"on" of "off"?

M. Eilders en L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Rasagiline (Azilect^®) is een irreversibele MAO-B-remmer die is geregistreerd voor de behandeling van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson - als monotherapie of aanvullende therapie naast levodopa bij patiënten met fluctuaties aan het einde van de dosering.

Uit klinische studies is gebleken dat rasagiline als monotherapie in het beginstadium van de ziekte effectiever is in het verminderen van motorische symptomen dan placebo. Als adjuvans bij levodopa zorgt rasagiline voor een vermindering van de tijd die de patiënt dagelijks in de off-fase doorbrengt. Ook hierin is rasagiline doeltreffender dan placebo.

Rasagiline is een effectief, veilig en eenmaal daags te doseren geneesmiddel bij de ziekte van Parkinson, zowel als monotherapie als adjuvante therapie bij levodopa. Direct vergelijkend en langduriger onderzoek is nodig om de plaats van rasagiline te kunnen bepalen.

Pharma Selecta 2005 (Juli) nr 13

Abstract

Rasagiline (Azilect^®) is an irreversible MAO type-B inhibitor licensed for the treatment of idiopathic Parkinson's disease, either as monotherapy or as adjunct to levodopa in patients with end-of-dose fluctuations. Clinical studies have shown that rasagiline monotherapy is more effective than placebo in reducing motor symptoms in early Parkinson's disease. When used as adjunct to levodopa, rasagiline reduces the daily "off" time compared with the effect of levodopa plus placebo. Rasagiline is an effective and safe drug that can be administered once daily to treat Parkinson's disease, either as mono-therapy or as adjunct to levodopa. Direct comparative and longer lasting studies are needed to determine its place.

Pharm Sel 2005;21:75-78.

Inleiding

De ziekte van Parkinson is een progressieve aandoening waarbij geleidelijk verlies optreedt van dopaminerge neuronen in de substantia nigra. Het lichaam reageert hierop met een verhoogde dopamineomzetting en toename van het aantal postsynaptische dopaminereceptoren, maar uiteindelijk ontstaat een tekort aan dopamine, vooral in het striatale gebied. Bij een verlies van meer dan 50% van de dopaminerge neuronen ontstaan klinische symptomen zoals bewegingsarmoede/traagheid, rigiditeit en tremor in rust. Naast degeneratie van dopaminerge neuronen worden ook andere neuronen aangetast, waaronder adrenerge, serotonerge en cholinerge neuronen. Door tekorten aan deze neurotransmitters kunnen autonome functiestoornissen en psychische klachten ontstaan. De oorzaak van de ziekte van Parkinson is onbekend.[1] De behandeling is gericht op het verminderen van de symptomen en verbetering of handhaving van het zelfstandig functioneren van de patiënt en bestaat uit farmacotherapie, neurochirurgie en paramedische hulp.[2]

De geneesmiddelen die worden toegepast bij de ziekte van Parkinson zijn gericht op verhoging van de dopaminerge activiteit. Levodopa, de precursor van endogeen dopamine, is het sterkst werkzaam. Het wordt altijd gecombineerd met een perifere decarboxylaseremmer (carbidopa of benserazide) om perifere omzetting van levodopa te beperken. Omdat levodopa bij langdurig gebruik motorische complicaties geeft, wordt met het voorschrijven zo laat mogelijk gestart. Meestal wordt de behandeling begonnen met amantadine, een glutamaatantagonist. Vervolgens wordt een dopamine-agonist,zoals bromocriptine, pergolide (alleen nog in de tweede lijn), ropinirol en pramipexol, of levodopa toegevoegd. Catecholamine mono-oxidaseremmers (entacapone, al dan niet gecombineerd met levodopa) en monoamine-oxidase B (MAO-B) remmers (selegiline) worden gebruikt om het metabolisme van de beschikbare dopamine in de hersenen te remmen. Ze worden vooral toegepast als ondersteunende therapie naast levodopa wanneer motorische complicaties optreden, zoals on/off-periodes (het verschijnsel waarbij patiënten het ene moment vrij kunnen bewegen ('on') en daarna plotseling kunnen verstarren ('off'), met andere woorden: het onvoorspelbaar optreden van effect en uitblijven van effect) en dyskinesieën (het optreden van ongewenste bewegingen in de on-fase of in de off-fase).[1 ;2]

Rasagiline (Azilect^®) is een irreversibele MAO-B-remmer. Het is geregistreerd voor de behandeling van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson als monotherapie of als aanvullende therapie naast levodopa bij patiënten met fluctuaties aan het einde van de dosering.[3]

Farmacologie

Dynamiek

Rasagiline is een irreversibele selectieve MAO-B-remmer. MAO-B vertoont selectiviteit voor dopamine als substraat. Door remming van MAO-B wordt de dopamineafbraak geremd. Dit leidt tot een toename van het extracellulaire dopamineniveau in het striatum, met als gevolg een verhoogde dopaminerge activiteit. Hierdoor worden symptomen van de ziekte van Parkinson verminderd. Omdat rasagiline MAO-B irreversibel remt, kan het eenmaal daags worden gedoseerd met een continu effect over de dag. De MAO-B-activiteit is na een week gebruik van 1 mg rasagiline per dag volledig geblokkeerd.[3 ;4 ;5]

In diermodellen heeft rasagiline een neuroprotectief effect laten zien en in celculturen is een antiapoptotisch effect waargenomen. Het achterliggende werkingsmechanisme hiervan is niet bekend.[6]

Kinetiek

Rasagiline wordt snel geabsorbeerd. De piekplasmaconcentratie wordt na circa 0,5 uur bereikt. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 36%. Voedsel heeft geen invloed op de T_max van rasagiline, maar de C_max en AUC nemen met respectievelijk 60% en 20% af wanneer rasagiline wordt ingenomen bij een maaltijd met veel vet. Omdat de invloed van voedsel op de AUC niet groot is, kan rasagiline zowel met als zonder voedsel worden ingenomen. De plasmaeiwitbinding is 60-70%.

Rasagiline wordt bijna volledig via het CYP450-enzymsysteem gemetaboliseerd in de lever, met CYP1A2 als belangrijkste metaboliserende iso-enzym.3 De belangrijkste metaboliet is 1(R)-aminoindan. In tegenstelling tot selegiline heeft rasagiline geen metabolieten met amfetamine-achtige eigenschappen.[4]

Rasagiline wordt voornamelijk uitgescheiden via de urine en in mindere mate via de feces. De halfwaardetijd bedraagt 0,6 tot 2 uur.[3]

Klinisch onderzoek

De effectiviteit van rasagiline als monotherapie is onderzocht in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie gedurende 6 maanden onder 404 patiënten met vroege, nog onbehandelde ziekte van Parkinson die nog niet in aanmerking kwamen voor dopaminerge therapie. Als primair meetpunt werd de verandering in de totale UPDRS-score (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, een referentieschaal waarop de mate van parkinsonisme wordt uitgedrukt) na 26 weken gehanteerd. Secundaire meetpunten waren de veranderingen in twee subscores van de UPDRS-schaal: de UPDRS-ADL-score tijdens off-tijd (Activities of Daily Living, score range 0 tot 52) en de UPDRS-motor score tijdens on-tijd (score range 0 tot 108).

De patiënten ontvingen gerandomiseerd rasagiline 1 mg (n=134), rasagiline 2 mg (n=132) of placebo (n=138). Na 26 weken was in de rasagiline 1 mg-groep de gemiddelde totale UPDRS-score significant afgenomen met 4,20 eenheden ten opzichte van placebo (95%BI -5,66 tot -2,73; p<0,001). In de rasagiline 2 mg-groep was deze significante afname 3,56 eenheden (95%BI -5,04 tot -2,08; p<0,001). De scores op de subschalen UPDRS-ADL en -motor verminderden significant: de ADL-score nam ten opzichte van placebo met 1,04 eenheden af in de rasagiline 1 mg-groep en met 1,22 eenheden in de 2 mg-groep. De motor score nam 2,71 eenheden af in de 1 mg-groep en 1,68 eenheden in de 2 mg-groep.[6]

Deze studie kende een vervolg waarin de patiënten die tijdens de eerste 6 maanden al rasagiline 1 of 2 mg ontvingen, dit nog eens 6 maanden doorgebruikten en patiënten die placebo hadden gekregen, de volgende 6 maanden rasagiline 2 mg kregen. Er werd onderzocht of een vroege start met rasagiline in een betere functionele status resulteerde dan een vertraagde start. Na een jaar lag de gemiddelde totale UPDRS-score in de rasagiline 1 mg-groep 1,82 eenheden lager dan in de groep die vertraagd was gestart met rasagiline 2 mg (p=0,05). Voor de rasagiline 2 mg-groep was dit verschil 2,29 eenheden in het voordeel van de vroeg gestarte groep (p=0,01). De patiënten die vroeg gestart waren met rasagiline vertoonden gedurende het jaar van de studie minder progressie van de ziekte dan de patiënten die pas na een half jaar met rasagiline startten.[7]

In een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werden de effectiviteit en veiligheid van rasagiline als aanvullende therapie op levodopa gedurende 18 weken onderzocht onder 687 Parkinson patiënten met motorische fluctuaties. De patiënten werden gerandomiseerd in drie groepen. De levodopatherapie werd voorafgaand aan de studie geoptimaliseerd. Groep 1 (231 patiënten) ontving naast levodopa eenmaal per dag rasagiline 1 mg, groep 2 (227 patiënten) ontving bij elke levodopa dosis 200 mg entacapone en groep 3 (229 patiënten) ontving naast levodopa een placebo. Als primair meetpunt werd de verandering in totale dagelijkse off-tijd gehanteerd. Dit werd gemeten met behulp van dagboeken die door de patiënten werden bijgehouden. Secundaire meetpunten waren klinische verbetering tijdens on-tijd en verbetering van de UPDRS-ADL-score en de UPDRS-motor-score. Ook werd door de onderzoekers gekeken naar de algemene klinische toestand van de patiënt. Rasagiline reduceerde de gemiddelde totale off-tijd significant ten opzichte van placebo: -0,78 uur (95%BI -1,18 tot -0,39 uur; p=0,0001). Dit effect was vergelijkbaar met dat in de entacaponegroep: -0,80 uur (95%BI -1,20 tot -0,41 uur; p<0,0001).

Patiënten in de rasagiline- en entacaponegroep ondervonden een toename in de dagelijkse on-tijd. De meeste van deze extra tijd verliep zonder dyskinesie. De twee secundaire UPDRS-meetpunten verbeterden significant in zowel de rasagilinegroep als de entacaponegroep: de UPDRS-ADL-score nam met respectievelijk 1,71 en 1,38 eenheden af ten opzichte van placebo (p<0,0001 en p=0,0006) en de UPDRS-motor-score nam met respectievelijk 2,94 en 2,73 eenheden af ten opzichte van placebo (p<0,0001 voor beide groepen). Rasagiline had geen invloed op dyskinesie tijdens on-tijd. De onderzoekers zagen een verbetering in de klinische toestand van de patiënten die rasagiline en entacapone gebruikten. De effectiviteit van zowel rasagiline als entacapone was gelijk voor oudere (70 jaar) en jongere patiënten.[5]

In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie werden de effectiviteit en veiligheid van rasagiline onderzocht onder 472 patiënten die geoptimaliseerde levodopatherapie ontvingen en tenminste 2,5 uur per dag off-tijd hadden. De patiënten ontvingen gerandomiseerd rasagiline 0,5 mg (n=164), rasagiline 1 mg (n=149) of placebo (n=159). Primair meetpunt was de verandering in de totale gemiddelde dagelijkse off-tijd, gemeten met dagboeken die de patiënten zelf bijhielden tijdens de 26 weken van de studie. Tijdens de studie verminderde de gemiddelde dagelijkse off-tijd in de groep die behandeld werd met 1 mg rasagiline met 1,85 uur. Dit was 1,41 uur in de groep die 0,5 mg rasagiline ontving en 0,91 uur in de placebogroep. De patiënten die behandeld werden met 1 mg rasagiline hadden per dag gemiddeld 0,94 uur minder off-tijd dan de patiënten in de placebogroep (95%BI -1,36 tot -0,51 uur; p<0,001).

De UPDRS-ADL-score tijdens off-tijd en UPDRS-motor-score tijdens on-tijd verbeterden significant bij patiënten die rasagiline ontvingen. De UPDRS-ADL-score in de rasagiline 1 mg-groep nam 1,34 eenheden af ten opzichte van placebo (p=0,004). De UPDRS-motor-score nam 2,87 eenheden af (p=0,001) ten opzichte van placebo. In de groep die 1 mg rasagiline ontving, nam de on-tijd evenredig toe met afname van de off-tijd. In 32% van de extra on-tijd traden hinderlijke dyskinesieën op.[8]

Bijwerkingen

In de gerefereerde klinische studies verschilde het aantal bijwerkingen bij patiënten die behandeld werden met rasagiline niet significant met dat van patiënten die met placebo behandeld werden.[5 ;8] Ook bij patiënten ouder dan 70 jaar werd rasagiline goed verdragen en werden geen andere bijwerkingen gezien dan bij jongere patiënten.[5]

Bijwerkingen van rasagiline als monotherapie, die tenminste 2% meer voorkomen dan bij placebo zijn: hoofdpijn, griepsyndroom, malaise, nekpijn, dyspepsie, gewrichtspijn, depressie en conjunctivitis.

Andere bijwerkingen van rasagiline met een hogere incidentie, maar met minder dan 2% verschil met placebo zijn: allergische reactie, koorts, angina pectoris, cerebrovasculair accident, myocard infarct, anorexia, leukopenie, artritis, vertigo, rhinitis, contact dermatitis, vesiculobulleuze uitslag, huidcarcinoom en aandrang tot urineren.[3]

Als aanvullende therapie naast levodopa gaf rasagiline de volgende bijwerkingen tenminste 2% meer dan placebo: abdominale pijn, accidentele verwondingen, voornamelijk door vallen, orthostatische hypotensie, constipatie, braken, gewichtsverlies en dyskinesie.[3]

Bij twee patiënten zijn rhabdomyolyse en abnormale antidiuretisch hormoonsecretie opgetreden.[3] Typische dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, slaperigheid, oedeem, misselijkheid en braken treden niet veel op.[4 ;6]

Rasagiline heeft in tegenstelling tot selegiline geen amfetamine-achtige bijwerkingen.[4]

Interacties

Gelijktijdig gebruik van andere MAO-remmers moet worden vermeden vanwege een risico op niet-selectieve MAO-remming. Dit kan leiden tot een hypertensieve crisis.

Bij gelijktijdig gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers, tricyclische antidepressiva, tetracyclische antidepressiva en MAO-remmers zijn ernstige bijwerkingen gemeld. Tussen MAO-remmers en sympathicomimetische geneesmiddelen, zoals bijvoorbeeld nasale en orale decongestiva of middelen tegen verkoudheid die efedrine of pseudo-efedrine bevatten zijn interacties gemeld. Ook is interactie gemeld tussen niet-selectieve MAO-remmers en dextromethorfan. Gecombineerd gebruik van rasagiline met deze middelen wordt ontraden.[3]

Gelijktijdige toediening van rasagiline en potente CYP1A2-remmers, zoals ciprofloxacine, moet met voorzichtigheid worden toegepast, omdat CYP1A2-remmers de plasmaspiegel van rasagiline kunnen verhogen. Bij patiënten die roken, kan de plasmaspiegel van rasagiline verlaagd zijn vanwege inductie van CYP1A2.[3]

Bij gelijktijdige toediening van rasagiline en entacapone werd de orale rasagilineklaring met 28% verhoogd.-

Rasagiline kan zonder beperkingen van tyramine in de voeding worden toegepast.[3]

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor rasagiline of één van de hulpstoffen vormen contra-indicaties. Gelijktijdige behandeling met andere MAO-remmers of pethidine dient te worden vermeden. Er dient een wash-out periode van tenminste 14 dagen te worden aangehouden. Rasagiline moet niet gelijktijdig met fluvoxamine of fluoxetine worden toegediend. Er dient een periode van minimaal vijf weken in acht te worden genomen tussen het staken van fluoxetine en het starten van rasagiline. Omgekeerd mag pas 14 dagen na staken van rasagiline met fluvoxamine of fluoxetine worden gestart. Rasagiline is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.[3]

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van rasagiline tijdens de zwangerschap. Daarom moet rasagiline niet worden gebruikt door zwangere vrouwen.

In experimenten is aangetoond dat rasagiline de prolactinesecretie remt, waardoor de lactatie geremd kan worden. Het is niet bekend of rasagiline wordt uitgescheiden in humane moedermelk. Rasagiline moet daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.[3]

Handelsproduct, dosering en prijs

Rasagiline wordt door fabrikant Teva Pharma BV op de markt gebracht onder de naam Azilect^® en wordt geleverd als tabletten van 1 mg. De verwachting is dat rasagiline in augustus of september 2005 in Nederland in de handel komt. De prijs is nog niet bekend, maar zal waarschijnlijk in de orde van grootte van de prijs van entacapone liggen. Rasagiline-tabletten worden oraal toegediend in een dosering van 1 mg eenmaal per dag, met of zonder levodopa. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen.[3]

Rasagiline dient eenmaal per dag ingenomen te worden, dit mag met of zonder voedsel. Er mag geen andere MAO-remmer tegelijk met rasagiline gebruikt worden. Ook sint-janskruid moet u niet samen gebruiken met rasagiline. Sommige geneesmiddelen kunnen nog tot vijf weken na stoppen van het gebruik een wisselwerking geven met rasagiline.[3]

Conclusie

Als monotherapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een beginstadium is rasagiline effectiever dan placebo in het verminderen van motorische symptomen. De resultaten van de verlengde studie kunnen er op wijzen dat rasagiline de progressie van de ziekte vertraagt. Langduriger studies zijn nodig om dit te bevestigen.

Rasagiline is effectiever dan placebo in het verminderen van de dagelijkse off-tijd bij patiënten die levodopa gebruiken. De off-tijd wordt met 1 tot 1,5 uur verminderd en veel van de extra on-tijd verloopt zonder dyskinesieën. De scores op de UPDRS-schaal nemen significant af door gebruik van rasagiline 1 mg. Rasagiline wordt goed verdragen door zowel oudere als jongere patiënten.

Direct vergelijkend onderzoek met andere Parkinson middelen ontbreekt vooralsnog. De studie waarin naast een rasagilinegroep een entacaponegroep was meegenomen, was niet opgezet om een directe vergelijking tussen beide middelen te maken, maar gezien de resultaten van de studie lijkt de effectiviteit van rasagiline vergelijkbaar te zijn met die van entacapone. Voordeel van rasagiline ten opzichte van entacapone is dat het slechts eenmaal daags gegeven hoeft te worden. Rasagiline heeft als voordeel boven

selegiline dat het geen amfetamine-achtige metabolieten heeft.

Er kan worden geconcludeerd dat rasagiline een effectief, veilig en eenvoudig te doseren middel is, dat kan worden ingezet in een vroeg stadium van de ziekte van Parkinson - als monotherapie of als ondersteunende therapie naast levodopa om motorische complicaties te verminderen.

Welke plaats rasagiline in de therapie van de ziekte van Parkinson zal krijgen, is afhankelijk van direct vergelijkend onderzoek en onderzoek naar de langetermijneffecten van rasagiline op de progressie van de ziekte.

Literatuur

1 ;Vijver AMC van de et al. De ziekte van Parkinson, behandeling van motorische complicaties. Geneesmiddelenbulletin 2003;37(6).

2 ;Parkinsonmiddelen. Farmacotherapeutisch Kompas 2005.

3 ;Ib-tekst Rasagiline.

4 ;Stern MB et al. Double-blind, randomised, controlled trial of rasagiline as monotherapy in early Parkinson's disease patients.

Mov Disord 2004;19(8):916-923.

5 ;Rascol O et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial.

Lancet 2005;365:947-954.

6 ;Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early parkinson disease: the TEMPO study.

Arch Neurol 2002;59(12):1937-1943.

7 ;Parkinson Study Group. A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease.

Arch Neurol 2004;61(4):561-566.

8 ;Parkinson Study Group. A randomised placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patiens with Parkinson disease and motor fluctuations: the PRESTO study.

Arch Neurol 2005;62(2):241-248.