Darifenacine
we houden het nog niet droog
R.W.G. Bruggeman en H.P. Roelevink, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Darifenacine (Emselex®) is een nieuw middel voor de behandeling van overactieve blaas (OAB). Het is naast solifenacine een selectieve antagonist van de M3-muscarinereceptor en vermindert de symptomen van OAB door directe binding aan de M3-muscarinereceptoren van de detrusorspier van de blaas. Alhoewel de effectiviteit ten opzichte van placebo statistisch significant is
Pharma Selecta 2006 (augustus) nr 15
Abstract
Darifenacin (Emselex®) is a new drug for the treatment of overactive bladder. Like solifenacin, it is a selective antagonist of M3 muscarinic receptors and diminishes the symptoms of overactive bladder by binding to M3 muscarinic receptors on the detrusor muscle. Although significantly more effective than placebo, the reduction in the number of episodes of incontinence is small. Darifenacin is not more effective than tolterodine and oxybutynin, currently availaible comparable drugs. Because of limited experience and lack of long-term data, darifenacin is not a first choice drug for management of overactive bladder. Pharm Sel 2006;22:87-89.
Overactieve blaas (OAB) wordt door de International Continence Society gedefinieerd als een syndroom met symptomen die wijzen op een gestoorde werking van de lagere urinewegen met abnormale aandrang (urge) met of zonder incontinentie waarbij gewoonlijk frequente urinelozingen en nycturie optreden.[1] OAB vertoont een prevalentie van 16% bij mannen en 17% bij vrouwen. Met name de ernst van de klachten verschilt bij mannen en vrouwen. Bij vrouwen neemt de prevalentie van urge-incontinentie toe van 2% tot 19% met een sterke stijging na het 44ste levensjaar. Bij mannen treedt er een sterke stijging van de prevalentie op na 64 jaar.[2] In tegenstelling tot de aandoening instabiele blaas is de precieze oorzaak van OAB niet bekend. Voordat de diagnose OAB wordt gesteld, dienen andere mogelijke oorzaken te worden uitgesloten. Bij de behandeling wordt eerst gestart met niet-medicamenteuze therapieën zoals verandering van levensstijl, blaastraining en training van de bekkenbodemspieren. Wanneer dit onvoldoende effect heeft wordt gestart met medicamenteuze behandeling. Hiervoor staan de anticholinergica met een werking op de M3-muscarinereceptoren ter beschikking zoals oxybutynine en tolterodine. Aangezien M3-muscarinereceptoren zich niet alleen op de blaas bevinden en anticholinergica lastige bijwerkingen kunnen geven, wordt er gezocht naar stoffen die specifieker aangrijpen op de blaas. Naast solifenacine is nu ook darifenacine (Emselex®) beschikbaar gekomen. Beide grijpen specifieker aan op de M3-muscarinereceptoren dan tolterodine en oxybutynine; ze zouden hierdoor specifieker werkzaam zijn op de blaas.[3 ;4]
Dynamiek
Darifenacine is een selectieve antagonist van de M3-muscarinereceptor. Van de muscarinereceptoren bestaan vijf verschillende subtypes, waarvan in de detrusorspier van de blaas de subtypes M1, M2 (ongeveer 75% van de receptoren), M3 en M4 voorkomen. Voor de contractie vande detrusorspier lijkt voornamelijk de M3-muscarinereceptor verantwoordelijk te zijn. Naast de detrusorspier worden M3-muscarinereceptoren ook gevonden in de speekselklier, de longen, hersenen, ogen en in het maagdarmkanaal.[3 ;5 ;6]
Kinetiek
Darifenacine heeft na opname uit het maagdarmkanaal een biologische beschikbaarheid van 15 - 19% ten gevolge van een sterk first-pass effect. Voedselinname heeft geen invloed op de biologische beschikbaar. Maximale plasmaconcentraties worden bereikt na circa zeven uur. Het verdelingsvolume is 163 L. Darifenacine wordt voor 98% gebonden aan plasma-eiwitten. De stof kent een hoge mate van metabolisering door de cytochroom P450-enzymen CYP3A4 en CYP2D6. Slechts één metaboliet, UK-148,993, vertoont farmacologische activiteit voor de M3-muscarinereceptor, echter zonder klinische relevantie. Uitscheiding vindt plaats via de urine (60%) en met de feces (40%), 3% van darifenacine wordt onveranderd uitgescheiden. De halfwaardetijd bedraagt 13 tot 19 uur.[6]
De werkzaamheid van darifenacine is onderzocht in drie gepoolde fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde muliticenterstudies. In totaal werden 317 patiënten van 65 jaar of ouder gedurende 12 weken behandeld met respectievelijk eenmaal daags 7,5 mg darifenacine, 15 mg darifenacine of placebo. Patiënten werden alleen geïncludeerd als zij meer dan 6 maanden OAB-symptomen vertoonden waarbij de onderzoeksgroep gemiddeld 5 tot 50 episodes van incontinentie per week, acht of meer micties per dag en eenmaal per dag aandrang hadden. Patiënten werden uitgesloten van het onderzoek bij stressincontinentie, urineweginfecties en aandoeningen aan de urinewegen of blaas. De effectiviteit werd gemeten aan de hand van elektronische dagboeken van de patiënten. Het primaire eindpunt was de frequentie van het aantal episodes van incontinentie na 12 weken. Secundaire eindpunten waren het aantal micties, aandrangmomenten en het volume van de urine. Na 12 weken was de reductie in episodes van incontinentie per week bij patiënten behandeld met 7,5 mg darifenacine 66,7% versus 34,8% bij de placebogroep en in de groep behandeld met 15 mg darifenacine 75,9% versus 44,8% in de placebogroep (p < 0,001). Op de secundaire eindpunten: het aantal micties, de aandrangmomenten en het volume van de urine was geen statistisch significante verbetering ten opzichte van placebo. Het aantal patiënten dat ten gevolge van bijwerkingen met de behandeling moest stoppen was 1,0% bij 7,5 mg darifenacine, 9,1% bij 15 mg darifenacine en 2,7% bij placebo. Deze bijwerkingen waren voornamelijk droge mond en constipatie.[7]
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd gedurende 12 weken de effectiviteit van eenmaal daags darifinacine 15 mg en 30 mg vergeleken met tolterodine 2 mg tweemaal daags en placebo. Patiënten werden geïncludeerd als zij meer dan 6 maanden OAB-symptomen vertoonden waarbij de onderzoeksgroep gemiddeld vijf tot vijftig episodes van incontinentie per week, acht of meer micties per dag en eenmaal per dag aandrang hadden. In totaal werden 680 patiënten geïncludeerd waarvan 15 mg darifinacine (n = 112), 30 mg darifenacine (n = 230), tolterodine (n = 223) en placebo (n = 115). De effectiviteit werd gemeten aan de hand van elektronische dagboeken van de patiënten. Na 12 weken was de reductie in episodes van incontinentie per week bij patiënten behandeld met 15 mg darifenacine 83%, 30 mg darifenacine 81,7%, tolterodine 73,7% en placebo 70,9%. Deze reductie was statistisch significant voor 30 mg darifenacine ten opzichte van placebo (p < 0,001) maar niet voor 15 mg darifenacine (p = 0,049). In vergelijking met tolterodine werd alleen met 30 mg darifenacine een statistisch significant verschil gevonden op het aantal episodes van incontinentie per week (p = 0,002). In totaal waren 113 personen tijdens het onderzoek gestopt met de behandeling waarvan 93 personen stopten ten gevolge van bijwerkingen (7,1% darifenacine 15 mg, 27,8% darifenacine 30 mg, 7,6% tolterodine 2 mg en 3,5% placebo). Vanwege het hoge aantal bijwerkingen, voornamelijk droge mond en constipatie, heeft de fabrikant besloten de 30 mg dosering niet op de markt te brengen.[2]
Darifenacine is in twee studies vergeleken met oxybutynine. In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werden 76 patiënten met OAB gedurende 14 dagen behandeld met respectievelijk 15 mg darifenacine eenmaal daags, 30 mg darifenacine eenmaal daags, oxybutynine driemaal daags of placebo, met een wash-out periode van tien dagen tussen de behandelingen. Zowel darifenacine als oxybutynine waren statistisch significant beter in de reductie van het aantal episodes van incontinentie per week (p < 0,05) waarbij alleen de 30 mg darifenacine dosering effectiever was dan oxybutynine. Tijdens het onderzoek dienden 16 personen de behandeling te staken.[8]
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over studie bij 65 patiënten werd het effect op de speekselvloed van darifenacine en oxybutynine vergeleken. Patiënten werden hierin zeven dagen behandeld met 2,5 mg darifenacine IR (immediate release) driemaal daags of 2,5 mg oxybutynine driemaal daags; 15 mg darifenacine CR (controlled release) eenmaal daags of 5 mg oxybutynine driemaal daags; 30 mg darifenacine CR eenmaal daags of 5 mg oxybutynine driemaal daags. Tussen de verschillende behandelingen zat een wash-out periode van 14 dagen. Er was geen statistisch significant verschil in effectiviteit op OAB-symptomen tussen darifenacine- en oxybutyninebehandelingen.[9]
Uit een meta-analyse van 32 studies naar de effectiviteit van anticholinergica bij de behandeling van OAB ten opzichte van placebo komt naar voren dat het verschil in klinisch effect van de anticholinergica klein is.[10]
Zeer vaak (> 10%) treedt een droge mond op, vaak (1 -10%) voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie en droge ogen. Soms (0,1 - 1%) treden op droge huid, wazig zien, smaakstoornissen, duizeligheid, verwardheid en moeilijkheden met de mictie.[6]
Darifenacine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP2D6. Co-administratie van ketoconazol geeft een vijf tot tienvoudige verhoging van de AUC bij steady-state. Gelijk-tijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 zoals ketoconazol, itraconazol, ciclosporine en verapamil, en proteaseremmers zoals nelfinavir en ritonavir dient dus te worden vermeden. Remmers van CYP2D6 zoals terbinafine, moeten eveneens worden vermeden. Darifenacine is zelf een matige remmer van CYP2D6. Dit is vooral van belang bij stoffen die worden gemetaboliseerd door CYP2D6 met een smalle therapeutische breedte zoals flecaïnide, thioridazine en tricyclische antidepressiva zoals imipramine. Anti-cholinergica kunnen elkaars werking versterken. Voor-zichtig-heid is dus geboden bij co-medicatie van anticholinergica.[6]
Darifenacine is gecontraïndiceerd bij patiënten met urineretentie, gastrische retentie, ongecontroleerde nauwe-hoek glaucoom, myasthenia gravis, ernstige colitis ulcerosa, toxisch megacolon of ernstige leverinsufficiëntie. Darifenacine dient tevens niet gebruikt te worden bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de bestanddelen.[6]
Er zijn geen studies bekend over het gebruik van darifenacine bij zwangere vrouwen. Uit dierproeven is toxiciteit aangetoond tijdens de zwangerschap, met storingen van de peri- en postnatale ontwikkeling. Het middel dient om deze reden niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Darifenacine wordt bij ratten uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of het ook bij mensen overgaat in de melk. Darifenacine wordt daarom afgeraden tijdens de lactatie.[6]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Darifenacine wordt door Novartis op de markt gebracht onder de naam Emselex® als filmomhulde tabletten met verlengde afgifte en bevat per tablet respectievelijk 7,5 mg en 15 mg darifenacine hydrobromide. De frequentie van inname van de tabletten is eenmaal per dag te starten met een dosering van 7,5 mg. Eventueel kan bij onvoldoende effect na twee weken de dosering worden verhoogd tot 15 mg eenmaal daags. In onderstaande tabel zijn de prijzen - op basis van de apotheekinkoopprijs exclusief BTW, juni 2006 - van de verschillende preparaten samengevat.
| werkzame stof |
toedieningsvorm |
standaard-dosering | kosten per maand |
| darifenacine | 7,5 mg filmomhuld | 7,5 mg 1dd |  39,66 * |
| darifenacine | 15 mg filmomhuld | 15 mg 1dd | 49,28 * |
| solifenacine | 5 mg filmomhuld | 5 mg 1dd | 38,70 * |
| solifenacine | 10 mg filmomhuld | 10 mg 1dd | 49,78 * |
| oxybutynine | 2,5 mg | 2,5 mg 3dd | 9,45 |
| oxybutynine | 5 mg | 2,5 mg 3dd | 11,16 |
| oxybutynine | 3,9 mg/24 uur-pleister | 2 x/wk 1 pleister | 37,77 |
| tolterodine | 1 mg | 2 mg 2dd | 36,54 |
| tolterodine | 2 mg | 2 mg 2dd | 39,42 |
| tolterodine | 2 mg gereguleerd | 4 mg 1dd | 45,16 * |
| tolterodine | 4 mg gereguleerd | 4 mg 1dd | 45,16 * |
|
* Op deze middelen is een bijbetalingsregeling van kracht welke via een schriftelijk verzoek aan de fabrikant is terug te vorderen |
|||
Darifenacine wordt toegepast ter behandeling van de symptomen van een overactieve blaas. De patiënt dient een tablet eenmaal per dag in zijn geheel, zonder kauwen, met een half glas water in te nemen. Patiënten kunnen tijdens de behandeling mogelijk last krijgen van een droge mond of maagdarmstoornissen.
Wanneer bij de behandeling van overactieve blaas onvoldoende effect wordt behaald met niet-medicamenteuze therapieën zoals blaastraining, kan worden overgegaan op medicamenteuze behandeling. Met de komst van darifenacine is er naast solifenacine een tweede selectieve M3-muscarinereceptorantagonist beschikbaar gekomen. Hoewel de effectiviteit ten opzichte van placebo is aangetoond, is de daadwerkelijke reductie van het aantal episodes van incontinentie klein. Dit is voor alle anticholinergica die worden toegepast bij OAB het geval. Bij een hogere dosering van darifenacine neemt de effectiviteit toe. Dit geeft echter aanleiding tot het optreden van meer bijwerkingen dat weer resulteerde in een hogere uitval tijdens de studies.
De plaatsbepaling van darifenacine bij de behandeling van OAB is moeilijk. In een vergelijkend onderzoek met tolterodine werd geen statistisch significant grotere effectiviteit gevonden bij geregistreerde doseringen van darifenacine. Bovendien is in dit onderzoek geen gebruik gemaakt van tolterodine met gereguleerde afgifte. Hetzelfde geldt voor het vergelijkende onderzoek met oxybutynine. Mogelijk geeft darifenacine minder anticholinerge bijwerkingen dan oraal oxybutynine, echter van oxybutynine is recent een transdermale pleister op de markt gekomen welke eveneens minder anticholinerge bijwerkingen geeft dan oraal oxybutynine.[11] Gezien de beperkte ervaring met darifenacine en het ontbreken van langetermijngegevens, is darifenacine geen middel van eerste keus.
1 ;College voor zorgverzekeringen.
Farmacotherapeutisch Kompas 2006. 528-531.
2 ;EMEA Scientific Discussion. Geraadpleegd juni 2006.
3 ;Hegde SS. Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics.
Br J Pharmacol 2006 Feb;147 Suppl 2:S80-87.
4 ;Holtkamp FA, Kuiper L. Solifenacine, nee bij OAB.
Pharm Sel 2005;21:39-42.
5 ;Mansfield KJ. Muscarinic receptor subtypes in human bladder detrusor and mucosa, studied by radioligand binding and quantitative competitive RT-PCR: changes in ageing.
Br J Pharmacol 2005 Apr;144(8):1089-1099.
6 ;1B-tekst Emselex®, juni 2006.
7 ;Foote J et al. Treatment of overactive bladder in the older patient: pooled analysis of three phase III studies of darifenacin, an M3 selective receptor antagonist. Eur Urol 2005 Sep;48(3):471-477.
8 ;Zinner N et al. Efficacy and tolerability of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist (M3 SRA), compared with oxybutynin in the treatment of patients with overactive bladder.
World J Urol 2005 Sep;23(4):248-252.
9 ;Chapple CR et al. Comparison of darifenacin and oxybutynin in patients with overactive bladder: assessment of ambulatory urodynamics and impact on salivary flow.
Eur Urol 2005 Jul;48(1):102-9.
10 ;Herbison P et al. Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder: systematic review. Br Med J 2003 Apr 19;326(7394):841-844.
11 ;Ven LI van der. Oxybutynine transdermaal, droger zonder een droge mond. Pharm Sel 2006;22:3-6.