als intraveneuze infusie een nieuwe behandelingslijn bij de ziekte van Paget

R.W.G. Bruggeman en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Eenmalige intraveneuze infusie van zoledroninezuur (Aclasta®) is geregistreerd voor de ziekte van Paget. Uit vergelijkend onderzoek met risedroninezuur blijkt zoledroninezuur een sterkere werkzaamheid te vertonen ten aanzien van de mate en duur van de verlaging van de marker van de botombouw – alkalisch fosfatase. Dit vertaalde zich echter niet in een grotere effectiviteit in vermindering van de pijnklachten. Gegevens over herbehandeling met zoledroninezuur ontbreken evenals vergelijkend onderzoek met tiludroninezuur. De behandelingsmogelijkheden bij de ziekte van Paget zijn met de komst van zoledroninezuur toegenomen. Verder onderzoek is echter noodzakelijk om een definitieve plaatsbepaling te kunnen maken.

Pharma Selecta 2006 (maart) nr 6

Abstract

Zoledronic acid (Aclasta^®), given as a single intravenous infusion, is licensed for the treatment of Paget's disease. Comparison with risedronate has shown that zoledronic acid has stronger activity with regard to the extent and duration of the decrease in alkaline phosphatase, a marker of bone remod-elling. However, this is not translated into a greater efficacy in diminishing pain. There are no data on retreatment with zoledronic acid or on comparison with tiludronic acid. Zoledronic acid has increased the treatment options for Paget's disease; however, further studies are needed to determine its definitive place.

Pharm Sel 2006;22:33-35.

Inleiding

De ziekte van Paget (osteïtis deformans) is een lokale botziekte die wordt gekenmerkt door een toegenomen botombouw. Er treedt zowel een versterkte botresorptie op door een verhoogd aantal meerkernige, vergrote osteoclasten, als een versterkte, onregelmatige botaanmaak door osteoblasten. Het gevormde bot heeft hierdoor een afwijkende structuur en is minder sterk, wat leidt tot het ontstaan van botafwijkingen en eventueel fracturen. De voornaamste plekken waar de botafwijkingen zich manifesteren zijn het bekken, de lumbale en thoracale wervelkolom, het dijbeen, de schedel en de onderkaak. Meestal zijn meerdere botten aangetast. De oorzaak van de ziekte van Paget is onbekend. Mogelijk is besmetting met een slow-virus de oorzaak of spelen genetische of omgevingsfactoren een rol.

De ziekte van Paget heeft een prevalentie van een half tot tien procent waarbij de incidentie toeneemt met het stijgen van de leeftijd. De aandoening openbaart zich op middelbare leeftijd en komt anderhalf tot driemaal vaker voor bij mannen in vergelijking met vrouwen. De aandoening wordt meestal bij toeval ontdekt bij laboratorium- of beeldvormend onderzoek. Slecht vijf tot tien procent van de patiënten heeft symptomen als botmisvormingen, botpijn of neurologische klachten (meestal doofheid). In de urine is het alkalisch fosfatase (AP) verhoogd ten gevolge van de botaanmaak evenals het hydroxyproline ten gevolge van de botafbraak.[1] Het gehalte van het alkalisch fosfatase in het serum (SAP) wordt beschouwd als een belangrijke marker bij de ziekte van Paget.[2]

Bij de behandeling van de ziekte van Paget staat de pijnbehandeling met analgetica centraal. Op de langere termijn staan het voorkomen en behandelen van complicaties op de voorgrond. Hierbij hebben bisfosfonaten de voorkeur. Tot op heden waren alleen risedroninezuur en tiludroninezuur in Nederland voor de indicatie ziekte van Paget geregistreer d.[3 ;4] Met de registratie van zoledroninezuur (Aclasta^®) als eenmalige infusie is de behandelingsmogelijkheid bij de ziekte van Paget uitgebreid. Zoledroninezuur was in Nederland al wel geregistreerd voor tumor geïnduceerde hypercalciëmie en voor de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde maligniteiten met osteolytische of osteoblastische botziekte.[4 ;5]

Farmacologie

Dynamiek

Zoledroninezuur is een bisfosfonaat en heeft een remmend effect op de botresorptie door chemische adsorptie aan hydroxyapalietkristallen. Daarnaast heeft zoledroninezuur een rechtstreeks effect op de osteoclasten door remming van het enzym farnesylpyrofosfaatsynthase. Het vermindert de botomzetting in de Paget-haarden. Waarschijnlijk berust het effect op een afname van de enzymatische en transportprocessen, die leiden tot resorptie van de gemineraliseerde botmatrix.[6]

Kinetiek

Na intraveneuze infusie neemt de plasmaconcentratie van zoledroninezuur snel af, < 1% van de piekplasmaconcentratie na 24 uur, als gevolg van binding en opname in het bot en renale eliminatie. Binnen 24 uur wordt 23 tot 55% onveranderd met de urine uitgescheiden. Het restant is gebonden aan het botweefsel en wordt langzaam via de urine uitgescheiden. Vanwege de langzame afgifte uit het botweefsel kon de t1/2 el alleen geschat worden op 146 uur.[6]

Klinisch Onderzoek

De effectiviteit van intraveneus toegediend zoledroninezuur is onderzocht in twee dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studies.

In de small dose-ranging trial ontvingen 16 patiënten respectievelijk 24, 72, 216 of 400 µg zoledroninezuur. In de large dose-ranging trial werden 176 patiënten behandeld met respectievelijk 50, 100, 200 of 400 µg zoledroninezuur. Beide studies toonden een klinisch relevante effectiviteit van zoledroninezuur bij doses boven de 200 µg. Echter bij de hoogste dosering van 400 µg zoledroninezuur werd slechts een reductie van 47% van SAP gemeten na drie maanden. Dit is lager dan de gedefinieerde therapeutische respons, een vermindering met 75% van de SAP-overmaat.[7 ;8]

De werkzaamheid van zoledroninezuur is tot op heden alleen vergeleken met risedroninezuur. Hierbij werd in twee dubbelblinde, gerandomiseerde, vergelijkende studies de werkzaamheid van een eenmalige intraveneuze infusie met 5 mg zoledroninezuur vergeleken met een dagelijkse orale dosis van 30 mg risedroninezuur gedurende twee maanden bij respectievelijk 178 en 171 patiënten. De studies hadden een vervolgduur van zes maanden waarbij patiënten, ouder dan dertig jaar, werden geïncludeerd met hoofdzakelijk een lichte tot matige vorm van de ziekte van Paget (SAP tweemaal bovengrens normaalwaarde). De minimale wash-out periode voor eerdere behandelingen met bisfosfonaten of calcitonine waren respectievelijk 90 en 180 dagen. Alle patiënten gebruikten tijdens het onderzoek tevens calcium (1000 mg/dag) en vitamines, waaronder vitamine D (400-1000 IU/dag). De werkzaamheid werd beoordeeld op de daling van het SAP, waarbij de therapeutische respons was gedefinieerd als een vermindering met 75% van de SAP-overmaat (verschil tussen de gemeten waarden en het middelpunt van de normaalwaarden) op het einde van de studie na zes maanden.

De effectiviteit werd beoordeeld op de afname van de symptomen en een vermindering van complicaties en progressie van de aandoening op langere termijn.

Na zes maanden trad bij 96% van de patiënten behandeld met zoledroninezuur, een therapeutische respons op versus 74% van de patiënten behandeld met risedroninezuur (p<0,001). De SAP-waarde normaliseerde bij 89% van de patiënten behandeld met zoledroninezuur versus 58% van de patiënten behandeld met risedroninezuur (p<0,001). Het optreden van een therapeutische respons was statistisch significant sneller bij patiënten behandeld met zoledroninezuur dan bij toedienen van risedroninezuur, 64 en respectievelijk 89 dagen (p<0,001). Wanneer echter gekeken werd na de afname in de pijnscore, gemeten met de Brief Inventory-Short Form (BPI-SF), was deze niet significant verschillend bij zoledroninezuur versus risedroninezuur.

In een follow-up onderzoek werd bij 113 patiënten behandeld met zoledroninezuur en 82 patiënten behandeld met risedroninezuur de therapeutische respons gemeten na 190 dagen. Na deze 190 dagen verloor 0,9% van de patiënten uit de zoledroninezuurgroep de therapeutische respons terwijl bij de patiënten behandeld met risedroninezuur 26% de therapeutische respons had verloren.[9]

Er zijn geen onderzoeken bekend over herhaalde behandeling met zoledroninezuur als eenmalige intraveneuze infusie bij de ziekte van Paget. Er zijn eveneens geen vergelijkende onderzoeken bekend met tiludroninezuur.

Bijwerkingen

De aard van de bijwerkingen van zoledroninezuur komt grotendeels overeen met de andere bisfosfonaten. Wel werden gedurende de eerste drie dagen van intraveneuze infusie frequenter bijwerkingen waargenomen dan bij oraal toegediend risedroninezuur. Regelmatig werden griepachtige symptomen waargenomen (> 10%). Hypocalciëmie, botpijn, myalgie, artralgie, hoofdpijn en maagdarmstoornissen zijn eveneens waargenomen bij 1 tot 10% van de patiënten. Soms (0,1 tot 1%) werden trombocytenpenie, leukopenie, duizeligheid, angst en slaapstoornissen gezien. De meeste bijwerkingen verdwenen binnen vier dagen na toediening.[6]

Interacties

Zoledroninezuur wordt niet door de lever gemetaboliseerd, maar onveranderd met de urine uitgescheiden. Voorzichtigheid is geboden bij middelen die de nierfunctie beïnvloeden.[6]

Contra-indicaties

Zoledroninezuur dient niet te worden gebruikt bij overgevoeligheid voor een van de bestanddelen of bij overgevoeligheid voor bisfosfonaten. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hypocalciëmie of ernstige nierfunctiestoornissen met een creatineklaring kleiner dan 30 ml/min.[6]

Zwangerschap en Lactatie

Over het toepassen van zoledroninezuur bij zwangerschap of het geven van borstvoeding zijn onvoldoende gegevens bekend. Wel blijkt uit klinische studies bij dieren dat zoledroninezuur teratogeen is. Zoledroninezuur dient dan ook niet te worden gebruikt bij zwangerschap en lactatie.[6]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Zoledroninezuur wordt door de firma Novartis voor de ziekte van Paget op de markt gebracht onder de naam Aclasta^®. Zoledroninezuur is al geregistreerd onder de naam Zometa^® voor de behandeling van tumor geïnduceerde hypercalciëmie en voor de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde maligniteiten met osteolytische en osteoblastische botziekte. Om doseringsfouten te voorkomen is zoledroninezuur voor de toepassing bij de ziekte van Paget onder de naam Aclasta geregistreerd.

Aclasta wordt geleverd als heldere, kleurloze oplossing met 5 mg zoledroninezuur (als 1-water) in 100 ml oplossing. Als hulpstoffen zijn aanwezig mannitol, natrium citraat en water voor injecties.[6]

Aclasta wordt toegediend als eenmalige intraveneuze infusie in minimaal 15 minuten, 5 mg in 100 ml waterige oplossing. Daarnaast dient tevens dagelijks minimaal 500 mg calcium tweemaal per dag, gedurende tenminste 10 dagen, en vitamine D te worden voorgeschreven.[10]

De ziekte van Paget kan niet worden genezen. De behandeling is er op gericht de versterkte activiteit van de osteoclasten te remmen en zo het voorkomen en behandelen van complicaties op de langere termijn te bereiken. De patiënt dient daarnaast ook calcium en vitamine D te gebruiken.

Conclusie

De gekozen dosering van intraveneuze infusie van 5 mg zoledroninezuur gedurende minimaal 15 minuten is niet onderbouwd met dose-respons studies. In de dose-ranging trials 001 en 002 was de maximale dosering 400 µg zoledroninezuur. De door de fabrikant gekozen dosering van 5 mg zoledroninezuur komt overeen met het lopende onderzoek bij post menopauzale osteoporose.[8] Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of de optimale dosering bij post menopauzale osteoporose overeenkomt met de optimale dosering bij de ziekte van Paget.

Ten opzichte van de bestaande therapieën is plaatsbepaling van zoledroninezuur vooralsnog onduidelijk. Vergelijkend onderzoek van zoledroninezuur ten opzichte van risedroninezuur toonde een sterkere werkzaamheid van zoledroninezuur aan ten aanzien van de mate en duur van de verlaging van het alkalisch fosfatase in het serum (SAP). Dit vertaalde zich echter niet in een grotere effectiviteit in vermindering van de pijnklachten. Gegevens over herbehandeling met zoledroninezuur ontbreken evenals vergelijkend onderzoek met tiludroninezuur.

Voordelen van zoledroninezuur zijn de eenmalige toediening en de lagere kosten per kuur. Nadeel is dat er nog geen gegevens bekend zijn over herbehandeling met zoledroninezuur.

Geconcludeerd kan worden dat met de komst van zoledroninezuur de behandelingsmogelijkheden van de ziekte van Paget zijn uitgebreid. Hoewel de eerste onderzoeken in vergelijking met risedronaat een grotere effectiviteit ten aanzien van het verlagen van de markers van de botombouw laten zien, vertaalt zich dit niet in een vermindering van pijnklachten.

Verder onderzoek naar de optimale dosering en herbehandeling met zoledroninezuur zal noodzakelijk zijn om een definitieve plaatsbepaling te kunnen maken.

Literatuur

1 ;Jacobs JWG et al. De ziekte van Paget van het bot: diagnostiek en behnadeling. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143(14):719-725.

2 ;Eekhoff MEMW et al. Paget's Disease of Bone in The Netherlands: A Population-Based Radiological and Biochemical SurveyThe Rotterdam Study. J Bone Miner Res 2004;19:566-570.

3 ;Westerman EM, Weening EC. Risedronaat, nog een bisfosfonaat? Pharm Sel 2001;17:96-100.

4 ;College voor zorgverzekeringen.

Farmacotherapeutisch Kompas 2006.

5 ;Croockewit AJ. Indicatie zoledronaat uitgebreid naar maligniteiten met osteolytische of osteoblastische botziekte.

Pharm Weekbl 2002 (137); nr 41:1456.

6 ;1B-tekst Aclasta®. http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/aclasta/aclasta.htm (geraadpleegd januari 2006).

7 ;Garnero P et al. The bisphosphonate zoledronate decreases type II collagen breakdown in patients with Paget's disease of bone.

Bone 2001;28(5):461-4.

8 ;EMEA Scientific Discussion http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/aclasta/aclasta.htm (geraadpleegd januari 2006).

9 ;Reid IR et al. Comparison of a Single Infusion of Zoledronic Acid with Risedronate for Paget's Disease.

N Engl J Med 2005;353;898-908.

10 ;College voor zorgverzekeringen. Cijfers & Publicaties; Farmacotherapeutisch rapport zoledroninezuur (Aclasta®). http://www.cvz.nl/resources/cfh0526_zoledroninezuur_rapport_tcm28-16822.pdf