om het warm van te krijgen

L.I. van de Ven en I.H. Bartelink, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Nicotinezuur mga (Niaspan®) kan het lipidenprofiel bij hyper-lipidemie en hypercholesterolemie gunstig beïnvloeden. In alle gevallen wordt het gecombineerd met een statine, tenzij een statine niet wordt verdragen. Nicotinezuur mga is niet rechtstreeks vergeleken met xantinolnicotinaat en acipimox en is daardoor niet bewezen effectiever en heeft geen beter bijwerkingenprofiel, maar het is wel veel duurder en daarom tweede keus in deze therapeutische groep.

Uit het onderzoek, waarbij nicotinezuur mga is vergeleken met het 'oude' nicotinezuur, bleek dat het aantal gevallen van flushing bij nicotinezuur mga minder was dan nicotinezuur, maar het werd wel als enstiger ervaren.

Pharma Selecta 2005 (Mei) nr 10

Abstract

Slow release nicotinic acid (Niaspan^®) can improve the lipid profile in hyperlipidaemia and cholesterolaemia. In all cases it is used in combination with a statin, provided that statins are tolerated. Slow release nicotinic acid has not been compared directly with xantinol nicotinate or acipimox and thus has not been proven to be more effective or to have a better side effect profile; however, it is more expensive and is therefore the second choice in this drug group. Research has shown that while slow release nicotinic acid gives rise to fewer flushing episodes than nicotinic acid, the flushing episodes are ex-perienced as being more severe.

Pharm Sel 2005;54-57.

Inleiding

Hydroxymethylglutayl co-enzym A-reductase inhibitoren - meestal statines genoemd - verlagen effectief het cholesterol. Een deel van de patiënten met ernstige hypercholesterolemie reageert echter onvoldoende op deze medicatie. Combinatietherapie met bijvoorbeeld fibraten, galzuurbindende harsen of ezetimibe kunnen in dat geval een verdere verlaging van het cholesterolgehalte bewerkstelligen. Gebruik van deze middelen stuit echter vaak op praktische bezwaren als bijwerkingen en interacties met andere geneesmiddelen. De combinatie van fibraten met statines verhoogt het risico op myopathie en rhabdomyolyse. Bijwerkingen van colestipol en colestyramine zijn vooral gerelateerd aan gastro-intestinale intolerantie.

In de groep van de nicotinezuur en analoga zijn momenteel acipimox en xantinolnicotinaat beschikbaar. Acipimox is een analogon van nicotinezuur met een langere halfwaardetijd (2 uur versus 45 minuten voor nicotinezuur). Nicotinezuur en analoga worden weinig meer gebruikt vanwege ongunstige bijwerkingen als flushing (warmte, roodheid, jeuk en/of tintelingen), verminderde glucosetolerantie en leverbeschadiging. Kort geleden is nicotinezuur met gereguleerde afgifte (mga) op de markt gebracht (Niaspan^®) als dè HDL-verhoger - volgens de fabrikant. In de groep van de nicotinezuur en analoga zijn momenteel acipimox en xantinolnicotinaat beschikbaar. Nicotinezuur mga is geregistreerd bij primaire hypercholesterolemie en familiaire gecombineerde hyperlipidemie in combinatie met een cholesterolsyntheseremmer of als monotherapie indien een statine niet wordt verdragen. In dit artikel wordt onder meer bekeken of nicotinezuur inderdaad dè HDL-verhoger is en of het beter wordt verdragen dan het 'oude' nicotinezuur.

Farmacologie

Dynamiek

Nicotinezuur is een in water oplosbare vitamine B dat in het lichaam wordt omgezet in nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) en nicotinamide adenine dinucleotïde fosfaat (NADP). Het werkingsmechanisme bij hyperlipidemie is niet volledig bekend. Het vermindert de afgifte van vrije vetzuren uit vetweefsel in de circulatie waardoor minder triglyceriden worden aangemaakt en minder VLDL en LDL wordt gevormd. Tevens verhoogt het de lipoproteïnelipaseactiviteit en kan het de snelheid van verwijdering van chylomicronen uit het plasma verhogen en de snelheid van synthese van VLDL en LDL verlagen.[1]

Kinetiek

Na orale toediening van nicotinezuur mga wordt tenminste 60-75% geabsorbeerd. De plasmaconcentratie van nicotinezuur en metabolieten is bij vrouwen hoger dan bij mannen. Het ondergaat een groot first-pass effect. Er zijn twee metabole routes. De eerste route is conjugatie waarbij nicotine-urinezuur wordt gevormd dat wordt uitgescheiden in de urine en in beperkte mate wordt teruggemetaboliseerd naar nicotinezuur. Het metabolisme via deze weg wordt in verband gebracht met flushing. De andere route is de vorming van NAD - deze wordt in verband gebracht met hepatotoxiciteit. Nicotinezuur mga wordt voor 60-75% uitgescheiden met de urine waarvan 12% in onveranderde vorm. De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 45 minuten.[1]

Klinisch onderzoek

Nicotinezuur mga is bij patiënten met primaire hyperlipidemie en/of primaire hypercholesterolemie vergeleken met placebo, gemfibrozil, nicotinezuur zonder gereguleerde afgifte en lovastatine, een statine die in Nederland niet verkrijgbaar is. Daarnaast is het vergeleken met placebo bij (diabetes)pa-tiënten met hypercholesterolemie die een statine gebruiken. In alle studies werd nicotinezuur mga met een titratieschema opgebouwd.

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek onder 122 patiënten met een LDL-cholesterol van > 4,14 mmol/l met dieetmaatregelen en een HDL <1,18 mmol/l is nicotinezuur mga vergeleken met placebo. Gedurende 12 weken ontvingen de patiënten een placebo of 1000 of 2000 mg nicotinezuur mga voor het slapen gaan. Na 12 weken was het LDL-cholesterol significant gedaald met 6% in de 1000 mg-groep en met 14% in de 2000 mg-groep ten opzichte van placebo. Het HDL-cholesterol steeg significant met 17% in de 1000 mg-groep en met 23% in de 2000 mg-groep.[2]

In een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek onder 173 patiënten met een LDL-cholesterol van > 4,14 mmol/l met dieetmaatregelen en een HDL <1,03 mmol/l of minder dan 3 mmol/l met atheroslerose is nicotinezuur mga vergeleken met gemfibrozil in verschillende doseringen. Gedurende 12 weken ontvingen patiënten 1500 of 2000 mg voor het slapen gaan of gemfibrozil tweemaal daags. Na 12 weken was het LDL-cholesterol niet significant met 2% gedaald in de nicotinezuur mga 1500 mg-groep, niet veranderd in de 2000 mg-groep en met 9% gestegen in de gemfibrozilgroep. Het HDL-cholesterol steeg significant met 21% in de 1500 mg- en 26% in de 2000 mg nicotinezuur mga-groep en met 13% in gemfibrozilgroep.[3]

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek onder 131 patiënten met primaire hypercholesterolemie is nicotinezuur mga vergeleken met placebo. Gedurende 25 weken ontvingen de patiënten placebo of nicotinezuur mga tot een maximum van 3000 mg per dag voor het slapen gaan. Na 25 weken was het LDL-cholesterol sinificant gedaald met 21% in de 3000 mg-groep. Het HDL-cholesterol steeg met 30% in de 3000 mg-groep ten opzichte van placebo.[4]

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek onder 223 patiënten met hypercholesterolemie is nicotinezuur mga vergeleken met nicotinezuur. Patiënten ontvingen gedurende 8 weken 1500 mg nicotinezuur mga of driemaal daags 500 mg nicotinezuur en placebo en na 16 weken 3000 mg per dag. Na 8 en 16 weken bleek de LDL-cholesteroldaling niet significant te verschillen tussen de 1500 mg nicotinezuur mga-groep en de 1500 nicotinezuurgroep: voor beide groepen 12%. De HDL-stijging was eveneens niet significant. Flushing werd significant minder vaak gemeld in de nicotinezuur mga-groep dan in de nicotinezuurgroep: 1905 versus 576 maal. De flushing werd ernstiger ervaren in de nicotinezuur mga-groep.[5]

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek onder 66 patiënten met hyperlipidemie is nicotinezuur mga toegevoegd aan de behandeling met een statine. Patiënten ontvingen naast hun statine gedurende 4 tot 12 weken 1000 mg nicotinezuur mga of 2000 mg nicotinezuur of placebo. Na 4 weken was het LDL-cholesterol met 8% gedaald in 1000 mg-groep en met 31% in de 2000 mg-groep ten opzichte van placebo. Het HDL-cholesterol steeg met 23% in de 1000 mg-groep en 27% in de 2000 mg-groep ten opzichte van placebo.[6]

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek onder 263 patiënten is nicotinezuur mga als monotherapie onderzocht of werd het toegevoegd aan de behandeling met een statine. Patiënten ontvingen 1000, 1500 of 2000 mg nicotinezuur mga of placebo. Na 48 weken monotherapie was het LDL-cholesterol significant gedaald met 18% ten opzichte van placebo. Het HDL-cholesterol steeg significant met 29% ten opzichte van placebo. Na 48 weken combinatietherapie met een statine was het LDL-cholesterol significant gedaald met 32% ten opzichte van placebo en het HDL-cholesterol gestegen met 26% ten opzichte van placebo.[7]

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek onder 148 diabeten met hyperlipidemie is nicotinezuur mga onderzocht als monotherapie of als combinatietherapie met een statine. Gedurende 16 weken ontvingen patiënten placebo of 1000 of 1500 mg nicotinezuur mga voor het slapen gaan. Het LDL-cholesterol steeg in de 1000 mg-groep met 5% en daalde significant in de 1500 mg-groep met 7%. Het HDL-cholesterol steeg 13-19% in de 1000 mg-groep en 22-24% in de 1500 mg-groep.[8]

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek onder 237 patiënten met hyperlipidemie of primaire hypercholesterolemie is nicotinezuur mga gecombineerd met lovastatine. Gedurende 25 weken ontvingen de patiënten nicotinezuur mga 1000 of 2000 mg in combinatie met lovastatine 20 of 40 mg of alleen lovastatine 40 mg of alleen 2000 mg nicotinezuur mga. Na 28 weken was het LDL-cholesterol significant gedaald met 28% in de 1000/20 mg-groep, met 42% in de 2000/40 mg-groep, met 32% in de lovastatinegroep en met 14% in de nicotinezuur mga-groep. Het HDL-cholesterol steeg significant met 21% in de 1000/20 mg-groep, met 30% in de 2000/40 mg-groep, met 6% in de lovastatinegroep en met 24% in de nicotinezuurgroep. Het aantal patiënten dat is gestopt met de studie is 20% in de nicotinezuur mga groep en 10% in de lovastatinegroep.[9]

Bijwerkingen

Een zeer vaak voorkomende bijwerking, gemeld door 88% van de patiënten, is flushing (warmte, roodheid, jeuk en/ of tintelingen). Dit wordt na een aantal weken beter verdragen. Voor 6% was dit een reden om te stoppen met de behandeling. Vaak (> 1% en <10%) voorkomende bijwerkingen waren diarree, misselijkheid, overgeven, buikpijn en dyspepsie. Verder (> 0,1% en <1%) wordt gemeld hoofdpijn, duizeligheid, tachycardie en palpitaties, kortademigheid, transpiratie, vermindering van het aantal bloedplaatjes en stijging leverfunctiewaarden. Ernstige hepatotoxicitiet, inclusief fulminante levernecrose, is voorgekomen bij nicotinezuur mga. De leverfunctie moet regelmatig gecontroleerd worden tijdens de behandeling en bij een anamnese of symptomen van verminderde leverfunctie voorafgaand aan de behandeling. Zelden (> 0,01% en <0,1%) werd glucose-intolerantie en myopathie genoemd.[1]

Interacties

Wanneer nicotinezuur mga gecombineerd wordt met anticoagulantia moet de INR en het aantal bloedplaatjes worden gecontroleerd in verband met een verhoging van de protombinetijd van gemiddeld 4%. Het kan het bloeddrukverlagende effect versterken van nitraten, calciumantagonisten en bèta-blokkers. Combinatie met statines geeft een verhoogde kans op rhabdomyolyse - in studieverband zijn gevallen van rhabdomyolyse beschreven. Vooral tijdens de eerste maanden van behandeling en het verhogen van de dosis van één van beide middelen kan overwogen worden het CPK en kaliumwaarden te bepalen. Deze spiegels moeten bepaald worden bij predisponerende factoren als verminder nierfunctie, hypothyroïdie, alcoholmisbruik, > 70 jaar, persoonlijk of familiaire geschiedenis van erfelijke spieraandoeningen of eerder voorkomen van spiertoxiciteit met fibraten of statinen.[1]

Contra-indicaties

Nicotinezuur mga mag niet worden gebruikt bij leverfunctiestoornissen, actieve peptische ulcera en arteriële bloedingen. Voorzichtigheid is geboden bij leveraandoeningen, alcoholgebruik, diabetespatiënten, anginapectoris en acute fasen van myocardinfarct, predispositie voor jicht en risico op hypofosfatemie.[1]

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen gegevens bekend van nicotinezuur mga tijdens de zwangerschap. Nicotinezuur gaat over in de moedermelk maar daar zijn geen verdere gegevens van bekend. Daarom mag nicotinezuur niet tijdens zwangerschap of borstvoeding worden gebruikt.[1] Dit gold ook voor het 'oude' nicotinezuur.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Nicotinezuur mga is door fabrikant Merck op de markt gebracht onder de naam Niaspan^® en wordt geleverd in tabletten van 375, 500, 750 en 1000 mg. De behandeling wordt gestart met 375 mg eenmaal daags in week 1, 500 mg eenmaal daags in week 2, 750 mg eenmaal daags in week 3 en 1000 mg eenmaal daags tot en met week 7. Vervolgens zo nodig verder verhogen met maximaal 500 mg per dag per periode van 4 weken tot maximaal 2000 mg eenmaal daags. Innemen voor het slapen gaan, na het nuttigen van een snack met een laag vetgehalte als een appel, magere yoghurt of een boterham.[1] De reden van het opbouwschema en inname met snack wordt niet genoemd in de productinformatie. Volgens de fabrikant heeft het innametijdstip en innameadvies met snack met het verminderen van flushing te maken en kan het eventueel ook zonder snack worden ingenomen.
De prijs van Niaspan^® lijgt hoger dan de vergoedingslimiet. De fabrikant compenseert de eigen bijdrage en hanteert hiervoor een terugbetalingsregeling met de apotheek.

Bijna alle patiënten zullen te maken krijgen met flushing (warmte, roodheid, jeuk en/of tintelingen). Door dit op te merken en aan te geven dat dit vervelend maar niet ernstig is, zal het de therapietrouw verbeteren.

Conclusie

Nicotinezuur mga kan het lipidenprofiel bij hyperlipidemie en hypercholesterolemie gunstig beïnvloeden. Het effect op morbiditeit en mortaliteit is niet direct vastgesteld. In alle gevallen wordt het gecombineerd met een statine, tenzij de laatste niet wordt verdragen. De marketing van nicotinezuur mga als HDL-verhoger lijkt wat voorbarig. Het kan een alternatief zijn als bij hyperlipidemie fibraten onvoldoende werkzaam zijn of niet verdragen worden, of als bij hypercholesterolemie galzuurbindende harsen onvoldoende werkzaam zijn of niet verdragen worden. Nicotinezuur mga is niet rechtstreeks vergeleken met xantinolnicotinaat en acipimox en is daardoor niet bewezen effectiever of heeft een beter bijwerkingenprofiel, maar is wel veel duurder en daarom tweede keus in deze therapeutische groep. Uit het onderzoek waarbij nicotinezuur mga is vergeleken met het 'oude' nicotinezuur bleek dat het aantal gevallen van flushing bij nicotinezuur mga minder was dan bij nicotinezuur, maar werd wel enstiger ervaren in de nicotinezuur mga-groep. De noodzakelijke regelmatige controle van de leverfunctie is een belasting voor de patiënt.

Nicotinezuur mga lijkt geen echte verbetering te zijn ten opzichte van het 'oude' nicotinezuur. De terugbetalingsregeling voor de bijbetaling draagt ook al niet bij aan de toepasbaarheid in de Nederlandse situatie.

Literatuurlijst

1 ;IB-tekst Niaspan^® http://www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.

2 ;Morgan JM et al. Treatment effects of Niaspan®, a controlled-release Niacin, in patients with hypercholesterolemia: a placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1996;212:195-202.

3 ;Guyton JR et al. Extended-release niacin vs gemfibrozil for the treatment of low levels of high-density lipoprotein cholesterol.

Arch Intern Med 2000;160:1177-1184.

4 ;Goldberg AC. Clinical trial experience with extended-release Niacin (Niaspan®): dose-escalation study.

Am J Cardiology 1998;82:35U-38U.

5 ;Knopp RH et al. Equivalent efficacy of a time-release form of niacin (Niaspan®) given once-a-night versus plain niacin in the management of hyperlipidemia. Metabolism 1998;47:1097-1104.

6 ;Wolfe ML et al. Safety and effectiveness of Niaspan® when added sequentially to a statin for treatment of dyslipidemia.

Am J Cardiol. 2001 Feb 15;87(4):476-479,A7.

7 ;Guyton JR et al. Effectiveness of once-nightly dosing of extended-release niacin alone and in combination for hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 1998 Sep 15;82(6):737-743.

8 ;Grundy SM et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial.

Arch Intern Med. 2002 Jul 22;162(14):1568-1576.

9 ;Hunninghake DB et al. A dose-ranging study of a new, once-daily, dual component drug product containing niacin extended-release and lovastatin. Clin Cardiol 2003;6:112-118.