duale werking of triviaal verschil?

J.F.J. Lüers en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Duloxetine (Cymbalta^®) is een heropnameremmer van serotonine en noradrenaline. Het is een aantal jaren geleden reeds geregistreerd voor de indicatie stress-incontinentie. Het middel is eveneens significant beter werkzaam dan placebo bij ernstige depressie en bij diabetische polyneuropathie. Duloxetine is voor beide indicaties inmiddels ook geregistreerd. Goed opgezette, vergelijkende onderzoeken ontbreken nog, waardoor duloxetine - zeker bij depressies - nog als een reservemiddel moet worden gezien. De combinatie van werking tegen zowel depressie als pijn is een potentieel voordeel.

Pharma Selecta 2006 (maart) nr 5

Abstract

Duloxetine (Cymbalta^®) is a serotonin-noradrenaline re-uptake inhibitor that is licensed for the treatment of stress incontinence. It is also significantly better than placebo in the treatment of severe depression and diabetic polyneuropathy and is now licensed for these indications. The lack of well-designed comparative studies means that duloxetine has to be seen as a reserve drug, especially regarding depression. The combination of an action against both depression and pain is potentially advantageous, given that a substantial proportion of patients with depression also complain of pain.

Pharm Sel 2006;22:29-32.

Inleiding

Depressie is een ernstig gezondheidszorgprobleem. Van alle mensen die de huisartsen in Nederland per jaar zien, heeft één procent een depressie. Naar schatting komt per jaar bij véél meer mensen, namelijk vijf procent, een depressie voor. De kans om in een mensenleven een depressie te krijgen is ongeveer vijftien procent, met een piek rondom het dertigste levensjaar.

De diagnostiek van een depressie, volgens de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) depressieve stoornis genoemd, is lastig. Volgens een recent NIVEL-rapport is er nog steeds sprake van een forse onderdiagnostiek in de huisartsenpraktijk.[1] De depressieve patiënt presenteert zich vaak met lichamelijke klachten op het spreekuur. De depressie kan fysiologisch of psychologisch worden veroorzaakt door somatische aandoeningen, zoals dementie, diabetes, hart- en vaatziekten, hiv-infectie/aids, chronische pijn en vermoeidheid, maar kan het beloop van somatische aandoeningen ook verergeren. Bij de behandeling van de depressie is het van belang om tevens aandacht te hebben voor de behandeling van de comorbiditeit.[2]

De meest voorkomende comorbiditeit bij een depressie zijn angststoornissen en pijn. Bijna vijftig procent van de patiënten met een ernstige depressie hebben eveneens een angststoornis³ en twintig procent van de patiënten met chronische pijn heeft een bijkomende depressie.[4] Een antidepressivum dat ook gunstige effecten heeft op deze comorbiditeit zou dus op theoretische gronden een meerwaarde kunnen hebben.

Een aantal antidepressiva is reeds geregistreerd voor zowel depressie als gegeneraliseerde angststoornis. Duloxetine (Cymbalta^®) is als eerste antidepressivum geregistreerd voor zowel depressie als behandeling van diabetische polyneuropathie. In dit artikel zal worden beschreven wat de waarde is van deze dubbele registratie.

Over de werkzame stof duloxetine is eerder gepubliceerd in Pharma Selecta.[5] In dat artikel is het middel beschreven bij de indicatie stress-incontinentie, waarvoor het eerder is geregistreerd, maar hiervoor is het niet in Nederland in de handel gebracht. In dit artikel wordt daarom op deze geregistreerde indicatie niet verder ingegaan.

Farmacologie

Dynamiek

Duloxetine is een serotonin and noradrenalin reuptake inhibitor (SNRI). Het remt dus zowel de heropname van serotonine als van noradrenaline, waardoor de extracellulaire spiegels van deze neurotransmitters in bepaalde hersengebieden dosisafhankelijk worden verhoogd. De heropname van dopamine wordt in zwakke mate geremd. Er is geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.[6]

Kinetiek

Duloxetine heeft een gemiddelde biologische beschikbaarheid van 50% na orale opname. De maximale concentratie in het bloed wordt na ongeveer zes uur bereikt. Inname van voedsel vertraagt de C_max, maar geeft geen klinisch relevante afname van de absorptie. Duloxetine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2 en CYP2D6. De farmacologisch inactieve metabolieten worden voornamelijk via de urine uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd is gemiddeld twaalf uur.[6]

Klinische studies

De werkzaamheid van duloxetine bij een ernstige depressie volgens DSM-IV-criteria is in verschillende studies onderzocht.

In een negen weken durend multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek kregen 245 volwassen patiënten met een ernstige depressie duloxetine 60 mg per dag of placebo. Primair eindpunt in dit onderzoek, evenals in de verder beschreven onderzoeken, was de score op de Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD17). Patiënten werden als responder aangemerkt bij een daling van de HAMD17-score ten opzichte van baseline van 50%. Een score van HAMD17 kleiner of gelijk aan 7 werd gedefinieerd als remissie. Na negen weken behandelen vertoonden significant meer patiënten respons op duloxetine dan op placebo (62% versus 29%, p<0,001). Het percentage patiënten in remissie was ook groter in de duloxetinegroep: 44% tegenover 16% in de placebogroep (p<0,001).[7]

In een ander onderzoek met exact dezelfde opzet werden 267 patiënten gerandomiseerd. Na negen weken behandelen vertoonden significant meer patiënten respons op duloxetine 60 mg per dag dan op placebo (65% respectivelijk 42%, p<0,05). Het percentage patiënten in remissie verschilde echter niet significant tussen beide groepen (43% respectivelijk 28%, p=0,064). Opvallend is het grote verschil in resultaten tussen beide onderzoeken met dezelfde opzet. De auteurs van beide onderzoeken geven hiervoor geen verklaring.[8]

In een acht wekend durend multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek kregen 173 patiënten met een depressie placebo, duloxetine 60 mg tweemaal daags of fluoxetine 20 mg per dag. De fluoxetinegroep was toegevoegd als interne controle in geval van falen van de duloxetinetherapie en was te klein om meegenomen te worden in de statistische evaluatie. Na acht weken behandelen was de HAMD17-score in de duloxetinegroep significant meer verlaagd ten opzichte van baseline dan in de placebogroep (-9,73 respectivelijk -6,61, p=0,009). Het berekende percentage patiënten in remissie was eveneens significant hoger in de met duloxetine behandelde groep, het percentage responders verschilde echter niet significant. De gebruikte dosering duloxetine was in deze studie hoger dan de geregistreerde dosering.[9]

In een acht weken durend multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek kregen 353 patiënten met een depressie placebo, duloxetine 20 mg tweemaal daags, duloxetine 40 mg tweemaal daags of paroxetine 20 mg per dag. Het onderzoek was niet opgezet als vergelijkend onderzoek tussen duloxetine en paroxetine. Na acht weken behandelen was de HAMD17-score in beide groepen patiënten die met duloxetine werden behandeld, significant verder gedaald ten opzichte van baseline dan in de placebogroep. De paroxetinegroep verschilde niet significant van de placebogroep in week acht, maar wel in week twee tot en met zes. Gezien de opzet van de studie mag uit deze resultaten niet de conclusie worden getrokken dat duloxetine superieur is aan paroxetine.[10]

In een multicenter, dubbelblinde, placebo- en paroxetine gecontroleerde studie, bestaande uit een initiële fase van acht weken en een vervolgfase van zes maanden, werden 367 patiënten gerandomiseerd op placebo, duloxetine 40 mg tweemaal daags, duloxetine 60 mg tweemaal daags of paroxetine 20 mg per dag. Alleen patiënten die aan het einde van de initiële fase een reductie van de HAMD17-score ten opzichte van baseline hadden van minimaal 30%, mochten meedoen aan de vervolgfase. Primair eindpunt was wederom de score op de HAMD17. Na acht weken behandelen was de verbetering op de HAMD17-score ten opzichte van baseline zowel in de beide duloxetinegroepen (-11,0 en -12,1) als in de paroxetine groep (-11,7) significant groter dan in de placebogroep (-8,8). In de vervolgfase werd gekeken naar de tijd tot verlies van respons, gedefinieerd als het moment waarop de reductie van de HAMD17-score minder dan 30% ten opzichte van baseline werd. In zowel de beide duloxetinegroepen als in de paroxetinegroep was deze tijd significant langer dan in de placebogroep. Tussen de actieve behandelingsgroepen waren geen significante verschillen aantoonbaar.[11]

De werkzaamheid van duloxetine bij diabetische polyneuropathie is onderzocht in een twaalf weken durende multicenter, dubbelblind gerandomiseerde en placebogecontroleerde studie. 457 volwassen patiënten met dagelijkse polyneuropathische pijn ten gevolge van diabetes type 1 of type 2, kregen duloxetine 20 mg per dag, duloxetine 60 mg per dag, duloxetine 60 mg tweemaal daags of placebo. De effectiviteit werd gemeten op de 24-h Average Pain Score [11 punts (0-10) Likert Scale]. Deze score werd wekelijks bepaald. Eén van de insluitingscriteria van de studie was dat patiënten tenminste een score van 4 op de 24-h Average Pain Score hadden. Behandeling met duloxetine 60 mg per dag en 120 mg per dag reduceerde de ernst van de pijn significant ten opzichte van placebo. Dit verschil trad op vanaf week één van de behandeling en hield gedurende de gehele studie aan. Tussen beide duloxetinedoseringen was het verschil niet significant. De pijnreductie in de duloxetine 20 mg per dag-groep verschilde niet significant ten opzicht van placebo. Het verschil tussen duloxetine 60 mg per dag en placebo bij het eindpunt van de studie bedroeg -1,17 (CI95 -1,84 tot -0,50). Het verschil tussen duloxetine 120 mg per dag en placebo was -1,45 (CI95 -2,13 tot -0,78).[12]

Bijwerkingen

Misselijkheid, droge mond, obstipatie, slapeloosheid en vermoeidheid komen zeer frequent (bij > 10% van de patiënten) voor, met name in de eerste weken van de therapie. Centrale bijwerkingen, maagdarmstoornissen, overmatig zweten, opvliegers, angst, nervositeit, seksuele stoornissen, visusstoornissen en jeuk komen frequent voor. Bij een behandelingsduur langer dan één week kunnen onthoudingsverschijnselen optreden. Aanbevolen wordt om de behandeling in tenminste twee weken af te bouwen door de dosis te halveren of elke twee dagen toe te dienen.[6 ;13]

Interacties

Centraal werkende geneesmiddelen en alcohol kunnen de sedatieve werking van duloxetine versterken. MAO-remmers vergroten het risico op het serotoninesyndroom. Na staken van een MAO-remmer dient tenminste veertien dagen te worden gewacht voor een behandeling met duloxetine kan worden gestart. In zeldzame gevallen kan het serotoninesyndroom optreden in combinatie met serotonerge geneesmiddelen, zoals SSRI's, TCA's, sint-janskruid, venlafaxine, triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.

Duloxetine kan de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen die voornamelijk door CYP2D6 worden gemetaboliseerd. Dit is alleen relevant bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte. Krachtige CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine en ciprofloxacine, verhogen de AUC van duloxetine. Gelijktijdig gebruik wordt derhalve ontraden.[6]

Contra-indicaties

Duloxetine is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen, bij leveraandoeningen die leiden tot een leverfunctiestoornis en bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min). Daarnaast is gebruik van duloxetine gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik van niet-selectieve, irreversibele MAO-remmers (bijvoorbeeld tranylcypromine).[6]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Duloxetine wordt onder de merknaam Cymbalta^® op de markt gebracht door registratiehouder Eli Lilly in co-promotie met Boehringer Ingelheim. Cymbalta^® is geregistreerd voor de behandeling van depressieve episoden én voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen en is verkrijgbaar in 30 mg en 60 mg maagsapresistente capsules. De 30 mg-sterkte wordt volledig vergoed, voor de 60 mg moet de patiënt C 9,18 per maand bijbetalen. De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is voor beide geregistreerde indicaties 60 mg éénmaal per dag.

Voorlichting aan de patiënt

De patiënt dient er op gewezen te worden dat de behandeling met een antidepressivum tenminste zes maanden dient te worden voortgezet. De eerste weken van de behandeling ervaart de patiënt weinig verbetering van de klachten, terwijl de bijwerkingen, met name misselijkheid, slapeloosheid en vermoeidheid, in deze periode juist frequent voorkomen.

Bij een behandelingsduur langer dan één week kunnen er onthoudingsverschijnselen optreden. Aanbevolen wordt om bij gebruik langer dan één week de behandeling in tenminste twee weken af te bouwen door de dosis te halveren of elke twee dagen toe te dienen.

Conclusie

In diverse kortdurende klinische studies is aangetoond dat duloxetine significant beter dan placebo de symptomen van een ernstige depressie vermindert. In één onderzoek is aangetoond dat het effect ook op de langere termijn beter is dan placebo. In sommige onderzoeken is naast duloxetine ook een actieve vergelijking meegenomen. Gezien de opzet van deze onderzoeken kunnen uit de resultaten ervan geen conclusies worden getrokken over de gelijkwaardigheid. Duloxetine kan pas een plaats krijgen in de behandeling van een ernstige depressie als direct vergelijkende studies hebben aangetoond dat het middel wat betreft effectiviteit op zijn minst gelijkwaardig is met andere antidepressiva die reeds langer op de markt zijn. Duloxetine blijkt in de geregistreerde dosering significant beter werkzaam te zijn dan placebo bij diabetische polyneuropathische pijn. Gezien het gebrek aan geregistreerde geneesmiddelen bij deze indicatie, kan duloxetine een aanvulling betekenen op het therapeutische arsenaal. Het ontbreken van vergelijkende studies bij deze indicatie is echter een minpunt. Aangezien een depressie vaak gepaard gaat met pijnklachten, lijkt het bezitten van een werking op beide klachten een voordeel. Er dient echter nog nader onderzoek te worden gedaan naar andere pijntypen, aangezien diabetische polyneuropathie een ander pijntype is dan normaal gesproken bij een depressie voorkomt. Tenslotte is Cymbalta^® een duur middel, vergeleken met therapeutische alternatieven.

Literatuur

1 ;Volkers A et al. Doelmatig voorschrijven van antidepressiva in de huisartsenpraktijk. NIVEL 2005.

2 ;Multidisciplininaire richtlijn Depressie 2005.

Trimbos Instituut, Utrecht.

3 ;Beekman ATF et al. Anxiety and Depression in Later Life: Co-Occurrence and Cummunality of Risk Factors.

Am J Psychiat 2000;157:89-95.

4 ;Onder G et al. Association between pain and depression among adults inEurope: results from the Aged in Home Care (AdHOC) project: a cross-sectional study. J Clin Psychiat 2005;66:982-988.

5 ;Rijcken CAW, van de Ven LI. Duloxetine, content en continent? Pharm Sel 2004;20:89-92.

6 ;EPAR Cymbalta^® http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/cymbalta/cymbalta.htm (geraadpleegd 14 februari 2006).

7 ;Detke MJ et al, Duloxetine, 60 mg Once Daily, for Major Depressive Disoreder: A Randomised Double-Blind Placebo-Controlled Trial.

J Clin Psychiat 2002;63:308-315.

8 ;Detke MJ et al. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression.

J Psychiat Res 2002;36:383-390.

9 ;Goldstein DJ et al. Duloxetine in the Treatment of Major Depressive Disorder: A Double-Blind Clinical Trial.

J Clin Psychiat 2002;63:225-231.

10 ;Goldstein DJ et al. Duloxetine in the Treatment of Depression, A Double-Blind Placebo-Controlled Comparison With Paroxetine.

J Clin Psychopharm 2004;24:389-399.

11 ;Detke MJ et al. Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: a placebo- and paroxetine-controlled trial. Eur Neuropsychopharm 2004;14:457-470.

12 ;Goldstein DJ et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109-118.

13 ;Raskin J et al. Duloxetine in the Long-Term Treatment of Major Depressive Disorder. J Clin Psychiat 2003;64:1237-1244.