree, misselijkheid en pijn. Hypertensie en proteïnurie werd waargenomen bij respectievelijk 22,4 - 30% en bij 23,3% van de patiënten. Ernstige bijwerkingen waren maag-darmperforaties bij 1,4 - 2% van de behandelde patiënten. Ernstige bloedingen traden op bij 4%, terwijl 20 - 40% van de patiënten bloedingen van het slijmvlies ontwikkelde. Arteriële trombo-embolieëm (CVA, TIA, mycardinfarct) kwamen voor bij 3,3 - 10% van de behandelde patiënten tegen 1,3 - 4,8% in de controlegroepen.[3]
Er is een concentratie-afhankelijke afbraak van bevacizumab waargenomen wanneer het verdund werd met glucoseoplossingen.[3]
Avastin® is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor bevacizumab of een van de hulpstoffen, bij overgevoeligheid voor Chinese hamster ovariumcelproducten of andere recombinant humane of gehumaniseerde antilichamen. Verder vormen zwangerschap en onbehandelde metastasen in het centraal zenuwstelsel een contra-indicatie.[3] Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ontstekingen in de buikholte in verband met het risico op maag-darmperforaties, bij patiënten met een arterieel trombo-embolisch voorval in de voorgeschiedenis, bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico en bij patiënten die met anthracyclines zijn voorbehandeld en/of op de linkerborst zijn bestraald, in verband met de verhoogde kans op ontwikkeling van hartfalen.
Tijdens de behandeling wordt aanbevolen om regelmatig controles uit de voeren op bloeddruk en op proteïnurie.[3]
Bevacizumab wordt door Roche Nederland als handelspreparaat Avastin® op de markt gebracht en is geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom in combinatietherapie met 5-FU/LV of 5-FU/LV/irinotecan. Het handelspreparaat bevat 100 mg of 400 mg-concentraat voor oplossing voor infusie. Het 100 mg-preparaat kost per flacon 371,25 euro en het 400 mg-preparaat 1350,- euro (Z-index maart 2005). De aanbevolen dosis bevacizumab is 5 mg/kg, eenmaal per 14 dagen als intraveneus infuus. Dosisreductie wordt niet aanbevolen. Wanneer daartoe aanleiding bestaat, moet de behandeling (tijdelijk) worden gestaakt. De aanvangsdosis moet in 90 minuten worden toegediend. Wanneer deze goed wordt verdragen kan de tweede infusie in 60 minuten plaatsvinden en als ook deze goed wordt verdragen kunnen volgende infusies in 30 minuten worden toegediend.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van bevacizumab bij zwangere vrouwen. Dierproeven hebben reproductietoxiciteit - waaronder misvormingen - laten zien. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen daarom afdoende anticonceptieve maatregelen te nemen tot minimaal 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab.[3]
De belangrijkste risico's van behandeling met bevacizumab, afgezet tegen mogelijke alternatieven, zullen met de patiënt besproken moeten worden, alvorens te besluiten tot behandeling.
De toevoeging van bevacizumab aan bolus 5-FU plus folinezuur en irinotecan volgens het IFL-schema geeft een statistisch significante en klinisch relevante verlenging van de overlevingsduur. De mediane overleving van deze combinatie lijkt vergelijkbaar met die van het FOLFOX-schema. Hiermee rijst de vraag wat de meerwaarde zou zijn van bevacizumab toegevoegd aan FOLFOX of oraal capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX). De veiligheid en werkzaamheid van deze combinaties is echter nog onvoldoende uitgebreid onderzocht.[7 ;8]
Bij keuze tussen FOLFOX danwel bevacizumab, toegevoegd aan IFL of FOLFIRI, wegen veiligheidsprofiel en prijs zwaar mee. Voor brede inzet van bevacizumab bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom lijkt het (nog) te vroe g. De uitkomsten van meer onderzoeken zullen moeten worden afgewacht.
De meerwaarde, tenslotte, van bevacizumab toegevoegd aan uitsluitend 5-FU plus folinezuur zonder irinotecan is niet overtuigend afgezet tegen andere therapeutische alternatieven bij deze patiëntengroep.
1 ;Kabbinavar F, Hurwitz H, Fehrenbacher L et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/Leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
2 ;Weitz J, Koch M, Debus J, et al. Colorectal cancer.
Lancet 2005;365:153-165.
3 ;Samenvatting van de productkenmerken. Avastin®.
Versie 6.1, 07/2004.
4 ;EPAR Avastin®. Website EMEA:http://www.emea.eu.int/
5 ;Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
6 ;Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:23-30.
7 ;Benson AB, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab plus FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer. An interim toxicity analysis of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, Abstract #975. Website ASCO: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002138,00.asp
8 ;Hochster HS, Welles L, Hart L et al. Bevacizumab with oxaliplatin-based chemotherapy in the first-line therapy of metastatic colorectal cancer (mCRC): preliminary results of the randomized "TREE-2" trial. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2005; abstract #241. Website ASCO:http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002138,00.asp