Adapalene
differin gel®, maakt niet het verschil
L.I. van de Ven en M.M.M. de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Adapalenegel (Differin gel®) is een nieuw retinoïde voor de cutane behandeling van acne vulgaris, waarbij comedonen, papels en pustels overheersen. Uit direct vergelijkend, klinisch onderzoek is adapalenegel 0,1% even effectief gebleken als tretinoïnecrème 0,05%. Ook het bijwerkingenprofiel, dosering en de toepasbaarheid zijn vergelijkbaar. Adapalenegel is geen middel van eerste keus voor de behandeling van acne vulgaris, maar een alternatief wanneer benzoylperoxide, salicylzuur en tretinoïne bijwerkingen veroorzaken of onvoldoende werkzaam zijn.
Pharma Selecta 2006 (juni) nr 12
Abstract
Adapalene gel (Differin gel®) is a new retinoid for the topical treatment of acne vulgaris dominated by pimples, whiteheads, and blackheads. Direct comparisons have shown adapalene gel (0.1%) to be as effective as tretinoin cream (0.05%). The side effect profile, dose regimen, and indica-tions are also similar. Adapalene gel is not the first-choice -treatment for acne vulgaris but is an alternative should benzoyl peroxide, salicylic acid, or tretinoin give rise to side effects or are insufficiently effective. Pharm Sel 2006;22:69-72.
Volgens de NHG-standaard - geactualiseerd in 1999, doch niet gewijzigd ten op zichte van de versie van 1991 - is benzoylperoxide bij lokale behandeling van acne vulgaris eerste keus.[1] Deze stof werkt zowel keratolytisch als ontstekingsremmend en heeft een bacteriostatisch effect op Propionibacterium acnes. Bij overwegend comedonen kan -salicylzuuroplossing 2% FNA of salicylzuurcrème 5 - 10% FNA worden toegepast. Als dit onvoldoende helpt is tretinoïnecrème 0,02 - 0,1% FNA het middel van keuze. Als hierbij irritatie optreedt kan als alternatief lokaal clindamycine of erythromycine worden toegepast. Resorcinol, zwavel en hexachlorofeen moeten als obsoleet worden beschouwd. Resorcinol kan vooral bij langdurig gebruik op grote oppervlakken hypothyreoïdie en methemoglobinemie geven.
Bij een pustuleus beeld kan de lokale therapie gecombineerd worden met orale middelen. Hiervoor komen antibiotica, hormonen of retinoïden in aanmerking. Van de antibiotica hebben tetracyclinen de voorkeur. Doxycycline heeft de voorkeur boven minocyline vanwege de zeldzame, maar ernstige bijwerkingen hyperpigmentatie, overgevoeligheidsreacties en auto-immuunstoornissen.[2] De duur van de therapie, in combinatie met lokale therapie, is 3 tot 6 maanden. Voor de vrouwelijke patiënt is hormoonbehandeling mogelijk, zeker wanneer anticonceptie gewenst is. De combinatiepil van oestrogeen met cyproteronacetaat is het meest effectief. Retinoïden komen in aanmerking bij acne conglobata, een ernstiger vorm van acne, waarbij uitbreiding naar rug en billen plaatsvindt en waarvan na genezing littekens achterblijven. Isotretinoïne is zeer effectief bij acne, maar kent ernstige bijwerkingen. Het is teratogeen, kan lever- en nierfunctiestoornissen geven en de lipidenspiegel verhogen. Sinds 2004 moet zwangerschap zijn uitgesloten door middel van een zwangerschapstest bij het artsenbezoek en anticonceptie worden gewaarborgd door middel van een informed consent. De apotheek mag geen recept aannemen ouder dan een week en maximaal voor 30 dagen verstrekken.
Ook voorlichting heeft een belangrijke plaats. Spaarzaam gebruik van zeep en make-up, verantwoord uitknijpen en bezoek aan de schoonheidsspecialist worden geadviseerd. Dat dieet, zonlicht en gebruik van cosmetica acne verergeren of verminderen zijn bakerpraatjes.
In 2005 is een nieuw retinoïde op de markt gebracht voor de cutane behandeling van acne vulgaris, waarbij comedonen, papels en pustels overheersen. De fabrikant van adapalenegel claimt een beter bijwerkingenprofiel ten opzichte van tretinoïne. In dit artikel zal de meerwaarde van adapalene ten op zichte van huidige therapeutische mogelijkheden worden besproken.
Dynamiek
Retinoïden zijn synthestische derivaten van vitamine A (retinol). Ze beïnvloeden de celgroei en de celdifferentiatie. Retinoïden binden zich met verschillende affiniteit aan de retinoïnezuurreceptoren (RAR) en retinoïde-X-receptoren (RXR) en hun subtypen a, b en g. De retinoïdereceptoren bevinden zich uitsluitend in de celkern. Na activering fungeren deze receptoren als transcriptiefactoren die de gen-expressie reguleren. Het effect is zowel inductie van de celdifferentiatie als remming van de proliferatie, met een verminderde productie van micro-comedonen tot gevolg. Hierdoor wordt het werkingsmechanisme grotendeels verklaard. Adapalene heeft een sterke affiniteit voor de RAR, maar niet voor RXR. Het exacte werkingsmechanisme bij acne is onbekend.[3 ;4]
Kinetiek
De absorptie van adapalene door de huid is laag. Uit dierstudies werden de hoogste concentraties gevonden in de lever, milt, bijnier en eierstokken. In dierstudies werd vastgesteld dat het metabolisme vooral via O-demethylatie, hydroxylatie en conjugatie verloopt. Uitscheiding gebeurt via de gal.[4]
Adapalene 0,1% is in klinisch onderzoek vergeleken met tretinoïnegel en -crème, benzoylperoxide 4%, met het niet in Nederland op de markt geregistreerde tazaroteen en het niet-geregistreerde adapalene 0,3%. Voor de bepaling van de therapeutische waarde in Nederland is de vergelijking met tretinoïnecrème 0,05% van waarde. Het primaire eindpunt in de klinische studies is de afname van het aantal inflammatoire (papels en pustels) en niet-inflammatoire laesies (comedonen).
In een multicenter, gerandomiseerd, enkelblind, vergelijkend onderzoek onder 409 patiënten tussen de 12 en 25 jaar met lichte of matige acne vulgaris is adapalenegel 0,1% vergeleken met tretinoïnecrème 0,05%.[5] Patiënten hadden gemiddeld 57 (30-85) comedonen en gemiddeld 22 (12-31) papels en pustels. Bestaande acnebehandelingen werden gestaakt: lokale therapie drie weken, systemische antibiotica vier weken en systemische retinoïden zes maanden voor aanvang van het onderzoek. Adapalene- of tretinoïnegel werd eenmaal per dag voor het slapen en na het wassen op de droge huid aangebracht op het hele gezicht. Na 1, 3, 6 en 10 weken werd de effectiviteit gemeten door het aantal laesies te tellen en een foto bij aanvang van de studie (t = 0) van het gezicht. Zowel de behandeling met adapalene als tretinoïne liet een afname van het gemiddeld aantal niet-inflammatoire laesies en inflammatoire laesies zien. Na 10 weken behandeling was het gemiddeld aantal niet-inflammatoire laesies in de adapalenegroep 31 (-45%) en in de tretinoïnegroep 28 (-50%) (p > 0,05). Dit verschil was niet significant. Na 10 weken behandeling was het gemiddeld aantal inflamatoire laesies in de adapalenegroep 16 (-28%) en in de tretinoïnegroep 15 (-32%) (p > 0,05).
Bijwerkingen, voornamelijk erytheem, droogheid van de huid, schilfering en brandend gevoel, deden zich voor bij 41% van de patiënten in de adapalenegroep en bij 49% van de tretinoïnegroep. In het begin van de behandeling traden erytheem, droogheid en schilfering vaker op in de tretinoïnegroep, echter na tien weken was dit verschil niet meer significant.
In een multicenter, enkelblind, vergelijkend onderzoek onder 178 patiënten tussen de 13 en 30 jaar met acne vulgaris is adapalenegel 0,1% vergeleken met benzoylperoxide 4%.[6] Bestaande acnebehandelingen werden gestaakt. Adapalene- of benzoylperoxidegel werd eenmaal per dag voor het slapen en na het wassen op de droge huid aangebracht. Na 2, 5 en 11 weken werd de afname van het aantal inflammatoire en niet-inflammatoire laesies bekeken. Benzoylperoxide verminderde ten opzichte van adapalene significant het aantal inflammatoire en niet-inflammatoire laesies na week 2 en week 5 (p <0,05) en verminderde het aantal vergelijkbaar met adapalene na week 11.
De meest voorkomende bijwerkingen waren huidirritaties: erytheem, droge huid, schilfering, branderig gevoel, broze huid en een stekend gevoel op de plek waar het product wordt aangebracht. Wanneer adapalene in het oog komt zijn zelden ooglidoedeem en oogirritatie gemeld.[4]
Adapalene is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.[4]
Niet gelijktijdig gebruiken met andere retinoïden of middelen met een soortgelijk werkingsmechanisme.[4]
De klinische ervaring met cutaan gebruik van adapalene tijdens de zwangerschap is beperkt. Op grond van de farmacologische werking is schadelijkheid bij gebruik tijdens zwangerschap mogelijk; systemisch gebruik van retinoïden kan leiden tot aangeboren misvormingen. Het advies is het middel niet toe te passen tijdens zwangerschap of door vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij deze effectieve anticonceptie gebruiken.
Gebruik van adapalene tijdens de borstvoedingsperiode moet worden vermeden.[4]
De symptomen van acne kunnen in de eerste weken van de behandeling verergeren. Verbetering treedt in het algemeen na drie tot vier weken op; een maximaal effect wordt vaak pas na drie tot vier maanden bereikt. Felle zon en uv op de huid vermijden. Na het aanbrengen de handen wassen.
Niet gebruiken bij ernstige acne, waarbij grote delen van de huid zijn aangedaan. Contact met ogen, lippen, slijmvliezen, beschadigde of eczemateuze huid vermijden. Bij contact met het oog de gel onmiddellijk met lauw water uitspoelen. Gelijktijdige toepassing van andere lokale middelen bij acne, of van cosmetica en zeep met sterk uitdrogend effect, kan de huidirritatie verergeren. Bij ernstige irritatie minder frequent aanbrengen of de behandeling staken. Na beëindiging van de behandeling kan de acne weer terugkomen.[4]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Adapalene is door de firma Galderma op de markt gebracht onder de naam Differin gel® en wordt volledig vergoed. Sinds 1990 is het buiten Nederland in de handel.
Een dunne film van de gel eenmaal per dag voor het slapen en na het
wassen op de droge huid aanbrengen. Na gebruik de handen wassen.
Conclusie
| werkzame stof | toedieningsvorm | standaarddosis | kosten per gram |
| tretinoïnecrème FNA | cutaan | 0,05% | euro 0,03 |
| Acid A Vit crème® | cutaan | 0,05% | 0,22 |
| Differin gel® | cutaan | 0,1% | 0,23 |
| Apotheekinkoopprijs exclusief BTW, Z-index mei 2006 | |||
Uit direct vergelijkend klinisch onderzoek is adapalenegel 0,1% even effectief gebleken als tretinoïnecrème 0,05%. Ook het bijwerkingenprofiel, dosering en de toepasbaarheid zijn vergelijkbaar. Daarnaast is het even effectief gebleken als benzoyleroxide 4%. Doordat adapalene sinds 1990 in het buitenland op de markt is, is er ruime ervaring mee opgedaan. Het voordeel van tretinoïne is dat het goedkoper is en in verschillende sterktes verkrijgbaar is. Wanneer tretinoïnecrème 0,05% niet goed wordt verdragen, kan bekeken worden of het met 0,02% beter gaat en voldoende effectief is. Adapalenegel is langer houdbaar dan tretinoïne en hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Adapalenegel is geen eerste-keus-middel voor de behandeling van acne, maar een alternatief wanneer benzoylperoxide, salicylzuur en tretinoïne bijwerkingen veroorzaken of onvoldoende werkzaam zijn.
1 ;NHG-standaard Acne Vulgaris.
2 ;Hoefnagel JJ et al. Bijwerkingen van minocycline in de behandeling van acne vulgaris. Ned Tijdschr Geneesk 1997;141:1424-1427.
3 ;Informatorium Medicamentorium. Kombi-rom mei 2006.
4 ;1B-tekst Adapalene. Oktober 2005.
5 ;Cunliffe WJ et al. Randomised, controlled trial of the efficacy and safety of adapalene gel 0.1% and tretinoin cream 0.05% in patients with acne vulgaris. Eur J Dermatol 2002 Jul-Aug;12(4):350-354.
6 ;Nascimento LV et al. Single-blind and comparative clinical study of the efficacy and safety of benzoyl peroxide 4% gel (BID) and adapalene 0.1% Gel (QD) in the treatment of acne vulgaris for 11 weeks. J Dermatal Treat 2003 Sep;14(3):166-171.