Roflumilast
een opluchting?
M.M.M. de Vooght en J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Astma en chronic obstructive pulmonary disease (COPD) zijn obstructieve longziekten, die gekarakteriseerd worden door een ontstekingsproces in de longen. Inhalatiecorticosteroïden zijn bij COPD - in tegenstelling tot bij astma - weinig effectief gebleken. Dit wijst op een ander, onderliggend ontstekingsproces. Daarom is er behoefte aan anti-inflammatoire middelen met andere aangrijpingspunten. Ook voor astma is een anti-inflammatoir alternatief nuttig, omdat het gebruik van inhalatiecorticosteroïden wordt beperkt door bijwerkingen. Roflumilast (Daxas®)is een nieuwe fosfodiësteraseremmer met deze ontstekingsremmende werking. Het middel dient eenmaal daags oraal te worden toegediend.
Onderzoek naar de effectiviteit van roflumilast is nog schaars. Er zijn twee kleine, korte onderzoeken gepubliceerd naar het effect van het middel bij astma en één groter onderzoek bij COPD. Positieve effecten van het middel zijn aangetoond, echter verder onderzoek, met name naar de invloed op astma en het aantal exacerbaties en de progressie van COPD, is nodig voor een definitieve plaatsbepaling. De registratie van roflumilast is door Altana Pharma en Pfizer aangevraagd en wordt eind 2006 verwacht.
Pharma Selecta 2005 (November) nr 21
Abstract
Asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are obstructive lung diseases characterized by an inflamma-tory process in the lungs. Inhalational corticosteroids are poorly effective in COPD, whereas they are effective in asthma, which suggests that the inflammatory process is different in the two disorders. For this reason, there is a need for an anti-inflammatory agent with a different site of action. An alternative anti-inflammatory agent would also be useful for asthma because the use of inhalational corticosteroids may be limited by their side effects. Roflumilast (Daxas®) is a new phosphodiesterase inhibitor with anti-inflammatory properties that should be administered orally once daily. Research into the efficacy of roflumilast is limited. Two small studies of the agent in asthma and one larger study of the drug in COPD have been reported. Although roflumilast has been shown to have beneficial effects, more research is needed, particularly of its effect on asthma and on the number of exacerbations and progression of COPD, before its place can be determined. Altana Pharma and Pfizer have applied to register roflumilast, which is expected late 2006.
Pharm Sel 2005;21:123-125.
Astma en chronic obstructive pulmonary disease (COPD) zijn obstructieve longziekten, gekenmerkt door klachten van kortademigheid, piepen op de borst, hoesten en/of opgeven van sputum. Beide aandoeningen worden gekenmerkt door ontstekingsprocessen in de longen die verschillend van aard zijn. Astma onderscheidt zich van COPD door hyperreactiviteit voor diverse stimuli en reversibiliteit van de bronchusobstructie.[1] COPD wordt volgens de richtlijnen van het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) omschreven als een ziektetoestand die gekarakteriseerd wordt door een chronisch persisterende expiratoire luchtwegobstructie, die niet volledig omkeerbaar en doorgaans progressief van aard is.[2] Er zijn aanwijzingen dat vrije radicalen een belangrijke rol spelen in het pathofysiologisch proces bij COPD. Deze vrije radicalen spelen een rol bij de irreversibele achteruitgang van de longfunctie. De sterfte aan COPD is aanzienlijk: momenteel is COPD de vijfde doodsoorzaak van de wereldbevolking.[3]
De beschikbare medicamenteuze behandeling van astma en COPD bestaat uit ß2-sympathicomimetica, parasympathicolytica, inhalatiecorticosteroïden, theofylline en - alleen bij astma - antileukotriënen. Inhalatiecorticosteroïden hebben een anti-inflammatoire werking, maar zijn weinig effectief gebleken bij de behandeling van COPD. Zelfs in hoge dosering wordt de progressie van de ziekte niet gereduceerd.[4] Om het ontstekingsproces van COPD effectief te kunnen beïnvloeden, is er dus behoefte aan anti-inflammatoire middelen met andere aangrijpingspunten dan corticosteroïden. Daarnaast is bij astma een alternatief voor inhalatiecorticosteroïden wenselijk, omdat het gebruik van deze middelen soms stuit op ernstige problemen - bijvoorbeeld heesheid. Eveneens blijkt dat de ontstekingsremmende leukotrieënantagonist montelukast slechts een geringe effectiviteit heeft.[5] Uit onderzoek in diermodellen is gebleken dat fosfodiësterase-4-remmers (PDE4-remmers) de ontstekingsremmende eigenschappen bezitten, die zowel bij COPD als astma van therapeutische betekenis zouden kunnen zijn.[6]
Rolipram is de eerste selectieve PDE4-remmer die op de markt is gebracht.[7] Het gebruik hiervan werd echter beperkt door het optreden van bijwerkingen zoals misselijkheid, braken en verhoogde maagzuursecretie.[6] Cilomilast (Ariflo®) en roflumilast (Daxas®) zijn nieuwe selectieve orale PDE4-remmers. In de Verenigde Staten is inmiddels registratie van cilomilast voor de behandeling van COPD aangevraagd. Voor meer informatie over cilomilast wordt verwezen naar een eerder verschenen artikel in dit tijdschrift.[8] Roflumilast wordt gezamenlijk ontwikkeld door Altana Pharma en Pfizer. In 2004 hebben zij registratie in Europa aangevraagd voor de behandeling van astma en COPD, deze wordt eind 2006 verwacht.[9] Op roflumilast wordt hieronder verder ingegaan.
Dynamiek
Fosfodiësterase is aanwezig in humane ontstekingscellen, met name macrofagen, eosinofielen en neutrofielen, aanwezig in de longen van astma- en COPD-patiënten. PDE4 behoort tot een familie van enzymen die specifiek de hydrolyse van cAMP katalyseert. PDE4-remmers veroorzaken een toename van intracellulair cAMP en een activatie van proteïn kinase A. De hier opvolgende fosforylering en inactivatie van transcriptiefactoren resulteert in een afname van het ontstekingsproces.[6 ;10] Theofylline is een niet-selectieve PDE4-remmer met ontstekingsremmende eigenschappen, maar door de geringe therapeutische breedte en de vele interacties, is dit middel beperkt bruikbaar. Uit onderzoek is gebleken dat affiniteit van de PDE4-remmers voor de verschillende receptorsubtypen bepalend is voor het optreden van bijwerkingen; PDE4B is met name verantwoordelijk voor de modulatie van anti-inflammatoire effecten, terwijl de PDE4D-receptor misselijkheid veroorzaakt. Roflumilast heeft een lagere selectiviteit voor de PDE4D-receptor dan cilomilast, waardoor roflumilast minder bijwerkingen zou hebben.[6]
Kinetiek
De maximale plasmaconcentratie na orale inname van roflumilast en het actieve N-oxide wordt bereikt na respectievelijk 1,5 en 12 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van roflumilast is 10 uur, die van het N-oxide 20 uur. De orale biologische beschikbaarheid is 80% en wordt niet beïnvloed door gelijktijdige inname van voedsel of door roken.[6 ;11] Aanpassing van de dosering bij ernstige nierfunctiestoornis is niet nodig.[12]
Het effect van roflumilast op het optreden van de vroege
en late astmatische reactie na contact met een allergeen, is onderzocht in
een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd, dubbelblind, cross-over
onderzoek.[13] Drieëntwintig patiënten met mild astma (éénsecondewaarde
(FEV1) 
70% van de voorspelde waarde) werden gedurende zeven
tot tien dagen behandeld met oraal roflumilast (eenmaal daags 250 of 500
µg )
of placebo. Tussen de behandelingen werd een wash-out periode aangehouden
van twee tot vijf weken. Op de laatste dag van iedere behandeling werd een
allergeentest uitgevoerd. Primair eindpunt was het verschil in effect op de
vroege en late reactie ten opzichte van placebo. Bij gebruik van 250 en 500
µg roflumilast werd een significante afname van de vroege astmatische
reactie gezien van respectievelijk 25% (p = 0,004) en 28% (p = 0,0046) ten
opzichte van placebo. Afname van de late astmatische reactie was
dosis-gerelateerd: 27% bij gebruik van 250
µg roflumilast (p = 0,011) en
43% bij gebruik van 500 μg (p = 0,0009) versus placebo. Hoe groot
het effect van placebo was op het optreden van de vroege en late astmatische
reactie is echter niet gepubliceerd. Dit maakt de interpretatie van de
gegevens lastig.
In een ander dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, cross-over onderzoek waar zestien patiënten aan deelnamen is een vermindering van afname van de FEV1 na inspanning aangetoond.[14] Bij gebruik van dagelijks 500 μg roflumilast gedurende vier weken werd een verminderde afname van de FEV1 ten opzichte van placebo waargenomen van 14% op dag één, 24% op dag veertien en 41% op dag 28. Alleen dit laatste verschil ten opzichte van placebo was statistisch significant (p = 0,021).
De effectiviteit van roflumilast is ook onderzocht voor de behandeling van COPD. In een recent gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase III-onderzoek, werd de effectiviteit van eenmaal daags 250 of 500 μg roflumilast gedurende zes maanden onderzocht.[10] 1411 patiënten met matig tot ernstig COPD (FEV1 30-80% van voorspelde waarde, reversibiliteit na salbutamolinhalatie <12%) namen hieraan deel. De FEV1 nam weinig, maar significant toe (p<0,0001) ten opzichte van placebo bij gebruik van 250 μg roflumilast (74 ml) en 500 μg roflumilast (97 ml). De kwaliteit van leven, gemeten aan de hand van de St. George's Respiratory Questionnaire (range 0 tot 100), verbeterde statistisch significant (p< 0,025) bij gebruik van 250 μg (-3,25) en 500 μg (-3,51) vergeleken met placebo (-1,79). Echter, een verschil van -4 eenheden ten opzichte van placebo wordt pas als klinisch relevant beschouwd. Secundaire uitkomst was het gemiddelde aantal exacerbaties per patiënt: dit nam over een periode van zes maanden significant af (p = 0,0029) van 1,13 bij gebruik van placebo tot 1,03 bij 250 μg en 0,75 bij 500 μg roflumilast.
Bijwerkingen die vaker voorkomen dan bij gebruik van placebo zijn diarree, misselijkheid en hoofdpijn. Van het optreden van diarree werd het meest melding gemaakt. De bijwerking trad op bij 0, 13 (2%) en 34 (6%) patiënten die werden behandeld met respectievelijk placebo, 250 en 500 μg roflumilast. Misselijkheid kwam voor bij 0, 6 (1%) en 18 (3%) van de patiënten die werden behandeld met respectievelijk placebo, 250 en 500 μg roflumilast. Hoofdpijn kwam nauwelijks vaker voor bij gebruik van roflumilast ten opzichte van placebo. De bijwerkingen waren mild en van voorbijgaande aard.[10] Ischaemische colitis trad op bij hoge doseringen roflumilast in ratten, maar de bijwerking is niet gemeld in humane onderzoeken.[6]
Er is tot op heden weinig gepubliceerd over het metabolisme van roflumilast, waardoor geen uitspraken over mogelijke interacties kunnen worden gedaan. Er zijn geen interacties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van roflumilast met warfarine, erythromycine, salbutamol of geïnhaleerd budesonide.[15 ;16 ;17 ;18]
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van roflumilast tijdens zwangerschap en lactatie. Het middel dient tijdens deze perioden dan ook niet gebruikt te worden.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Roflumilast zal door Altana Pharma en Pfizer op de markt worden gebracht onder de naam Daxas®. Onbekend is wanneer roflumilast precies op de markt komt - naar verwachting eind 2006 - en wat het middel gaat kosten. De tabletten dienen eenmaal daags te worden toegediend.
Data uit klinisch onderzoek heeft het effect van roflumilast bij astma en COPD aangetoond. Op het gebied van astma zijn echter maar twee klinische onderzoeken gepubliceerd, beide met zeer kleine patiëntenaantallen in een korte onderzoeksperiode. Tevens is er weinig onderzoek gedaan naar de effectiviteit van roflumilast op harde eindpunten, zoals het optreden van exacerbaties. Naar de effectiviteit ten opzichte van de huidig gebruikte medicatie bij astma en COPD is nauwelijks onderzoek gedaan. Dit maakt de plaatsbepaling van roflumilast ten opzichte van de huidige therapie niet mogelijk. Langetermijngegevens over de veiligheid van roflumilast en de invloed op de progressie van COPD ontbreken. Het is dus op basis van de huidige gegevens moeilijk om van roflumilast als een 'opluchting' te spreken. De op zichzelf interessante ontwikkeling van fosfodiësteraseremmers is in volle gang en roflumilast is niet meer dan een tussenstation dat als halte kan dienen 'when all else fails'.
1 ;Farmacotherapeutisch Kompas 2005, CVZ, 491-495;
ISBN 90-70918-41-2.
2 ;Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2004. http://www.goldcopd.com.
3 ;Pauwels RA, Rabe KF. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Lancet 2004;364:613-620.
4 ;Barnes PJ et al. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular an cellular mechanisms. Eur Respir J 2003;22:672-688.
5 ;Busse W et al. Low-dose fluticasone propionate compared with montelukast for first-line treatment of persistent asthma: a randomised clinical trial. J Allergy Clin Immunol 2004;107:461-468.
6 ;Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005;365:167-175.
7 ;Lagente VL et al. Selective PDE4 inhibitors as potent anti-inflammatory drugs for the treatment of airway diseases.
Mem Inst Oswaldo Cruz 2005;100:131-136.
8 ;Zwaga S, Grote Beverborg RGG. Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van COPD. Viagra voor de luchtwegen?
Pharm Sel 2004;20:63-66.
9 ;Roflumilast: APTA 2217, B9302-17, BY 217, BYK 20869.
Drugs R D 2004;5:176-181.
10 ;Rabe KF et al. Roflumilast, an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:563-571.
11 ;Drollman A et al. Pharmacokinetic characteristics of roflumilast and its active metabolite roflumilast-N-oxide are not infected bij food intake. Eur Respir J 2002;20:109S (abstr).
12 ;Drollman A et al. Patients with severe renal impairment do not require dose adjustment of roflumilast.
Eur Respir J 2002;20:108S (abstr).
13 ;Van Schalkwyk E et al. Roflumilast, an oral, once-daily phosphodiësterase 4 inhibitor, attenuates allergen-induced asthmatic reactions. J Allergy Clin Immunol 2005;116:292-298.
14 ;Timmer W et al. The new phosphodiësterase 4 inhibitor roflumilast is efficacious in exercise-induced asthma and leads to suppression of LPS-stimulated TNF-alfa ex vivo.
J Clin Pharmacol 2002;42:297-303.
15 ;Hauns B et al. Lack of pharmacokinetic interaction between roflumilast and concomitant warfarin treatment.
Am J Respir Crit Care Med 2004;169:A612 (abstr).
16 ;Hauns B et al. Lack of pharmacokinetic interaction between roflumilast en erythromycin.
Am J Respir Crit Care Med 2004;169:A612 (abstr).
17 ;Weimar C et al. Roflumilast and its active metabolite, roflumilast-N-oxide do not interact with inhaled salbutamol.
Am J Respir Crit Care Med 2002;165:A594 (abstr).
18 ;Hünnemeyer A et al. No interaction of roflumilast and its active metabolite, roflumilast-N-oxide with inhaled budesonide.
Am J Respir Crit Care Med 2002;165:A595 (abstr).