farmacie, het zit in onze genen

J.W.F. van Mil, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Het Pharma Selecta Symposium op 28 oktober van het afgelopen jaar stond evenals het overkoepelende ECSP-Symposium in het teken van farmacogenetica. De twee lezingen van de Nederlandse ziekenhuisapothekers Hans Mulder en Jan Gerard Maring handelden over van de nieuwste ontwikkelingen op farmacogenetisch gebied van hun respectievelijke aandachtsgebieden psychiatrie en oncologie. Farmaco-econoom Maarten Postma liet de mogelijke impact van farmacogenetica op de vergoeding van een geneesmiddel of therapie zien. Tenslotte voorspelde apotheker en ethicus Ruud Dessing de toekomstige waarde van farmacogenetica voor de openbare apotheker.

Alle sprekers kwamen tot de conclusie dat geïndividualiseer-de farmacotherapie, zowel met als zonder kennis van het genetische profiel, op dit moment nog moeilijk te realiseren is en dat hier op korte termijn ook weinig verandering in zal komen.

Pharma Selecta 2006 (januari) nr 2

Abstract

The theme of the Pharma Selecta Symposium, held on 28 October 2005, was pharmacogenetics, as was that of the umbrella ECSP Symposium. Two lectures, given by the Dutch hospital pharmacists Hans Mulder and Jan Gerard Maring, covered recent pharmacogenetic

developments in their fields of interest, namely, psychiatry and oncology. Pharmaco-economist Maarten Postma discussed the potential impact of pharmacogenetics on reimbursement of the cost of medicines or treatment. The last speaker, the pharmacist and ethicist Ruud Dessing, made some predictions about the value of pharmacogenetics to community pharmacists. All speak-ers came to the conclusion that at the moment it is difficult to achieve indivualized pharmacotherapy, with or without knowl-edge of the patient's genetic profile, and that this is not likely to change in the immediate future.

Pharm Sel 2006;22:7-9.

Psychiatrie en pharma (g)economics

Hans Mulder, ziekenhuisapotheker uit Assen, gaf als eerste een presentatie over farmacogenetica en de psychiatrie. Er zijn verschillende factoren die verantwoordelijk zijn voor variabiliteit in de respons op een geneesmiddel. In de psychiatrie bijvoorbeeld is het rookgedrag erg belangrijk. Tevens wordt het wordt steeds duidelijker dat de genetica een belangrijke rol spelen.

Eén van de belangrijkste oorzaken voor genetische variaties wordt gevonden in het metaboliserend enzym cytochrome P450 2D6. In een Kaukasische populatie kan zes tot tien procent worden geclassificeerd als een poor metaboliser en een tot tien procent als ultrarapid metaboliser. Omdat veel antipsychotica en antidepressiva door dit enzym worden omgezet, betekent dit dat wellicht zo'n twintig procent van alle psychiatrische patiënten dergelijke middelen op een niet-normale manier afbreken in hun lichaam. In de praktijk stelt men vast dat er bij bepaalde CYP2D6-genotypes vaker wordt veranderd in de therapie dan bij andere - bijvoorbeeld omdat de plasmaconcentraties erg hoog worden waardoor er meer bijwerkingen optreden. Men ziet eveneens dat aan de poor metabolisers die antipsychotica krijgen, vaker anticholinergica worden voorgeschreven.

De genetica heeft echter ook invloed op de gevoeligheid van andere enzymen of receptoren. Deze farmacodynamische polymorfismen uiten zich bijvoorbeeld in de 5HT2a-receptor en de serotonine transporter. Het wordt daardoor bijzonder gecompliceerd een goed doseerregime voor - in dit geval - een antidepressivum te bepalen. Om een optimaal gebruik te kunnen maken van de farmacogenetica in de farmaceutische patiëntenzorg, is een grondige kennis van de opname, werking en afbraak van geneesmiddelen van groot belang.

Oncologie en farmacogenetica

Jan Gerard Maring, ziekenhuisapotheker bij het Diacones-sen-huis Meppel en Ziekenhuis Bethesda te Hoogeveen gaf een overzicht van de ontwikkelingen rond de farmacogenetica en farmacogenomica bij kanker.

Kanker wordt veroorzaakt door genmutaties bij de celgroei en celdeling. Kritische genen in dit opzicht zijn de proto-oncogenen, tumor onderdrukkende genen en DNA-reparatiegenen. De proto-oncogenen coderen proteïnen die verband houden met bijvoorbeeld groeifactoren en de bijbehorende receptoren. Tumor onderdrukkende genen bepalen de code voor eiwitten die verband houden met de controle van de celcyclus en apoptose. DNA-reparatiegenen coderen de controle van de DNA-replicatie. Echter om een gewone cel om te zetten in een kankercel is een hele serie mutaties nodig. Kankersoorten die macroscopisch op elkaar lijken, kunnen heel verschillend zijn op het niveau van de genen. Er zijn al micro-array technieken ontwikkeld om te screenen op snelle, totale DNA en m-RNA van het hele genoom. Dergelijke tests zouden nuttig kunnen zijn om het overlijdensrisico te berekenen of om een therapie te individualiseren. Er zijn echter nog maar weinig harde gegevens bekend op dit gebied.

De belangrijkste methoden voor de behandeling van kanker zijn chirurgie, radiotherapie en chemotherapie. Het effect en de toxiciteit van chemotherapie wordt in het bijzonder beïnvloed door verschillende 'omgevingsfactoren' zoals lichaamsvet, roken, orgaanfuncties en leeftijd. Het effect en toxiciteit worden echter vooral bepaald door genetische factoren. De metabole cycli van veel cytotoxische middelen zijn complex en er zijn veel verschillende enzymen bij betrokken. Door DNA germ line polymorfie kunnen er grote verschillen optreden in enzymexpressie. Daarnaast kunnen er ook nog aanzienlijke verschillen optreden door de mutaties in de zieke cellen. Er wordt aangenomen dat dergelijke verschillen belangrijk zijn om het falen van een behandeling te verklaren. Maar er is nog steeds niet zoveel bekend over de invloed van de genen op het effect van het geneesmiddel. De meeste gegevens slaan op de zogenaamde farmacogene syndromen - vaak bepaald door slechts één gen. Enkele voorbeelden van relevante DNA-polymorfie met betrekking tot antikankermiddelen zijn dihydropyrimine dehydrogenase (DPD) en thymidylate synthase (TS) enzymen in de 5-FU chemotherapie, UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) bij irinotecanbehandeling en thiopurine S-methyltransferase (TPMT) bij de behandeling met thiopurine. Er is aangetoond dat de screening op TPMT voor een behandeling en mogelijk ook die van andere polymorfiën, de therapeutische index van het gebruikte behandelregime kan verbeteren. Nu moet worden bestudeerd of het gecombineerd bepalen van het genetische profiel van zowel de tumorcel als de gezonde cel van nut kan zijn bij het vaststellen van de goede behandelstrategie en de uitkomst van de therapie kan verbeteren.

Farmacogenetica en de toekomst

De mogelijke impact van de farmacogenetica op de farma-co-economie werd belicht door Maarten Postma, universitair hoofddocent aan de Rijksuniversiteit Groningen. Postma gaf inzicht in de wijze waarop de Nederlandse autoriteiten bepalen of een geneesmiddel voor vergoeding in aanmerking komt. Aan de hand van relatief nieuwe en dure middelen toonde hij aan hoe berekend wordt of een nieuw middel inderdaad een welkome aanvulling betekent op het bestaande arsenaal. Een saillant detail hierbij is dat (het sparen van) een mensenleven in de ogen van de Nederlandse zorgautoriteiten veel minder mag kosten dan in de meeste andere ontwikkelde landen. In de politiek zal hier het laatste woord dus nog niet over gezegd zijn.

Ervan uitgaande dat de farmacogenetica mogelijk de effectiviteit van bepaalde (groepen) middelen zou kunnen verbeteren door een betere patiëntenselectie gebaseerd op genotypering, kan ook berekend worden of die typering kosteneffectief is, dan wel de levenskwaliteit van de patiënten aanzienlijk verhoogt. Hoewel er enkele voorbeelden uit de literatuur beschikbaar zijn, valt het bij die berekeningen wel op dat er nog wel heel veel aannames zijn die in de praktijk nog bewezen moeten worden. Hierdoor wordt het mogelijk dat een interventie die op het ene moment niet kosteneffectief wordt geacht, een jaar later bij gelijkblijvende kosten dit opeens wél is. En ook valt op dat er nog maar weinig studies in de wetenschappelijke literatuur beschikbaar zijn die de farmaco-economie van genetische strategieën analyseren. Wel zijn er enkele studies gepubliceerd naar de economie van genetische testen om bijwerkingen te voorkomen - bijvoorbeeld bij azathioprine en ontstolling. Ook dat is een interessante toepassing van de genetica in de farmacie.

Imagine, farmacogenetica en de openbare apotheek

Ruud Dessing, apotheker en ethicus uit Noordwijk, nam de toehoorders mee naar een ideale wereld. De vraag is of volledige toepassing van farmacogenetica wel wenselijk is. Is het inderdaad zo dat het publiek graag wil geloven dat elk gezondheidsprobleem genezen kan worden?

Na min of meer geslaagde aanvallen op gebrekkige hygiëne alsmede infectieziekten en de hormonale en aanvullende therapieën die zijn ontwikkeld, staan we nu aan de vooravond van een herkenning van het individu door zijn genetische code. Met dat genetische plaatje in de hand kunnen we een grote onzekerheid van veel mensen wegnemen: de vraag over hoe gezond we zijn en hoe lang we dan zullen leven.

Met een knipoog naar John Lennon introduceerde Dessing nieuwe coupletten voor het lied Imagine.

Welke invloed zal de verdere ontwikkeling van farmacogenetica hebben op de apotheker en de apotheek? Een ding is zeker, het patiëntenprofiel wordt aangevuld met allerlei relevante gegevens over het metabolisme en eventuele afwijkingen daarin. De apotheker zal rekening moeten gaan houden met veranderende patronen van effectiviteit, bijwerkingen en interacties op basis van het genetische profiel van zijn patiënten. Maar of dat inderdaad ook zal leiden tot een betere therapie is nog maar de vraag. In dat kader wees Dessing op de oningeloste beloften bij de introductie van allerlei receptorselectieve middelen. De selectiviteit was ook altijd maar betrekkelijk. Kortom, de soep wordt nooit zo heet gegeten als hij wordt opgediend.

Dat laatste bleek overigens ook uit het hele ESCP-symposium. Het is op dit moment nog steeds erg moeilijk om de farmacotherapie werkelijk te individualiseren, met of zonder genetische kennis, en het ziet er volgens veel van de sprekers ook niet naar uit dat daar op korte termijn verandering in komt.