Estradiol/drospirenon
geen behoefte aan het zoveelste hormoonpreparaat
M.M.M. de Vooght en E.M. Dettmers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Nadat een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen gemaakt is, komen hormoonpreparaten in aanmerking voor de behandeling van overgangssymptomen die de kwaliteit van leven van de vrouw beïnvloeden. De middelen zijn ook geregistreerd voor de preventie van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. Er zijn verschillende hormoonpreparaten op de markt. Eind 2002 is hier een nieuw middel voor continue toediening aan toegevoegd (Angeliq®) dat 1 mg estradiol en 2 mg drospirenon bevat. De progestagene component drosperinon werd voorheen nog niet in postmenopauzale preparaten gebruikt. De fabrikant claimt een meerwaarde ten opzichte van andere, vergelijkbare middelen die onvoldoende onderbouwd is. Er is zeer weinig, goed opgezet, gepubliceerd onderzoek beschikbaar. Een afname van de bloeddruk (1,8 mmHG systolisch en 3,8 mmHg diastolisch na 28 weken), het lichaamsgewicht, totaalcholesterol en LDL-cholesterol (8% en 13% respectievelijk, na twee jaar behandelen) lijken niet klinisch relevant. Geconcludeerd kan worden dat er geen plaats is voor dit middel in het huidige arsenaal van hormoonpreparaten.
Pharma Selecta 2006 (augustus) nr 16
Abstract
Hormone therapy for the treatment of menopausal symptoms that seriously affect a woman's quality of life can be implemented after careful consideration of the advantages and disadvantages of such therapy. The drugs are also licensed for the prevention of osteoporosis in postmenopausal women. Different preparations are available. A new drug for con-tinuous administration (Angeliq®) became available in late 2002. This preparation contains 1 mg oestradiol and 2 mg drospirenone, a progestagen component not previously used in "postmenopausal" drugs. The manufacturer claims that the preparation is better than similar preparations, but this claim appears unfounded because very few well-designed stud-ies have been published. Decreases in blood pressure (1.8 mmHg systolic and 3.8 mmHg diastolic after 28 weeks of treat-ment), weight, total cholesterol and LDL-cholesterol
(8% and 13% after 2 years of treatment, respectively) do not appear to be clinically relevant. This drug has no place among currently available hormone preparations. Pharm Sel 2006;22:91-93.
Oestrogenen hebben een plaats bij de behandeling van climacterische klachten, indien deze de kwaliteit van leven in ernstige mate beïnvloeden. De voor- en nadelen van hormoontherapie (HT) dienen vooraf zorgvuldig te worden afgewogen. Er wordt gestreefd naar therapie met de laagst mogelijke effectieve dosering gedurende een zo kort mogelijke periode. Het combinatiepreparaat estradiol 1 mg en drospirenon 2 mg (Angeliq®) is geregistreerd voor de behandeling van symptomen van oestrogeendeficiëntie bij vrouwen die langer dan één jaar postmenopauzaal zijn, als deze symptomen de kwaliteit van leven nadelig beïnvloeden. Daarnaast is het middel geregistreerd voor de preventie van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen. Estradiol/drospirenon dient alleen gebruikt te worden indien andere goedgekeurde middelen voor de preventie van osteoporose niet worden verdragen of voor wie deze producten gecontraïndiceerd zijn. Het middel wordt continu gebruikt, waardoor onttrekkingsbloedingen uitblijven.[1] In tegenstelling tot andere progestagenen is drospirenon geen afgeleide van testosteron, maar van spironolacton. Het progestageen bezit anti-mineralocorticoïde activiteit en zou hierdoor volgens de fabrikant een gunstiger effect hebben op het lichaamsgewicht (door verminderde vochtretentie) en de bloeddruk, dan andere gecombineerde hormoonpreparaten.
In een hogere dosering, is drospirenon reeds bekend als bestanddeel van het orale anticonceptivum Yasmin® (30 mcg ethinylestradiol en 3 mg drospirenon per tablet). Angeliq® is eind 2002 in Nederland op de markt gebracht door de firma Schering.
Dynamiek
Angeliq® bestaat uit 17ß-estradiol, dat chemisch en biologisch identiek is aan endogeen, menselijk estradiol, en het synthetisch progestageen drospirenon. Toevoeging van het progestageen drospirenon leidt tot een vermindering van het risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom. Drospirenon is afgeleid van spironolacton en vertoont aldosteronantagonistische activiteit.1
Kinetiek
Na orale toediening wordt drospirenon snel en volledig geresorbeerd en gebonden aan serumalbumine. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 76% en wordt niet beïnvloed door gelijktijdige inname van voedsel. Drospirenon wordt in hoge mate gemetaboliseerd na orale toediening. De belangrijkste (niet-actieve) metabolieten zijn de zure vorm van drospirenon en 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfaat. De vorming van deze metabolieten wordt niet beïnvloed door het P450-systeem. De uitgescheiding van de metabolieten vindt plaats met de feces en urine. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 40 uur.[1]
Ook estradiol wordt na orale toediening snel en volledig geresorbeerd, onafhankelijk van voedselinname en (gedeeltelijk) gebonden aan serumalbumine. Oestron en oestriol zijn de farmacologisch actieve metabolieten en worden naast talrijke andere metabolieten gevormd. De uitgescheiding van de metabolieten vindt plaats via urine en gal met een halfwaardetijd van ongeveer één dag. De eliminatiehalfwaardetijd van estradiol is moeilijk te bepalen, aangezien deze beïnvloed wordt door de grote circulerende voorraad oestrogeen en de enterohepatische recirculatie, maar de schatting is 13 tot 20 uur. De gemiddelde halfwaardetijd neemt toe bij matige tot ernstige lever- of nierinsufficiëntie.[1]
Gedegen onderzoek naar estradiol/drospirenon is bijzonder schaars. De veiligheid en werkzaamheid van estradiol/drospirenon is onderzocht in een twee jaar durend dubbel-blind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, prospectief onderzoek.2 Aan het onderzoek namen 240 gezonde postmenopauzale vrouwen van 45 tot 65 jaar deel. Slechts 75% van hen (180 vrouwen) voltooiden de studie. De redenen van zo'n hoog uitvalpercentage zijn niet vermeld. De botmineraaldichtheid nam toe met 7, 4 en 3% bij gebruik van estradiol gecombineerd met respectievelijk 1, 2 of 3 mg drospirenon per dag versus placebo (p<0,001). Of deze kleine toename van de botmineraaldichtheid uiteindelijk leidt tot een afname van het aantal fracturen is niet aangetoond. Een afname van totaalcholesterol (8%) en LDL-cholesterol (13%) werd aangetoond (p<0,001). HDL en triglyceride-spiegels bleven onveranderd. Tijdens de studie werd geen endometriumhyperplasie of -carcinoom waargenomen.[2] Enkele niet-gepubliceerde fase II- en III-onderzoeken hebben een afname van het aantal opvliegers aangetoond.[3] Na één jaar behandeling werd bij meer dan 80% van de vrouwen amenorroe bereikt.[3]
Drospirenon heeft een anti-mineralocorticoïd effect. Theo-retisch leidt dit tot een afname van water- en zoutretentie. In niet-gepubliceerd onderzoek wordt melding gemaakt van een afname van het lichaamsgewicht met gemiddeld 1,2 kg na één jaar gebruik (p<0,001).[4] In een fase III-onderzoek werd een niet-significante afname van systolische en diastolische bloeddruk waargenomen ten opzichte van placebo (respectievelijk 1,8 en 3,8 mmHg) na 28 weken.[5] De klinische relevantie van deze door de fabrikant geclaimde voordelen lijkt gering.
Helaas is geen onderzoek gepubliceerd waarin werkzaamheid en veiligheid van estradiol/drospirenon zijn vergeleken met een gangbaar hormoonpreparaat.
Bijwerkingen van estradiol/drospirenon komen globaal
overeen met de bijwerkingen van gecombineerde preparaten die een oestrogeen
en progestageen bevatten. Voor een uitgebreide bespreking van deze
bijwerkingen wordt verwezen naar het artikel Hormoontherapie van
klachten in het climacterium en de postmenopauze in de vorige uitgave
van Pharma Selecta. Doorbraakbloedingen en spotting komen gedurende
de eerste maanden van de behandeling vaak voor. Pijnlijke borsten komen
frequent voor en worden gemeld door ongeveer een op de vijf vrouwen. Andere
veel voorkomende bijwerkingen (
1/100, <1/10) zijn misselijkheid,
hoofdpijn, stemmingswisselingen, opvliegers, nervositeit, pijn of zwelling
in de buik, asthenie en pijn in een ledemaat. Minder vaak voorkomende
bijwerkingen ( 1/1000, <1/100) zijn ondere andere migraine,
hypertensie, gewichtstoename, spierkrampen, slapeloosheid, verminderd
libido en verslechtering van het concentratievermogen. Het is onduidelijk
wat de invloed van gecombineerde HT is op het risico van ovariumcarcinoom.
In verband met het risico op vochtretentie dienen patiënten met een
verminderde hart- of nierfunctie nauwgezet te worden geobserveerd. In
het bijzonder bij vrouwen met een voorgeschiedenis van chloasma gravidarum
(zogenaamde zwangerschapsvlekken) kan chloasma optreden.[1]
Stoffen die het metabolisme van oestrogenen en progestagenen via cytochroom P-450-enzymen kunnen induceren, zijn anti-epileptica (bijvoorbeeld fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine), antibacteriële/antivirale middelen (bijvoorbeeld rifampicine, rifubutine, nevirapine en efavirenz) en sint-janskruid. Dit toegenomen metabolisme kan leiden tot een verminderde werkzaamheid van estradiol/drospirenon en veranderingen van het uteriene bloedingspatroon. Gelijktijdig gebruik van estradiol/drospirenon met aldosteronantagonisten of kaliumsparende diuretica is niet onderzocht. Controle van het serumkalium tijdens de eerste behandelingscyclus wordt dan ook aanbevolen. Bij sommige patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie en gelijktijdig gebruik van HT en kaliumsparende medicatie wordt een niet-significante toename van het serumkalium gezien.[1] Overigens is nierinsufficiëntie een contra-indicatie.
Estradiol/drospirenon is gecontraïndiceerd bij aanwezigheid van of een verdenking op oestrogeenafhankelijke maligne tumoren, trombo-embolische aandoeningen, leveraandoeningen en nierfunctiestoornissen. Het middel dient niet te worden gebruikt bij vaginale bloedingen van onbekende oorzaak, onbehandelde endometriumhyperplasie, een verleden van borstkanker, porfyrie of overgevoeligheid voor één of meerdere bestanddelen van de tablet.[1]
Estradiol/drospirenon is niet geïndiceerd voor gebruik tijdens de zwangerschap en lactatie. Gegevens van tijdens de zwangerschap blootgestelde vrouwen zijn niet beschikbaar. Dierstudies hebben toxiciteit van drospirenon met betrekking tot de reproductie aangetoond. Indien tijdens behandeling met estradiol/drospirenon zwangerschap optreedt, dient de behandeling onmiddellijk te worden beëindigd.[1]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Estradiol/drospirenon is op de markt gebracht onder de naam Angeliq® door registratiehouder Schering. Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg estradiol (als estradiolhemihydraat) en 2 mg drospirenon. De dosering is één tablet per dag. De behandeling is continu: er dient zonder onderbreking aan de volgende strip te worden begonnen. De tabletten worden niet volledig vergoed, per verpakking van 84 stuks moet de patiënt 9,50 euro bijbetalen.
| stofnaam |
merknaam |
dagdosis |
prijs per 28 dagen |
| estradiol/drospirenon | Angeliq® | 1/2 mg |  13,89* |
| estradiol/dienogest | Climodien® | 2/2 mg | 7,42 |
| estradiol/dydrogesteron | Femoston continu® | 1/5 mg | 9,56 |
| estradiol/norethisteron | Activelle® | 1/0,5 mg | 7,48 |
| estradiol/norethisteron | Kliogest® | 2/1 mg | 7,43 |
| geconjugeerde oestrogenen/ | |||
| medroxyprogesteron | Plentiva® | 0,625/5 | 8,85* |
| *bijbetaling door patiënt | |||
| Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index, mei 2006 | |||
Vrouwen die geen hormoontherapie gebruiken of vrouwen die overschakelen van een ander gecombineerd continu preparaat kunnen de behandeling elk moment beginnen. Vrouwen die overstappen van een cyclisch of sequentieel gecombineerde HT kunnen de behandeling starten direct na afronding van de voorafgaande kuur. De tablet dient in zijn geheel te worden ingenomen met vloeistof, ongeacht voedselinname en bij voorkeur elke dag rond hetzelfde tijdstip. Als er een tablet vergeten is, dient deze zo snel mogelijk te worden ingenomen, tenzij er meer dan 24 uur verstreken is. Als er meerdere tabletten vergeten zijn kan een onttrekkingsbloeding optreden. Gedurende de eerste maanden kunnen doorbraakbloedingen en spotting optreden.
Estradiol/drospirenon is effectief in het verlagen van het aantal opvliegers en het gebruik van de combinatie leidt tot een relatief kleine maar significante toename van de botmineraaldichtheid. Naar het effect op afname van het aantal osteoporotische fracturen is geen onderzoek gedaan. De fabrikant claimt positieve effecten van estradiol/drospirenon op bloeddruk, gewicht en het lipidenprofiel. Hoewel geringe positieve effecten op deze parameters zijn aangetoond, is de klinische relevantie ervan onduidelijk.
Voor de medicamenteuze preventie van osteoporose komen bisfosfonaten en raloxifen in aanmerking, aangezien een afname van fracturen in gedegen onderzoek is aangetoond. Voor de behandeling van menopauzale klachten met HT is een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen noodzakelijk. Indien besloten wordt te starten met HT, gaat de voorkeur uit naar andere middelen, waar meer ervaring mee is opgedaan en die ook nog eens goedkoper zijn. We kunnen daarom concluderen dat er geen enkele plaats is voor dit
middel voor de behandeling van opvliegers en/of preventie van osteoporotische fracturen bij menopauzale vrouwen.
1 ;1B-tekst estradiol/drospirenon (Angeliq®). http://www.cbg-meb.nl, geneesmiddeleninformatiebank.
2 ;Warming L et al. Safety en efficacy of drospirenone used in a continuous combination with 17beta-estradiol for prevention of postmenopausal osteoporosis. Climacteric 2004;7(1):103-111.
3 ;Rubig A. Drospirenone: a new cardiovascular-active progestin with antialdosterone and antiandrogenic properties. Climacteric 2003;6(3):49-54.
4 ;Foidart J-M. Added benefits of drospirenone for complicance. Climacteric 2005;8(3):28-34.
5 ;Oelkers WHK. Drospirenone in combination with estrogens: for contraception and hormone replacement therapy. Climacteric 2005;8(3):19-27.