Rotavirus vaccin
veelbelovend vaccin tegen rotavirus gastro-enteritis
M. Eilders en J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Rotavirus is de belangrijkste virale oorzaak voor gastro-enteritis bij kinderen onder de vijf jaar. Jaarlijks sterven wereldwijd veel kinderen aan uitdroging ten gevolge van besmetting met een rotavirus. Vaccinatie is de meest effectieve manier om de ziekte terug te dringen. Recent is het eerste vaccin tegen rotavirus, Rotarix®, in Nederland op de markt gekomen. Het betreft een oraal vaccin dat aan kinderen vanaf zes weken in twee doses met een interval van tenminste een maand wordt gegeven. In een studie onder 63.225 kinderen is het vaccin effectief gebleken in het voorkomen van ernstige gastro-enteritis. Tevens is geen relatie aangetoond met de ernstige bijwerking darminvaginatie. Daarmee lijkt het een veelbelovend vaccin in de strijd tegen rotavirus.
Pharma Selecta 2006 (juli) nr 13
Abstract
Rotavirus is the main cause of viral gastroenteritis in children younger than five years. Many children die each year from dehydration as a consequence of infection with a rotavirus. Vaccination is the most effective means to combat the virus, and the first vaccine against rotavirus (Rotarix®) has recently become available in the Netherlands. It is an oral vaccine for children older than six weeks and is administered in two doses given at least one month apart. In a study of 63,225 children, the vaccine proved effective in preventing severe gastroenteritis. Its use was not associated with intestinal invagination, a serious adverse event. It seems a promising vaccine against rotavirus. Pharm Sel 2006;22:77-80.
Een rotavirus is de belangrijkste virale oorzaak van ernstige gastro-enteritis bij kinderen onder de vijf jaar. Vooral jonge kinderen (< 1 jaar) zijn kwetsbaar voor de gevolgen van een rotavirus infectie.[1 ;2] Een rotavirus infecteert enterocyten in het epitheel van de villi in de dunne darm. Dit resulteert in ontsteking, verkleining en atrofie van de villi. Het geïnfecteerde epitheel wordt necrotisch en loslating van weefsel zorgt voor een verslechterde vertering en verminderde absorptie van voedingsstoffen, waardoor diarree optreedt. Na een incubatietijd van 24 tot 48 uur begint de ziekte plotseling met waterige diarree, braken en snelle uitdroging. Meestal verminderen de symptomen vanzelf binnen 5 tot 7 dagen. Een rotavirus kan in verschillende serotypes voorkomen. De meest voorkomende types onder mensen zijn G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] en G9P[8].[2 ;3] Wanneer een natuurlijke rotavirus infectie wordt doorgemaakt, wordt de bescherming voor andere serotypes ook verhoogd (heterotypische bescherming).[2]
Wereldwijd is infectie met een rotavirus een groot probleem. Vooral in ontwikkelingslanden met slechte voedingstoestanden en hygiëne leidt het rotavirus tot veel slachtoffers. Ongeveer een half miljoen kinderen onder de vijf jaar overlijden in deze landen per jaar aan de gevolgen van een rotavirus infectie.[1] In de Europese Unie komen jaarlijks naar schatting 3,6 miljoen episodes van diarree voor ten gevolge van een rotavirus infectie bij kinderen in deze leeftijdsgroep. Dit komt overeen met één symptomatische infectie per zeven kinderen per jaar. De meeste rotavirus infecties zijn mild en kunnen thuis behandeld worden. Bij ongeveer 20% van de gevallen in de EU wordt de hulp van een arts ingeroepen en bij circa een op de 54 gevallen is een ziekenhuisopname noodzakelijk vanwege uitdrogingsverschijselen. Dit komt neer op bijna 700 duizend artsbezoeken en meer dan 87 duizend ziekenhuisopnames per jaar. Jaarlijks sterven in Europa circa 230 kinderen door een rotavirus infectie. In Nederland worden per jaar meer dan 3500 kinderen onder de vijf jaar in het ziekenhuis opgenomen met ernstige verschijnselen van deze infectie.[4] De medische kosten van behandeling en verblijf in het ziekenhuis en de indirecte sociale kosten, zoals het niet kunnen werken van ouders, zijn aanzienlijk. In de Verenigde Staten bedragen deze kosten meer dan een miljard dollar.[2]
Het rotavirus is zeer besmettelijk. Overdracht vindt fecaal-oraal plaats. De infectie kan worden overgedragen door persoonlijk contact, maar ook via water en voedsel. Ook moet worden gedacht aan contaminatie van oppervlakken zoals de telefoonhoorn en de toiletknop, waarop het virus dagen- tot wekenlang kan overleven.[2 ;3] De grote besmettelijkheid maakt het moeilijk om verspreiding van de ziekte tegen te gaan. De afgelopen twintig jaar is het aantal dodelijke slachtoffers door een rotavirus infectie wereldwijd afgenomen door verbeterde gezondheidszorg, maar de incidentie van de ziekte is niet verminderd. Daarom wordt vaccinatie gezien als de meest effectieve manier om de ziekte terug te dringen.[4]
Al jaren probeert de farmaceutische industrie een vaccin tegen het rotavirus te ontwikkelen. In 1998 werd Rota-shield®, een levend rotavirus vaccin, toegelaten tot de Amerikaanse markt en aanbevolen voor routine-immunisatie van pasgeborenen. Negen maanden na de introductie werd het gebruik van Rotashield® gestopt vanwege een associatie met de potentieel levensbedreigende bijwerking darminvaginatie. Darminvaginatie is een instulping van de darm waarbij een hoger gelegen deel zich in een lager gelegen deel instulpt met als oorzaak sterke peristaltische bewegingen in het bovenste deel. De incidentie van deze bijwerking bedroeg naar schatting 1 op 10.000. Sindsdien wordt gezocht naar een vaccin zonder deze bijwerking.[1]
In december 2005 is een oraal humaan rotavirus vaccin (Rorarix®) door de Europese Commissie voor humane geneesmiddelen (CHMP) positief beoordeeld. Dit vaccin is recent in Nederland op de markt gekomen.
Dynamiek
Rotavirus vaccin is geïndiceerd voor actieve immunisatie van zuigelingen vanaf zes weken, ter voorkoming van gastro-enteritis, veroorzaakt door een rotavirus infectie. Rotavirus vaccin is een monovalent vaccin dat is afgeleid van het meest voorkomende humane rotavirus G1P[8]. Het vaccin bevat de levend, verzwakte, humane rotavirusstam RIX4414.[5] Rotavirus vaccin beschermt ook tegen andere rotavirus serotypes (zoals wanneer een natuurlijke rotavirus infectie wordt doorgemaakt). In klinische studies is effectiviteit aangetoond tegen rotavirus types G1P[8], G3P[8] en G9P[8].[1 ;5] Het immunologische werkingsmechanisme waardoor rotavirus vaccin beschermt tegen rotavirus gastro-enteritis, is niet volledig opgehelderd.[5]
Kinetiek
Er zijn geen gegevens bekend over de farmacokinetische eigenschappen van rotavirus vaccin. Evaluatie van farmacokinetische eigenschappen is niet vereist voor vaccins.[5]
Uitscheiding van vaccinvirus in ontlasting kan voorkomen na vaccinatie, met een piekexcretie rond de zevende dag. [5]
Er is een fase III, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie uitgevoerd met rotavirus vaccin onder 63.225 pasgeborenen tussen 6 en 13 weken oud uit Argentinië, Brazilië, Chili, Colombia, Dominicaanse Republiek, Honduras, Mexico, Nicaragua, Panama, Peru, Venezuela en Finland. Doel van deze studie was om de effectiviteit en veiligheid, met name het risico van darminvaginatie te onderzoeken. De eerste 20.169 kinderen werden betrokken in de effectiviteitstudie; zij werden gevolgd tot hun eerste levensjaar. Alle 63.225 kinderen namen deel aan de veiligheidsanalyse, waarbij het optreden van bijwerkingen tot 100 dagen na de eerste dosis werd geëvalueerd. De kinderen ontvingen gerandomiseerd twee orale doses vaccin (n=31.673), de eerste op de leeftijd van 2 maanden, de tweede 2 maanden later, of twee doses placebo (n=31.552). Primair eindpunt van de veiligheidsstudie was het vaststellen van het risico van darminvaginatie binnen 31 dagen na toediening van elke dosis vaccin en het optreden van andere ernstige bijwerkingen. Primair eindpunt van de effectiviteitsstudie was de preventie van ernstige rotavirus gastro-enteritis vanaf 2 weken na de tweede dosis tot het bereiken van de leeftijd van 1 jaar. Ernstige gastro-enteritis werd gedefinieerd als een episode van diarree (drie of meer waterige ontlastingen binnen 24 uur) met of zonder braken, waarbij een ziekenhuisopname of rehydratietherapie (oraal of intraveneus) nodig waren.
In de veiligheidsstudie werden 25 gevallen van darminvaginatie vastgesteld. Hiervan werden 13 waargenomen binnen 31 dagen na een dosis: 6 na een dosis vaccin (waarvan één geval na de eerste dosis en 5 na de tweede dosis), 7 na een dosis placebo (waarvan 2 gevallen na de eerste dosis en 5 na de tweede dosis). 12 gevallen werden na de 31 dagen-periode waargenomen, 3 in de vaccingroep, 9 in de placebogroep. Het risico van darminvaginatie gedurende de gehele studieperiode bedroeg voor rotavirus vaccin en placebo respectievelijk 2,84 en 5,07 per 10.000 zuigelingen (verschil in risico -2,23 per 10.000 zuigelingen, p=0,16). Er werd geen piekincidentie van darminvaginatie waargenomen na een dosis.
In de vaccingroep werden significant minder ernstige symptomen (diarree, braken, uitdroging, hypovolemische shock) waargenomen dan in de placebogroep (293,0 versus 331,8 gebeurtenissen per 10.000 zuigelingen, p=0,005). In de vaccingroep waren ook minder ziekenhuisopnames dan in de placebogroep: 279,7 versus 317,9 per 10.000 kinderen (p=0,005). Het sterftecijfer verschilde niet significant tussen de twee groepen: in de vaccingroep stierven 56 kinderen, in de placebogroep 43 (p=0,20). 16 van de 56 kinderen in de vaccingroep waren gestorven aan longontsteking, vergeleken met 6 in de placebogroep (p=0,05). Over het totaal gezien kwamen bijwerkingen, gerelateerd aan longontsteking en ziekenhuisopnames ten gevolge van longontsteking, niet significant meer voor in de vaccingroep dan in de placebogroep.5 6 In de vaccingroep waren 12 kinderen met ernstige rotavirus gastro-enteritis vergeleken met 77 in de placebogroep (p<0,001). De vaccineffectiviteit bedroeg 84,7% (95%BI: 71,7-92,4) tegen ernstige rotavirus gastro-enteritis vanaf 2 weken na de tweede dosis tot de leeftijd van 1 jaar. Ziekenhuisopname gedurende tenminste een nacht was noodzakelijk bij 9 kinderen in de vaccingroep vergeleken met 59 in de placebogroep; een significant verschil (p<0,001). De type specifieke bescherming bij ernstige gastro-enteritis was 91,8% voor G1P[8], 87,7% voor G3P[8], 90,6% voor G9P[8] en 90,9% voor stammen met P8-genotype.[5 ;6]
Een gepoolde analyse van drie effectiviteitsstudies gaf een schatting van 67% voor de bescherming tegen ernstige gastro-enteritis veroorzaakt door rotavirus type G2P[4].[5]
In elf placebo-gecontroleerde klinische studies was het
aantal bijwerkingen in de vaccingroep en de placebogroep vergelijkbaar. De
volgende bijwerkingen van rotavirus vaccin worden zeer vaak (
1/10)
waargenomen: prikkelbaarheid en gebrek aan eetlust. Vaak ( 1/100 tot 
1/10) komen voor: diarree, overgeven, flatulentie, pijn in de onderbuik,
regurgitatie van voedsel, koorts en vermoeidheid. Soms ( 1/1000 tot
1/100): huilen, verstoorde slaap, slaperigheid en obstipatie. Zelden (
1/10000 tot 1/1000): infectie van de bovenste luchtwegen, heesheid,
rinorroe, dermatitis, huiduitslag en spierkramp.[5]
Het risico van darminvaginatie is geëvalueerd in een veiligheidsstudie onder 63.225 kinderen in Latijns-Amerika en Finland. In dit onderzoek bleek er geen toegenomen risico op darminvaginatie te zijn in de vaccingroep vergeleken met de placebogroep. In de vaccingroep (n=31.673) kwam binnen 31 dagen na toediening van de eerste dosis een geval van darminvaginatie voor, vergeleken met twee in de placebogroep (n=31.552). Na de tweede dosis bedroegen deze aantallen respectievelijk vijf en vijf. Dit resulteerde in een relatief risico van 0,50 na de eerste dosis (95%BI: 0,07-3,80) en 0,99 na de tweede dosis (95%BI: 0,31-3,21).[5 ;6]
Rotavirus kan tegelijk worden toegediend met een van de volgende monovalente of combinatievaccins: difterie, tetanus, hele-cel pertussisvaccin, acellulaire pertussisvaccin, geïnactiveerd poliovaccin (IPV) (in combinatie met DKTP- of DaKTP-vaccin), Haemophilus influenzae type b-vaccin (Hib), hepatitis B-vaccin (HBV) en pneumococcenvaccin.
Er zijn geen beperkingen in consumptie van voedsel of drank door het kind voor of na vaccinatie.[5]
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstoffen is een contra-indicatie voor het gebruik van het rotavirus vaccin. Ook gecontraïndiceerd is toediening aan kinderen met een medische voorgeschiedenis met darminvaginatie en kinderen die geboren zijn met een aangeboren afwijking van het gastro-intestinale stelsel die gepredisponeerd zijn op darminvaginatie. Een bekende of vermoede immunodeficientie is een contra-indicatie voor het gebruik van rotavirus vaccin. Vanwege het ontbreken van voldoende gegevens wordt toediening van het vaccin aan kinderen met asymptomatische hiv-infectie niet aangeraden. Toediening van rotavirus vaccin dient uitgesteld te worden bij kinderen met acute, ernstige koorts, diarree of bij overgeven. De aanwezigheid van een lichte infectie is geen contra-indicatie voor vaccinatie.[5]
Rotavirus vaccin is niet bedoeld voor gebruik door volwassenen. Er zijn geen gegevens bekend over gebruik tijdens zwangerschap of borstvoeding. Er zijn geen aanwijzingen dat borstvoeding de mate van bescherming door het vaccin tegen rotavirus gastro-enteritis zou verminderen. Daarom kan het geven van borstvoeding worden voortgezet tijdens vaccinatie.[5]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Rotavirus vaccin wordt op de markt gebracht onder de naam Rotarix® door GlaxoSmithKline in de vorm van een poeder en oplosmiddel voor orale suspensie. Als hulpstoffen bevat het onder andere sucrose, dextran en sorbitol. Het vaccin bevat niet minder dan 106,0 CCID50 humane rotavirus stam RIX4414. (CCID50: celcultuur infectieuze dosis, dit is de hoeveelheid virus die 50% van de gevaccineerde celcultures infecteert). Toediening bestaat uit twee vaccinaties van 1 ml per dosis die met een interval van minimaal 4 weken worden gegeven. Het kan gegeven worden vanaf een leeftijd van 6 weken. De vaccinatie dient bij voorkeur voor de leeftijd van 16 weken te zijn afgerond, maar uiterlijk voor de leeftijd van 24 weken.[5]
De verwachting is dat het rotavirus vaccin begin juni 2006 in Nederland beschikbaar komt. De apotheekinkoopprijs bedraagt circa 64 euro per dosis. Of het vaccin vergoed wordt, is nog niet bekend. Ook is nog niet duidelijk of het wordt opgenomen in het rijksvaccinatieprogramma.
Rotavirus vaccin is bedoeld voor orale toediening. Het mag onder geen beding worden geïnjecteerd.[5] Het poeder en oplosmiddel moeten in de koelkast worden bewaard. Na oplossen van het vaccin is het stabiel gedurende 24 uur bij kamertemperatuur. Als het vaccin niet binnen 24 uur wordt gebruikt, moet het weggegooid te worden. Er wordt aanbevolen om het vaccin meteen na oplossen toe te dienen. Het mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of voeding omdat de stabiliteit hierin niet is onderzocht. Voor en na het geven van het vaccin zijn er geen beperkingen in consumptie van voedsel of drank.[5] Het vaccin kan met de bijgeleverde spuit op de binnenkant van de wang worden toegediend. Het kind kan hierbij het beste, in een zitpositie, licht achterover gehouden worden.[5] De verzorgers van recentelijk gevaccineerde kinderen moeten goed letten op hun persoonlijke hygiëne, zoals handen wassen na het verschonen van de luier van het kind, omdat uitscheiding van vaccinvirus via ontlasting kan plaatsvinden. Vooral immuno-gecompromitteerde personen dienen hierbij voorzichtig te zijn.[5]
Rotarix® is het eerste rotavirus vaccin dat in Nederland op de markt komt. Rotavirus is de belangrijkste oorzaak voor gastro-enteritis bij kinderen onder de vijf jaar en zorgt jaarlijks voor veel ziekenhuisopnames en een groot aantal slachtoffers wereldwijd, vooral in ontwikkelingslanden. De behoefte aan een veilig en effectief vaccin is groot.
Rotavirus vaccin is een oraal vaccin dat levend, verzwakt, humaan rotavirus bevat. Het beschermt tegen een aantal van de meest voorkomende serotypes van rotavirus. Rotavirus vaccin is in een grote studie onder in totaal 63.225 pasgeborenen veilig en effectief gebleken in het voorkomen van ernstige gastro-enteritis. In de vaccingroep waren significant minder gevallen van ernstige rotavirus gastro-enteritis dan in de placebogroep. De ernstige bijwerking darminvaginatie kwam evenveel voor in de vaccingroep als in de placebogroep. De incidentie van darminvaginatie in deze studie bedroeg in de vaccingroep 2,84. Dit getal is groter dan de geschatte incidentie van darminvaginatie bij het vaccin dat in 1999 teruggetrokken werd van de markt vanwege associatie met deze bijwerking. Een directe vergelijking van deze cijfers is echter niet mogelijk. Omdat in bovengenoemde studie geen relatie is aangetoond tussen rotavirus vaccin en darminvaginatie bij vaccinatie tussen 6 en 20 weken en het vaccin effectief is gebleken, wordt veel van het vaccin verwacht. Tijdens post-marketing surveillance moeten de effecten van het vaccin worden geëvalueerd. Rota-virus vaccin is inmiddels goedgekeurd in vijftien Latijns-Amerikaanse landen. In Brazilië, Panama, Vene-zuela en El Salvador is begin dit jaar besloten om alle pas-geboren baby's te vaccineren. In Afrika lopen nog klinische studies naar de veiligheid en effectiviteit van het vaccin, onder andere bij kinderen met hiv-besmetting.
Rotavirus vaccin lijkt een veelbelovend vaccin in de strijd tegen rotavirus gastro-enteritis, waarmee in westerse, maar vooral in ontwikkelingslanden, een grote gezondheidswinst kan worden behaald.
1 ;Glass RI et al. The promise of new rotavirus vaccines. N Engl Med 2006;354(1):75-77.
2 ;Phua KB et al. A rotavirus vaccine for infants: the Asian experience. Ann Acad Med Singapore 2006;35:38-44.
3 ;Gray J. Rotavirus infection: transmission and disease prevention. European Rotavirus Journal 2006;2(1):11-13.
4 ;Soriano-Gabarró M et al. Burden of rotavirus disease in European Union countries. Ped Infect Dis J 2006;25(1):S7-S11.
5 ;1B-tekst Rotarix® (verstrekt door GlaxoSmithKline mei 2006).
6 ;Ruiz-Palacios GM et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl Med 2006;354(1):11-22.