Insuline glulisine
kortwerkend en kort onderzocht
L.G.M. Mulder-Wildemors en R.G.G. Grote Beverborg, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Insuline glulisine (Apidra®) is een nieuw kortwerkend insuline. Bij insuline glulisine is het aminozuur asparagine uit humane insuline op positie B3 vervangen door lysine en het aminozuur lysine is op positie B29 vervangen door glutaminezuur. Hierdoor wordt het sneller geabsorbeerd in vergelijking met gewone humane insuline.
Insuline glulisine is geregistreerd voor volwassen patiënten met diabetes mellitus. Het dient samen gebruikt te worden met een middellang- of langwerkend insuline of orale bloedglucoseverlagende middelen.
In de twee beschreven studies werden zeer kleine significan-te verschillen in geglycosyleerd hemoglobine (GHb) en in HbA1c gevonden. Of deze verschillen klinisch relevant zijn, is nog de vraag. Bovendien waren de studies van erg korte duur voor een geneesmiddel dat meestal voor de rest van het leven gebruikt moet worden. De effectiviteit en veiligheid op lange termijn zijn met deze studies nog niet aangetoond. Voorlopig is er geen enkele reden om bij de keuze voor een kortwerkend insuline het nieuwe insuline glulisine te preferen boven insuline lispro of insuline aspart.
Pharma Selecta 2005 (November) nr 20
Abstract
Insulin glulisine (Apidra®) is a new short-acting insulin in which the asparagine at position B3 of human insulin is replaced by lysine, and the lysine at position B29 is replaced by glutamic acid. Insulin glulisine is absorbed more rapidly than human insulin. It is licensed for the treatment of adults with diabetes mellitus and should be used together with a middle-long or long-acting insulin or oral sugar-lowering agent. Two studies have reported very small but significant differences in the levels of glycosylated haemoglobin and HbA1c, but it is uncertain whether these differences are clinically relevant. Moreover, the studies were very short considering that the drug usually needs to be taken long term. These studies have not demonstrated the drug's long-term effectiveness and safety. There is currently no reason to choose insulin glulisine in preference to existing short-acting insulins such as insulin lispro or insulin apart.
Pharm Sel 2005;21:119-121.
Diabetes mellitus is een stoornis die wordt veroorzaakt door een relatief of absoluut tekort aan insuline, waardoor een te hoog bloedglucosegehalte ontstaat. De behandeling is erop gericht de complicaties van dit te hoge bloedglucosegehalte op korte en lange termijn te voorkomen. De late complicaties zijn cardiovasculaire aandoeningen, nefropathie, neuropathie en retinopathie. Een afspiegeling van het gemiddelde bloedglucosehalte gedurende de voorafgaande vijf tot acht weken is het HbA1c*. De bloedglucose kan worden verlaagd door middel van orale bloedglucoseverlagende middelen en insulines.
Insulines worden ingedeeld in drie groepen, namelijk de kortwerkende, de middellangwerkende en de langwerkende. Naast de insuline zelf is de werkingsduur afhankelijk van de toedieningsweg, de plaats van toediening, de toegediende hoeveelheid en van individuele factoren. De langwerkende insulines zijn insuline glargine en insuline detemir. Deze twee insulines zijn verkregen door een wijziging in de aminozuurvolgorde van gewone humane insuline. Na subcutane toediening begint de werking na ongeveer één uur en houdt zo'n vierentwintig uur aan. De middellangwerkende insulines worden verkregen door aan humane insuline het eiwit protamine (Neutrale Protamine Hagedorn, NPH) of isofane insuline of een overmaat zink toe te voegen (zink-insuline), hetzij insuline in een vorm te brengen die bij de fysiologische pH van het weefselvocht moeilijk oplosbaar is, waardoor een vertraagde resorptie uit de injectieplaats ontstaat. Bij deze groep insulines begint de werking na subcutane toediening na één tot twee uur en houdt veertien tot vierentwintig uur aan. Het gewone humane insuline behoort tot de kortwerkende insulines. De werking van gewone humane insuline na subcutane toediening treedt na een half uur tot een uur in en houdt zeven tot acht uur aan. Bij sommige kortwerkende insulines is er een verandering in de aminozuursamenstelling aangebracht, waardoor de werking na subcutane toediening sneller intreedt, namelijk na vijftien minuten. Daarnaast houdt de werking minder lang aan (twee tot vijf uur) in vergelijking met gewone humane insuline.[1] Aan deze laatste groep is sinds kort een nieuwe insuline toegevoegd, namelijk insuline glulisine (Apidra®). Dit kortwerkende insuline is geregistreerd voor volwassen patiënten met diabetes mellitus. Het dient samen gebruikt te worden met een middellang- of langwerkend insuline. Daarnaast kan het gecombineerd worden met orale bloedglucoseverlagende middelen.
Dynamiek
Insulines in het algemeen, dus ook insuline glulisine, verlagen de bloedsuikerspiegel door stimulering van de perifere glucoseopname en door remming van de glucoseproductie in de lever. Insuline remt de vetafbraak in de vetcellen, remt de eiwitafbraak en verhoogt de eiwitsynthese. Insuline glulisine is een analoog van gewone humane insuline gemaakt door recombinant-DNA-technologie. Na subcutane toediening begint de glucoseverlagende werking binnen tien tot twintig minuten. Eén eenheid insuline glulisine heeft dezelfde glucoseverlagende werking als één eenheid humane insuline.[2]
Kinetiek
Bij insuline glulisine is het aminozuur asparagine uit de humane insuline op positie B3 vervangen door lysine en het aminozuur lysine is op positie B29 vervangen door glutaminezuur. Deze twee vervangingen zorgen voor een snellere absorptie ten opzichte van humane insuline. De Tmax na subcutane toediening is ongeveer 55 minuten. De absolute biologische beschikbaarheid is 70% en is niet afhankelijk van de injectieplaats. Daarnaast is er sprake van een lage intra-individuele variabiliteit.[2]
In een open, gerandomiseerd, multicenter onderzoek met 860 diabetes type I-patiënten werd de effectiviteit en veiligheid van insuline glulisine vergeleken met gewone insuline gedurende twaalf weken. De patiënten werden gerandomiseerd over drie groepen, namelijk een behandeling met insuline glulisine (n=286) 0 tot 15 minuten voor de maaltijd, insuline glulisine (n=296) na het eten of 20 minuten na aanvang van de maaltijd, of een behandeling met gewone insuline (n=278) 30 tot 45 minuten voor de maaltijd. Alle groepen kregen als basale insulinetherapie 's avonds eenmaal daags insuline glargine. Primair eindpunt was het verschil in geglycosyleerde hemoglobine (GHb), dat sterk gecorreleerd is aan het HbA1c, aan het begin en aan het einde van de studie. Aan het einde van de studie bleek er een klein significant verschil in GHb tussen insuline glulisine toegediend voor de maaltijd (van 7,7% naar 7,44% is -0,26%) en gewone insuline (van 7,6 naar 7,47% is -0,13%) en een klein significant verschil in GHb tussen insuline glulisine toegediend voor de maaltijd (-0,26%) en toegediend na de maaltijd (van 7,7% naar 7,59% is -0,11%). Er was geen significant verschil in GHb tussen insuline glulisine toegediend na de maaltijd (-0,11%) en gewone insuline (-0,13%). Er werd tussen de drie groepen geen verschil gevonden in het aantal ernstige hypoglykemieën.[3]
In een ander, open, gerandomiseerd, multicenter onderzoek met 876 patiënten met type II-diabetes werd de effectiviteit en veiligheid van insuline glulisine vergeleken met gewone insuline gedurende 26 weken. De patiënten werden gerandomiseerd over twee groepen, namelijk een behandeling met insuline glulisine (n=435) 0 tot 15 minuten voor de maaltijd of een behandeling met gewone insuline (n=441) 30 tot 45 minuten voor de maaltijd. Beide groepen kregen als basale therapie tweemaal daags NPH-insuline. Primair eindpunt was het verschil in HbA1c aan het begin en aan het einde van de studie. Aan het einde van de studie bleek er een klein significant verschil (p=0,0029) in HbA1c tussen insuline glulisine (-0,46%) en gewone insuline (-0,30%). Er werd tussen de twee groepen geen verschil gevonden in het aantal hypoglykemieën en in gewichtstoename.[4]
De meest frequente bijwerking van insuline glulisine is hypoglykemie. Daarnaast komen reacties op de injectieplaats, lokale en soms systemische overgevoeligheidsreacties voor.[2]
Uit de twee beschreven onderzoeken bleek de frequentie van het aantal symptomatische hypoglykemieën van insuline glulisine niet significant te verschillen van gewone humane insuline.[3 ;4]
De fabrikant heeft geen onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties. Op basis van empirische gegevens van gelijksoortige insulines acht men het onwaarschijnlijk dat er klinisch relevante farmacokinetische interacties optreden.[2]
Het is bekend dat het glucosemetabolisme door een aantal geneesmiddelen wordt beïnvloed. Middelen die de insulinebehoefte verminderen en de gevoeligheid voor hypogly-kemie verhogen zijn orale glucoseverlagende middelen, ACE-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, MAO-remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en sulfonamide-antibiotica. Middelen die de insulinebehoefte verhogen zijn corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, fenothiazinederivaten, somatropine, sympathicomimetica, schildklierhormonen, oestrogenen, progestagenen, proteaseremmers en atypische antipsychotica. Middelen die de bloedglucoseverlagende werking van insuline versterken of verminderen zijn betablokkers, clonidine, lithium en alcohol.[2]
Hypoglykemie is een absolute contra-indicatie. Daarnaast dient insuline glulisine niet gebruikt te worden bij overgevoeligheid voor insuline glulisine of één van de hulpstoffen.[2]
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van insuline glulisine bij zwangere vrouwen. Voorzichtigheid is geboden en het is zeer belangrijk de glucosespiegel zorgvuldig te controleren. Het is niet bekend of insuline glulisine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar in het algemeen komt insuline niet in de moedermelk terecht en wordt de stof na orale toediening niet geabsorbeerd.[2]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Insuline glulisine wordt door Aventis Pharma bv op de markt gebracht onder de merknaam Apidra®. De verkrijgbare toedieningsvorm is een oplossing van 100 IE/ml in patronen voor navulbare pennen.
| stofnaam | merknaam | prijs per 5 penvullingen à 3 ml | |
| insuline glulisine | Apidra® 100 E/ml |  |
33,95 |
| insuline lispro | Humalog® 100 E/ml | 33,95 | |
| insuline aspart | Novorapid Penfill® 100 E/ml | 33,90 | |
|
Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index oktober 2005 |
|||
Voorlichting aan de patiënt
Controleer de patroon voor gebruik. Deze mag alleen gebruikt worden als de oplossing helder en kleurloos is en er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn. De patronen passen in de Optipen®. Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, dient de patroon 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur te zijn bewaard. Insuline glulisine wordt subcutaan in de buikwand, het dijbeen of in de deltaspier toegediend. Na injectie moet men niet over de injectieplaats wrijven. Bij continue subcutane pompinfusie wordt insuline glulisine via de buikwand toegediend. Insuline glulisine dient kort (0 tot 15 minuten) voor of na de maaltijd te worden toegediend.[2]
Insuline glulisine is een nieuw kortwerkend insuline. Tot op heden zijn weinig studies met insuline glulisine gepubliceerd. Bovendien is geen enkele vergelijkende studie met insuline lispro of insuline aspart bekend. Slechts één niet-gepubliceerd abstract met insuline lispro was beschikbaar bij de fabrikant. De eerste beschreven studie toonde aan dat bij patiënten met diabetes type I insuline glulisine, toegediend vóór de maaltijd, een lager GHb-gehalte gaf dan gewone insuline en een lager GHb-gehalte dan insuline glulisine, toegediend nà de maaltijd. De tweede studie liet zien dat insuline glulisine lagere HbA1c-waarden gaf dan gewone insuline bij diabetes type II-patiënten. Of deze zeer kleine verschillen in GHb en HbA1c klinisch relevant zijn, is de vraag. Bovendien waren de studies van erg korte duur voor een geneesmiddel dat meestal voor de rest van het leven gebruikt moet worden. De effectiviteit en veiligheid op lange termijn zijn met deze studies nog niet aangetoond. Qua prijs is insuline glulisine gelijk aan insuline lispro en insuline aspart. Voorlopig is er geen enkele reden om bij de keuze voor een kortwerkend insuline het nieuwe insuline glulisine te preferen boven insuline lispro of insuline aspart.
1 ;CVZ, Farmacotherapeutisch Kompas, 2005.
2 ;1B-tekst insuline glulisine (Apidra®), Aventis Pharma bv, 2004.
3 ;Garg SK, Rosenstock J et al. Optimized basal-bolus insulin regimens in type 1 diabetes: insulin glulisin versus regular human insulin in combination with basal insulin glargine.
Endocr Pract 2005;11(1):11-17.
4 ;Dailey G, Rosenstock J et al. Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care 2004;27(10):2363-2368.
* Het hemoglobine (Hb) in de rode bloedcel van volwassenen (Adult = HbA) komt voor in verschillende vormen. Men spreekt van glycohemoglobine (GHb) wanneer glucosemoleculen zich aan het HbA binden. Het belangrijkste glycohemoglobine is het HbA1c.