droger zonder droge mond?

L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Transdermaal oxybutynine (Kentera^®) is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van urge-incontinentie en/of veelvuldig plassen en veelvuldige aandrang tot plassen bij patiënten met een onstabiele blaas. Uit de directe vergelijking van transdermaal oxybutynine met tolterodine met gereguleerde afgifte blijkt dat beide het aantal incontinente episodes per dag significant verminderen ten opzichte van placebo. De resultaten zijn echter gering te noemen. Tolterodine met gereguleerde afgifte gaf een hogere frequentie van anticholinerge bijwerkingen zoals droge mond en obstipatie, dan transdermaal oxybutynine. Transdermaal oxybutynine geeft minder anticholinerge bijwerkingen dan oraal oxybutynine. Echter, bij het gebruik van de pleister kunnen reacties op de plaats van toediening optreden.

Pharma Selecta 2006 (januari) nr 1

Abstract

Transdermal oxybutynin (Kentera®) is licensed for the symptomatic treatment of urge urinary incontinence, frequent urination, and urgency in patients with an overactive bladder. Direct comparison of transdermal oxybutynin and controlled-release tolterodine showed that both significantly reduce the number of daily episodes of incontinence compared with placebo, but the reduction is small. Controlled-release tolterodine has a higher frequency of anticholinergic side effects, such as dry mouth and constipation, than transdermal oxybutynin. Transdermal oxybutynin has fewer anticholinergic side effects than oral oxybutynin; however, reactions can occur at the site of application of the transdermal patch.

Pharm Sel 2006;22:3-6.

Inleiding

Voor de medicamenteuze behandeling van urge- of aandrangsincontinentie zijn muscarinereceptorantagonisten de middelen van eerste keus. Deze anticholinergica blokkeren de muscarinereceptoren van de musculus detrusor zodat de contracties afnemen. In Nederland zijn hiervoor oxybutynine, tolterodine en het recent geïntroduceerde solifenacine op de markt. Muscarinereceptoren komen voor in de blaas, het centrale zenuwstelsel, het cardiovasculaire systeem, het oog en de speekselklieren. Anticholinergica hebben daarom als bijwerkingen droge mond, obstipatie, wazig zien, sufheid, verminderde zweetsecretie, misselijkheid en braken. Solifenacine zou de symptomen verminderen door specifiek aan te grijpen op de M3-muscarinereceptor op de detrusor in de blaas. Het klinisch bewijs voor dit meer gerichte werkingsmechanisme ten opzichte van de al bestaande middelen, is uiterst mager.[1] Recent is oxybutynine voor transdermale toediening geregistreerd. Het voordeel van deze oxybutyninepleister zou zijn dat, door het wegvallen van het first-pass effect, een veel minder hoge concentratie van de actieve metaboliet wordt gevormd die affiniteit heeft voor de oorspeekselklier. De pleister zou minder aanleiding geven tot droge mond. In dit artikel zal de meerwaarde van de oxybutyninepleister ten op zichte van de huidige therapeutische mogelijkheden worden bekeken.

Farmacologie

Dynamiek

Oxybutynine is een racemisch mengsel van R- en S-isomeren. Vooral de R-isomeer is een cholinerge receptorantagonist van de M3-subtypereceptor. De M3-receptor bevindt zich op glad spierweefsel zoals de detrusorspier van de blaas, speekselklieren, de ogen en in de hersenen. De M3-receptor is voornamelijk verantwoordelijk voor de contractie van de detrusorspier. Uit in-vitro onderzoek blijkt dat, in vergelijking met oxybutynine, de actieve metaboliet N-desmethyloxybutynine vergelijkbare affiniteit voor de detrusorspier heeft, maar een grotere affiniteit voor de oorspeekselklier.[2]

Kinetiek

Door passieve diffusie door het stratum corneum komt oxybutynine in de grote bloedsomloop. De pleister bevat een oxybutynineconcentratie die voldoende is om een continu transport te behouden voor 96 uur. Het verdelingsvolume wordt op 193 liter geschat. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 2 tot 3 uur.
Oxybutynine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Tot de metabolieten behoren het farmacologisch niet-actieve fenylcyclohexylglycolzuur en het farmacologische actieve N-desmethyloxybutynine. De transdermale toediening van oxybutynine ontloopt het first-pass metabolisme van het maag-darmkanaal en de lever, waardoor er minder N-desmethyloxybutynine wordt gevormd. Minder dan 0,1% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.[2]

Klinisch onderzoek

Transdermaal oxybutynine is vergeleken met placebo, oraal oxybutynine en met tolterodine met gereguleerde afgifte. Het primair doel van de studie was een vergelijking van het aantal incontinente episoden per dag.

In een twaalf weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy multicenterstudie werden 361 patiënten behandeld met transdermaal oxybutynine 3,9 mg per 24 uur, tolterodine met gereguleerde afgifte 4 mg of placebo. Patiënten plakten tweemaal per week een pleister en namen dagelijks een capsule in. Patiënten waren reeds eerder behandeld en hadden een positieve respons op eerder gebruikte anticholinergica en konden doorgaan met blaastraining. Ze hadden meer dan drie maanden urge-incontinentie of gemengde incontinentie met overwegend symptomen van urge-incontinentie. Gedurende de drie dagen dat ze een dagboek bijhielden na de wash-out periode hadden de patiënten vier of meer episoden van incontinentie, een mictiefrequentie van 24 of meer gedurende de drie dagen en een gemiddeld mictievolume van 350 ml of minder. De effectiviteit werd gemeten aan de hand van het primaire eindpunt, het gemiddeld aantal incontinente episodes per 24 uur in week 2, 6 en 12. Voor elk meetpunt werd gedurende drie dagen een dagboek bijgehouden. De uitgangswaarde van het aantal incontinente episoden per 24 uur was 4 en de mictiefrequentie per 24 uur was 12. Het aantal micties per 24 uur was significant minder bij het gebruik van transdermaal oxybutynine 3,9 mg (-2,9; p=0,0137) en bij tolterodine met gereguleerde afgifte 4 mg (-3,2; p=0,0011) ten opzichte van placebo (-2,1) na twaalf weken studie. De resultaten werden niet-significant ondersteund door het secundaire eindpunt van het aantal momenten van aandrang, oxybutynine 3,9 mg (-1,9; p=0,1010) en bij tolterodine met gereguleerde afgifte 4 mg (-2,2; p=0,0025) ten opzichte van placebo (-1,4) na twaalf weken studie. Er was geen significant verschil in effectiviteit tussen oxybutynine en tolterodine. Anticholinerge bijwerkingen, inclusief droge mond, werden gezien bij 4,1% van de patiënten in de transdermaal oxybutyninegroep, 13% in de groep van tolterodine met gereguleerde afgifte en 1,7% in de placebogroep.[3]

De effectiviteit en veiligheid van transdermaal oxybutynine ten opzichte van placebo is onderzocht aan de hand van de gecombineerde resultaten van twee studies. De eerste studie was een placebo-gecontroleerde vergelijking tussen drie doseringen transdermaal oxybutynine gedurende 12 weken, gevolgd door 28 weken open-label. De tweede studie is de eerder beschreven studie van Dmochowski.[3] De effectiviteitsanalyse betrof 241 patiënten die waren behandeld met 3,9 mg per 24 uur oxybutynine transdermaal en 244 patiënten met placebo. Ongeveer 60% van de patiënten was reeds eerder behandeld met anticholinergica. Primaire eindpunten waren het aantal inco ntinente episoden, de mictiefrequentie en het mictievolume. Transdermaal oxybutynine was significant effectiever dan placebo in het verminderen van het gemiddeld aantal incontinente episoden (-3,0 versus placebo -2,0; p=0,00004) en mictiefequentie (-2,0 versus -1,0; p=0,0023) en mictievolume (25 ml versus 5,5 ml; p<0,00001). Anticholinerge bijwerkingen werden gezien bij 12,8% van de patiënten in de transdermaal oxybutyninegroep en bij 11,0% van de patiënten in de placebogroep (p=0,5421). Erytheem op de toepassingsplaats ondervond 7,0% in de transdermaal oxybutyninegroep (3,7% discontinueerde); pruritus ondervond 16,1% (3,3% discontinueer--de).[4]

De effectiviteit, veiligheid en verdraagzaamheid van transdermaal oxybutynine is vergeleken met oraal oxybutynine in een twaalf weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy studie onder 76 patiënten. Patiënten hadden een positieve respons op eerder gebruik van oxybutynine. Ze hadden urge-incontinentie of gemengde incontinentie met overwegend symptomen van urge-incontinentie, drie of meer incontinente episoden per dag en een toename van meer dan 30% van incontinente episoden na de twee weken wash-out periode van het eerder gebruikte oxybutynine. Patiënten plakten tweemaal per week een pleister en namen 2 tot 3 maal daags een capsule in. De gebruikte dosering na 6 weken was voor de pleister bij 3% 2,6 mg per 24 uur, bij 26% 3,9 mg per 24 uur en bij 68% 5,2 mg per 24 uur. Voor de capsules was dit bij 35% 10 mg per dag, bij 31% 15 mg per dag en bij 31% 22,5 mg per dag. Het aantal incontinente episoden verminderde in de transdermaal en oraal oxybutyninegroepen (respectievelijk 7,3 tot 2,4 en 7,4 tot 2,6; p=0,39). Droge mond kwam significant minder vaak voor bij het gebruik van de pleister, 38% versus 94% (p<0,001). Erytheem door de pleister kwam bij 18% in een lichte vorm voor, bij 4% in een matige vorm en bij 1% in een ernstige vorm.[5]

Bijwerkingen

De meest voorkomende, gemelde bijwerkingen waren reacties op de toepassingsplaats 23,1%, droge mond 8,6%, obstipatie 3,9%, diarree 3,2%, hoofdpijn 3,0%, duizeligheid 2,3% en wazig zien 2,3%. Daarnaast zijn urineweginfecties, infectie van de bovenste luchtwegen, schimmels, hartkloppingen, opvliegers, urticaria, misselijkheid, buikpijn, dyspepsie, buikklachten, rugpijn, urineretentie, dysurie, slaperigheid, rhinitis en letsel veroorzaakt door trauma gemeld.

Reacties op de toepassingsplaats bestond voor 14,3% uit pruritus, voor 5,7% uit erytheem en voor 6,5% uit uitslag of reactie op de toepassingsplaats.[2]

Interacties

De anticholinerge werking van oxybutynine neemt toe bij het gelijktijdig gebruik van anticholinergica of geneesmiddelen met een anticholinerge werking zoals amantadine, andere anticholinerge parkinsonmiddelen zoals biperideen of levodopa, anthistaminica, antipsychotica als fenothiazinen, butyrofenonen of clozapine, kinidine, tricyclische antidepressiva, atropine en daaraan gerelateerde middelen als atropine-achtige antispasmodica en diprydamol. Omdat oxybutynine door het cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, kunnen zich interacties met een imidazoolderivaat als ketoconazol of een macrolide antibioticum als erythromycine voordoen. Het gelijktijdig gebruik van CYP3A4-enzymremmers kan de frequentie of de ernst van een droge mond, obstipatie en slaperigheid doen toenemen. Als gevolg van anticholinerge effecten op de maag-darmmotiliteit is het mogelijk dat anticholinergica de absorptie van andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen, beïnvloedt. Oxybutynine kan de behandeling van bepaalde prokinetische behandelingen neutraliseren.[2]

Contra-indicaties

Een contra-indicatie is overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen van de pleister. Daarnaast is het gecontraïndiceerd bij patiënten met urineretentie, ernstige maag-darmaandoeningen, mysthenia gravis of nauw kamerhoek glaucoom en bij patiënten met een verhoogd risico voor deze aandoeningen.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie of een klinisch significante urinewegobstructie. Anticholinergica verminderen mogelijk de maag-darmmotiliteit en moeten vanwege het risico op van maagretentie met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met obstructieve stoornissen van het maag-darmkanaal. Dit is ook van toepassing bij aandoeningen als colitis ulcerosa en darmatonie. Anticholinergica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een hiatus herna of gastro-oesofageale reflux en/of patiënten die tegelijkertijd geneesmiddelen gebruiken die een oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren zoals bisfosfonaten. Dit is ook van toepassing bij patiënten met een autonome neuropathie, een cognitieve stoornis of de ziekte van Parkinson. Een anticholinergicum geeft risico op hitteprostratie (koorts en hitteberoerte door verminderde transpiratie) bij gebruik in een warme omgeving. Oxybutynine kan de symptomen van hyperthyreoïdie, coronaire hartziekten, congestief hartfalen, hartaritmie, tachycardie, hypertensie en prostaathypertrofie verergeren. Oxybutynine kan tot verminderde speekselvorming leiden, hetgeen cariës, parodontose of orale candiasis tot gevolg kan hebben.[2]

Zwangerschap en lactatie

Omdat er onvoldoende gegevens bekend zijn over het gebruik van transdermaal oxybutynine tijdens de zwangerschap, wordt het gebruik tijdens deze periode afgeraden.
Het geven van borstvoeding wordt afgeraden omdat transdermaal oxybutynine overgaat in de moedermelk.[2]

Voorlichting aan de patiënt

Omdat anticholinergica sufheid, slaperigheid of wazig zien kunnen veroorzaken, is voorzichtigheid geboden bij deelnemers aan gemotoriseerd verkeer. Alcohol kan de sufheid versterken.

Breng de pleister onmiddellijk aan nadat deze uit het beschermende sachet is genomen. Vervang de pleister op dezelfde dagen (bijvoorbeeld op maandag en donderdag). Wacht minstens een week alvorens een nieuwe pleister op dezelfde plaats te plakken. Baden, douchen, zwemmen en trainen heeft geen invloed op de pleister, zolang niet over pleister wordt gewreven met wassen.

Na gebruik bevat de pleister nog steeds een aanzienlijke hoeveelheid actieve bestanddelen die schadelijk kunnen zijn bij contact met het watermilieu. Plak daarom na gebruik de pleister dubbel met de hechtende vlakken naar binnen en gooi deze in de verpakking van de nieuw te plakken pleister weg.[2]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Transdermaal oxybutynine is door de firma UCB op de markt gebracht onder de naam Kentera^®. Sinds 2003 is de pleister in de Verenigde Staten verkrijgbaar. De pleister bevat 36 mg oxybutynine, geeft 3,9 mg per 24 uur af en de 8 of 24 stuks verpakking is voorzien van een patiëntenkalender. De dosering is eenmaal per 3 of 4 dagen een pleister aanbrengen op een nieuw stukje, droge, intacte huid op de buik, de heupen of het zitvlak.

Conclusie

Uit de directe vergelijking van transdermaal oxybutynine met tolterodine met gereguleerde afgifte 4 mg blijkt dat beide het aantal incontinente episodes per dag significant verminderen ten opzichte van placebo. Het belang van de resultaten is echter gering te noemen, zeker gezien het feit dat er alleen responders zijn geïncludeerd in het onderzoek. Tussen oxybutynine en tolterodine zijn geen significante verschillen gemeten. Het gebruik van tolterodine gaf een hogere frequentie van anticholinerge bijwerkingen zoals droge mond en obstipatie dan oxybutynine. Transdermaal oxybutynine geeft minder anticholinerge bijwerkingen dan oraal oxybutynine. Reacties op plaats van toediening kunnen echter weer bij het gebruik van de pleister optreden. De meest gebruikte dosering in deze directe vergelijking van oraal en transdermaal oxybutynine, 5,2 mg per 24 uur, is niet op de markt gebracht, alleen 3,9 mg per 24 uur.

De pleister is makkelijker toepasbaar dan driemaal daags oraal oxybutynine, maar niet makkelijker dan eenmaal daags tolterodine met gereguleerde afgifte. De oxybutyninepleister is veel duurder dan de oxybutyninetabletten en ongeveer even duur als tolterodine met gereguleerde afgifte en solifenacine. Echter niet voor de patiënt, deze moet de eigen bedrage betalen. Wanneer anticholinerge bijwerkingen op de voorgrond staan bij de behandeling van urge-incontinentie met anticholinergica, is transdermaal oxybutynine een goede optie, maar dit kan weer aanleiding geven tot lokale huidreacties.

Literatuurlijst

1 ;Holtkamp FA, Kuiper L. Solifenacine, nee bij OAB.
Pharma Sel 2005;21:39-42.

2 ;1B-tekst Kentera®. Juni 2004.

3 ;Dmochowski RR et al. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybutynin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence.
Urology 2003;62(2):237-242.

4 ;Dmochowski RR et al. Transdermal oxybutynin in the treatment of adults with overactive bladder: combined results of two randomized clinical trials. World J Urol 2005;23(4):263-270.

5 ;Davila GW et al. A short-term, multicenter, randomized double-blind dose titration study of the efficacy and anticholinergic side effects of transdermal compared to immediate release oral oxybutynin treatment of patients with urge urinary incontinence.
J Urology 2001;166(1):140-145.