Ziconotide
niet op alle slakken zout leggen?
R.W.G. Bruggeman en F.A. Holtkamp, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ziconotide (Prialt®) is een nieuw geneesmiddel voor de behandeling van ernstige, chronische pijn bij patiënten bij wie intrathecale pijnstilling noodzakelijk is. Ziconotide is een synthetisch analoog van 25 aminozuren van het omega-conopeptide MVIIA en oefent zijn werking uit door binding aan N-type voltage-sensitieve calciumkanalen (N-VSCC). De effectiviteit en veiligheid op de korte termijn van intrathecale toediening van ziconotide is aangetoond in drie fase III placebo-gecontroleerde onderzoeken. Langetermijnonderzoeken en vergelijkend onderzoek met intrathecale opioïden ontbreken. Bij gebruik van ziconotide moet een goede afweging worden gemaakt tussen de verwachte effectiviteit en het optreden van bijwerkingen.
Pharma Selecta 2005 (Juni) nr 11
Abstract
Ziconotide (Prialt®) is a new drug for the treatment of severe, chronic pain in patients in whom intrathecal pain relief is essential. Ziconotide is a synthetic, 25-amino acid analogue of omega-conopeptide MVIIIA and acts by binding to N-type voltage-sensitive calcium channels (N-VSCC). The short-term effectiveness and safety of intrathecally administered ziconotide have been demonstrated in three phase III placebo-controlled trials. There have been no long-term studies or comparisons with intrathecally administered opioids. When planning to use ziconotide, the expected effectiveness should be weighed carefully against potential side effects.
Pharm Sel 2005;21:63-66.
Bij ernstige, chronische pijn zijn opioïden de eerste keus. Morfine wordt het meest toegepast. In de loop der jaren zijn diverse toedieningsvormen ontwikkeld voor een optimale effectiviteit en zo min mogelijk bijwerkingen.[1] Voor een deel van de patiënten met chronische pijnklachten helpen opioïden onvoldoende.
Een nieuw aangrijpingspunt bij de behandeling van chronische pijn vormen de N-type voltage-sensitieve calciumkanalen (N-VSCC). Sterke antagonisten van de N-VSCC zijn de omega-conotoxines. Omega-conotoxines zijn neurotoxines die worden gevonden in zeeslakken. Deze neurotoxines vertonen analgetische effecten.[2 ;3] Ziconotide is een synthetisch analoog van 25 aminozuren van het omega-conopeptide MVIIA uit het gif van de zeeslak Conus magus. Ziconotide is als eerste N-VSCC-antagonist geregistreerd voor de behandeling van chronische pijn.
Dynamiek
Ziconotide oefent zijn werking uit door binding aan N-type voltage-sensitieve calciumkanalen (N-VSCC). N-VSCC's spelen een rol bij de neurotransmitterafgifte in specifieke neuronen die betrokken zijn bij de spinale verwerking van pijn. Ziconotide bindt aan deze neuronale N-VSCC's en remt de voltage-sensitieve calciuminstroom in de primaire nociceptieve afferente banen die eindigen in de oppervlakkige lagen van de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Dit remt de afgifte van neurotransmitters, waaronder 'substance-P', en daarmee de pijnsignalen in het ruggenmerg.[4] Ziconotide grijpt niet aan op de opiaatreceptoren en zijn farmacologisch effect wordt niet geblokkeerd door opioïden.
Kinetiek
Na intrathecale toediening is het verdelingsvolume van ziconotide 99 ml en ligt hiermee tussen het liquorvolume van het ruggenmerg (75 ml) en het totale liquorvolume (130 ml). De gemiddelde klaring bedraagt 0,38 ml/min met een halfwaardetijd van 4,6 uur. De ziconotideklaring ligt daarmee dichtbij de humane omzettingssnelheid voor liquor bij volwassenen. Ziconotide wordt in de cerebrospinale vloeistof waarschijnlijk niet gemetaboliseerd maar systemisch gedegradeerd door exo- en endopeptidasen. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 53%. De plasmahalfwaardetijd is ongeveer 1,3 uur.[4 ;5]
Ziconotide is geregistreerd op basis van drie fase III onderzoeken. Een van deze onderzoeken is gepubliceerd.
In het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoek 95-001 werd de effectiviteit van intrathecale toediening van ziconotide bij patiënten met maligne pijn onderzocht gedurende 5 tot 6 dagen.[6] Van de personen in de studie had 87% pijnklachten ten gevolge van kanker en 13% ten gevolge van aids. Alle intrathecale medicatie werd 7 dagen voor randomisatie gestaakt en patiënten werden overgezet op orale opioïden.
Van de proefpersonen ontvingen vervolgens 71 patiënten ziconotide in een dosering van 0,1 - 21 µg/h en 40 patiënten placebo. Patiënten in de studie werden behandeld op basis van intention to treat.
Als maat voor de effectiviteit werd de wijziging in het percentage van de score op de VASPI (Visual Analog Scale of Pain Intensity) gebruikt. Hierbij varieert de score van 0 tot 100 mm met score van 100 mm bij ernstigste pijnklachten. De gemiddelde VASPI-score bij start van de studie was 75 mm.
Patiënten ontvingen een dosis van 5 ng/kg/h. Om de variabiliteit te verminderen werd gestart met 0,4 µg/h en elke 12 uur opgetitreerd. Na veiligheidsgegevens van de eerste 48 patiënten werd de startdosering aangepast naar 0,1 µg/h of minder en werd elke 24 uur opgetitreerd tot een analgetisch effect met een maximum van 2,4 µg/h. Het primaire eindpunt was gedefinieerd als het percentage verandering in VASPI-score bij de uitgangssituatie tot aan het eind van de aanvankelijke titratiefase. Het gemiddelde percentage verbetering van de VASPI-score aan het eind van de titratiefase was 51,4 bij de ziconotidegroep en 18,1 bij de placebogroep (p<0,001).
Na de eerste 5 tot 6 dagen durende titratiefase met ziconotide of
placebo werd de therapie gecontinueerd gedurende 5 dagen bij patiënten die
responders waren. Patiënten werden als responder op de therapie aangemerkt
als zij in vergelijking met uitgangssituatie een daling van 
30% op de
VASPI-score hadden, het gelijktijdig gebruik van opioïde analgetica stabiel
was gebleven of was afgenomen en bij het gebruik van opiaten het type
opiaat niet was gewijzigd in vergelijking met voor de intrathecale
infusie. De non-responders ondergingen een 5 tot 6 dagen durende
geblindeerde cross-over fase. In de ziconotidegroep was 47,9% responder
tegenover 17,5% bij de placebogroep (p<0,001). De uitval in de studie
was hoog: 20 personen uit de ziconotidegroep trokken zich terug en 8
patiënten uit de placebogroep werden overgezet op ziconotide.[7 ;8]
In de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie 96-002 is de effectiviteit van intrathecale toediening van ziconotide bij patiënten met niet-maligne pijn onderzocht gedurende 6 dagen. De studieopzet is vergelijkbaar met de vorige studie. 169 patiënten ontvingen ziconotide in een dosering van 0,1 - 7,0 µg/h en 86 patiënten placebo.
Het gemiddelde percentage verbetering van de VASPI-score aan het eind van de titratiefase was 31,2 bij de ziconotidegroep en 6,0 bij de placebogroep (p<0,001).
Na 6 dagen werd de therapie van patiënten met een verbetering van 30%
op de VASPI-score gedurende 5 dagen voortgezet. In de ziconotidegroep had
33,7% van de patiënten een daling van 30% op de VASPI-score tegenover
12,8% bij de placebogroep (p<0,001).[7]
Het derde dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoek (studie 301) had een langere looptijd, 21 dagen. In dit onderzoek ontvingen 112 patiënten ziconotide en 108 patiënten placebo. De startdosering van ziconotide was 2,4 µg per dag (0,1 µg/h) en de dosis werd bij onvoldoende effect verhoogd met 2,4 µg per dag (0,1 µg/h) twee tot drie maal per week met een minimaal titratie-interval van 24 uur tot een maximum van 19,2 µg per dag (0,8 µg/h). De gemiddelde dosering aan het eind van de trial was 6,9 µg per dag (0,29 µg/h). Van de patiënten in de onderzoeksgroep was 97% therapieresistent voor de momenteel beschikbare vormen van behandeling. Na 3 weken behandeling had 16,1% van de patiënten uit de ziconotidegroep een respons tegenover 12,0% bij de placebogroep (p<0,390). Het gemiddelde percentage verbetering van de VASPI-score aan het eind van de titratiefase was 14,7 bij de ziconotidegroep en 7,2 bij de placebogroep (p<0,0360).[6 ;9]
De langetermijneffecten van ziconotide zijn onderzocht in een follow-up open-label studie (95-002) waarin in totaal 155 patiënten werden geïncludeerd die een positief effect ondervonden van ziconotide in de studies 95-001 en 96-002. Van deze 155 patiënten hadden 48 personen maligne pijn en 107 personen niet-maligne pijn. Patiënten ontvingen 30 dagen lang dezelfde dosering ziconotide als in de initiële studie. Na 30 dagen kon de dosering verhoogd worden tot optimale pijnstilling met een maximale verhoging van tweemaal de dosering per 12 uur. 31 patiënten bleven langer dan 12 maanden in deze studie. Een optimaal analgetisch effect gedurende de 12 maanden ging gepaard met stabiele doseringen van 0,4 - 0,6 µg/h. Tussen maand 5 en 12 werd geen verhoging van de dosering waargenomen. De verbetering op de VASPI-score aan het eind van de titratie ten opzichte van de eerste behandeling was 45,8%.[6]
Tijdens het klinisch onderzoek trad bij 89% van de patiënten bijwerkingen op. De meest frequente bijwerkingen bij het langdurig klinisch onderzoek waren duizeligheid (45%), misselijkheid (35%), nystagmus (27%), verwarring (25%), afwijkende gang / wankelend lopen (18%), geheugenstoornis (13%), wazig zien (14%), hoofdpijn (13%), astenie (13%) en overgeven (13%). De ernst van de bijwerkingen was licht tot matig en de klachten verdwenen met de tijd vanzelf.
Minder frequent (1-10%) waren de bijwerkingen urineretentie, anorexie, (orthostatische) hypotensie, buikpijn, diaree, droge mond, obstipatie, abnormale orale sensaties, zweten, pruritus, huiduitslag, myalgie, artralgie, urine-incontinentie, rigor, perifeer oedeem, pijn op de borst, koorts en verhoogd creatinefosfokinase (veelal asymptomatisch).
Cognitieve dysfunctie (1-10%), met name verwardheid, treedt meestal pas na enkele weken op. Bij acute psychiatrische stoornissen zoals hallucinaties, delier of psychose dient de dosis verlaagd of gestaakt te worden. De bijwerkingen zijn doorgaans reversibel binnen 1 tot 4 weken na staken van ziconotide.
Er zijn patiënten bekend die tijdens het toedienen van ziconotide een verlaagd bewustzijn ervaarden. Deze patiënt blijft gewoonlijk bij bewustzijn en er treedt geen ademhalingsdepressie op. Toediening van ziconotide dient gestaakt te worden totdat de bewustzijnsverlaging voorbij is. Ziconotide kan bovendien een depressie (> 1%) veroorzaken of verergeren.[4]
Er zijn geen klinische studies uitgevoerd naar interacties van ziconotide met andere geneesmiddelen. Ziconotide heeft echter een lage plasmaconcentratie en eiwitbinding. Bovendien vindt er metabolisme plaats door peptidases, waardoor theoretisch de kans op interacties door metabolisme of eiwitverdringing met andere geneesmiddelen klein is.[4]
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met cognitieve en neuropsychiatrische aandoeningen en depressie. Het middel dient niet te worden gebruikt bij overgevoeligheid voor ziconotide of voor een van de hulpstoffen.
Vanwege intrathecale toediening van ziconotide ontstaat het risico van ernstige infecties zoals meningitis. Arts en patiënt dienen alert te zijn op symptomen die wijzen op meningitis.[4]
Over gebruik tijdens de zwangerschap bij de mens zijn onvoldoende gegevens bekend. In dierproeven is reproductietoxiciteit gebleken. Ziconotide dient dan ook niet tijdens de zwangerschap gebruikt te worden.
Het is niet bekend of ziconotide overgaat in de moedermelk en dient daarom niet te worden toegediend tijdens de lactatieperiode.[4]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Ziconotide wordt onder de naam Prialt® door de firma Elan Pharma International op de markt gebracht en is geregistreerd voor de behandeling van ernstige, chronische pijn bij patiënten bij wie intrathecale pijnstilling noodzakelijk is. Ziconotide wordt geleverd als een heldere oplossing voor infusie en bevat 100 µg/ml ziconotide (als acetaat). Het bevat als hulpmiddelen methionine, natriumchloride, water voor injecties en zoutzuur en natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH). Prialt® wordt geleverd als injectieflacon van 1 ml, 2 ml en 5 ml.
De dosering van ziconotide dient te worden gestart met 2,4 µg/dag. Titratie moet plaatsvinden in stappen van maximaal 2,4 µg/dag met een maximale dosering van 21,6 µg/dag. Bij het verhogen van de dosis moet een minimale interval van 24 uur worden toegepast. Om veiligheidsredenen wordt echter een interval van 48 uur geadviseerd. De dosering ziconotide dient per patiënt individueel te worden getitreerd op basis van het analgetische effect en de bijwerkingen die de patiënt ondervindt.[4]
Het is ten tijde van dit artikel nog niet bekend wanneer Prialt® beschikbaar is voor de Nederlands markt. Om die reden is de prijs ook nog niet bekend.
Vanwege de intrathecale toediening van ziconotide dient een patiënt alert te zijn op tekenen van infectie. De patiënt moet een arts waarschuwen bij symptomen als hoge temperatuur, hoofdpijn, stijve nek, vermoeidheid, verwarring of toevallen. Dit kunnen mogelijk tekenen zijn van een hersenvliesontsteking. Ook moet de patiënt alert zijn op negatieve verandering in denken, stemmingsveranderingen, verwarring of geheugenverlies.[4]
Met de komst van de N-VSCC-antagonist ziconotide is er een nieuw aangrijpingspunt voor de behandeling van chronische pijn. De effectiviteit van ziconotide in de klinische studies laat een verschil zien in de korte- en de langetermijnstudies. De grootse effectiviteit van ziconotide werd gevonden in de kortlopende studies. In deze studies werden de hoogste doseringen en doseringsinterval gebruikt. Deze doseringstitraties en hoogtes komen niet overeen met de doseringen waarvoor het middel geregistreerd is. Studie
95-001 - waar de grootste effectiviteit van ziconotide werd gevonden - bestond volledig uit patiënten met maligne pijnklachten. De effectiviteit was lager in de langlopende studie van 21 dagen met de meer therapieresistente patiënten.
Alhoewel ziconotide een nieuwe mogelijkheid biedt voor behandeling van patiënten met therapieresistente chronische pijn, ontbreken langetermijngegevens grotendeels. Vergelijkend onderzoek met andere pijnstilling ontbreekt vooralsnog eveneens. Dit maakt de plaatsbepaling van ziconotide ten opzichte van andere therapieën nog niet mogelijk. Gezien de hoge incidentie van bijwerkingen en het ontbreken van voldoende klinische studies, lijkt voorzichtigheid met ziconotide daarom voorlopig op zijn plaats.
De vergunning voor het gebruik van Prialt® is onder uitzonderlijke omstandigheden verleend. Omdat bijwerkingen veelvuldig voorkomen dient er altijd een afweging te worden gemaakt tussen baten en risico's. Daarom dient het voorschrijven van het middel ook alleen door een arts te gebeuren die ervaring heeft met intrathecale toediening.
1 ;Eppinga M. Opioïden bij chronische pijn, still going strong. Pharm Sel 1997;13:106-109.
2 ;Bonnemain B Helix and Drugs: Snails for Western Health Care From Antiquity to the Present.
Evid Based Complement Alternat Med. 2005 Mar;2(1):25-28.
3 ;Scott DA. Actions of intrathecal omega-conotoxins CVID, GVIA, MVIIA, and morphine in acute and neuropathic pain in the rat.
Eur J Pharmacol. 2002 Sep 20;451(3):279-286.
4 ;Samenvatting product kenmerken Prialt®. Website EMEA: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/prialt/prialt.ht. Geraadpleegd 1 mei 2005.
5 ;Wermeling D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intrathecal ziconotide in chronic pain patients.
J Clin Pharmacol. 2003 Jun;43(6):624-636.
6 ;Scientific Discussion Prialt. Website EMEA: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/prialt/prialt.ht. Geraadpleegd 1 mei 2005.
7 ;Beoordeling FDA: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2004/21-060_Prialt_Biopharmr.PDF
8 ;Staats PSl. Intrathecal ziconotide in the treatment of refractory pain in patients with cancer or AIDS: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Jan 7;291(1):63-70.
9 ;Productinformatie fabrikant. http://www.prialt.com