rust onder de lakens?

L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Restless legs-syndroom (RLS) is een veel voorkomende aandoening die vaak niet wordt herkend en dus onbehandeld blijft. Verstoorde slaap kan invloed hebben op de kwaliteit van leven en is dan ook meestal de reden waarom iemand met restless legs een arts bezoekt. In 2006 zijn twee geneesmiddelen geregistreerd voor de behandeling van RLS. Maar voordat men deze middelen gaat voorschrijven dient men bij de patiënt eerst een aantal zaken uit te sluiten, zoals ferriprieve anemie en bepaalde co-medicatie. Mocht de arts toch besluiten om farmacotherapie in te zetten, dan zijn de dopamine-agonisten ropinirol (Adartrel^®) en pramipexol (Sifrol^®) de middelen van eerste keus, aangezien deze zijn geregistreerd voor deze indicatie en de werkzaamheid is aangetoond. Dit laatste kan niet gezegd worden van veel andere middelen die off-label worden geprobeerd bij RLS. Opvallend in de klinische studies is het grote placebo-effect. Op basis van de onderzoeken valt moeilijk een onderscheid tussen de twee middelen te maken. Het meest essentieel blijft het stellen van de diagnose RLS, gevolgd door onderzoek naar de mogelijke oorzaak. Indien het om een secundaire RLS gaat, wordt eerst - zo mogelijk - de oorzaak behandeld. Is dit niet afdoende of gaat het om een primaire vorm, dan zullen in overleg met de patiënt de voor- en nadelen van het gebruik van dopamine-agonisten moeten worden besproken en kan een (proef)-behandeling worden gestart.

Pharma Selecta 2006 (septermber) nr 17

Abstract

Restless legs syndrome (RLS) is a common disorder that is often not recognized and thus goes untreated. Disturbed sleep can adversely affect the quality of life, and it is often for this reason that people with RLS go to their doctor. Two drugs were licensed for the treatment of RLS in 2006. However, before prescribing these drugs, doctors should first exclude other conditions, such as iron deficiency anaemia, and the use of certain medications. Should the doctor decide to prescribe for RLS, then the dopamine receptor antagonists ropinirol (Adartrel^®) and pramipexol (Sifrol^®) are the drugs of first choice, because they are licensed for this indication and have proven effect. The latter cannot be said of various other drugs tried off-label for RLS. Clinical studies have shown there to be a substantial placebo effect. There appears to be little difference between the two drugs. It remains essential to first establish the diagnosis of RLS and then to investigate its possible cause. If the RLS is secondary, its cause should be treated, if possible. If this proves ineffective, or if the patient has primary RLS, then the advantages and disadvantages of the two dopamine antagonists should be discussed with the patient and a treatment trial started. Pharm Sel 2006;22:99-103.

Inleiding

RLS heeft een incidentie van ongeveer tien procent en komt twee keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen. De diagnose RLS wordt vaak niet gesteld, omdat het niet als zodanig wordt herkend. Om definitief de diagnose te kunnen stellen volgens de International Restless Legs Study Group moet worden voldaan aan vier criteria. Dit zijn:

1. behoefte om de benen te bewegen, meestal gepaard gaande met of veroorzaakt door onaangename sensaties in de benen;

2. onaangename sensaties beginnen of verergeren bij rust of inactiviteit;

3. onaangename sensaties verminderen door beweging zolang deze beweging duurt;

4. behoefte om de benen te bewegen en de onaangename sensaties zijn sterker in de avond of 's nachts dan gedurende de dag.

Tachtig procent van de mensen met RLS heeft ook last van periodic limb movement disorder (PLMD). Dit is een aandoening waarbij men tijdens de slaap schokkende bewegingen maakt. Een verstoorde slaap is de voornaamste reden waarom patiënten een arts consulteren. De oorzaak van RLS kan primair of secundair zijn. De oorzaak van primaire RLS is nog onbekend, maar wordt gezocht in een verstoring in de dopaminehuishouding. Veelal is er bij RLS een erfelijke component. Secundaire RLS kan veroorzaakt worden door ferriprieve anemie, zwangerschap en chronische aandoeningen, zoals nierfalen, diabetes, ziekte van Parkinson en perifere neuropathie.[1 ;2] Als bij iemand de diagnose RLS wordt gesteld dan dient men als eerste ijzergebreksanemie uit te sluiten. Door middel van laboratoriumonderzoek dient men de waarden laten bepalen van hemoglobine, MCV (mean corpuscular volume) en ferritine. Indien deze gehaltes te laag zijn, dan is ijzersuppletie gedurende twee tot drie maanden aanbevolen. Soms is ijzertherapie al afdoende of geeft het verbetering van de klachten. Ten tweede dienen de volgende geneesmiddelen zoveel mogelijk

vermeden te worden door mensen met RLS omdat zij de symptomen kunnen verergeren: tricyclische antidepressiva, SSRI's, neuroleptica, calciumkanaalblokkers en anti-emetica. Bovendien moet men het overmatig gebruik van caffeïne en alcohol vermijden.

Na deze stappen te hebben doorlopen kan het toch nodig zijn om medicatie te gaan gebruiken.[1 ;2] In 2006 zijn voor RLS twee geneesmiddelen geregistreerd die al geregistreerd waren voor de ziekte van Parkinson: pramipexol en ropini-rol. Pramipexol is voor beide aandoeningen geregistreerd onder de naam Sifrol^®; ropini-rol is voor de ziekte van Parkinson geregistreerd onder de naam Requip^® en voor RLS onder Adartrel®. Deze twee middelen zullen in dit artikel worden besproken. Overige middelen als clonazepam, gabapentine, carbamazepine, levodopa, hydrokinine en valproïnezuur worden off-label ook wel voorgeschreven voor RLS. Uit een overzicht in het Geneesmiddelenbulletin in 2004 blijkt echter dat voor geen van deze middelen de werkzaamheid bij RLS is aangetoond.[3]

Farmacologie

Dynamiek

Ropinirol en pramipexol zijn non-ergoline D2/D3 dopamine-agonisten die de striatale dopaminereceptoren stimuleren.[4 ;5]

Kinetiek

De biologische beschikbaarheid van ropinirol is ongeveer 50%. Voedsel vertraagt de C_max met 2,6 uur naar 4,1 uur en de piekplasmaspiegel wordt met 25% verlaagd. Ropinirol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP 1A2 en uitgescheiden via de nieren. De eliminatiehalfwaardetijd is gemiddeld 6 uur.[4]

De biologische beschikbaarheid van pramipexol is ongeveer 90%. Voedsel beïnvloedt wel de snelheid maar niet de mate van absorptie. Pramipexol wordt in geringe mate gemetaboliseerd en wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via de nieren. De eliminatiehalfwaardetijd varieert van 8 tot 12 uur.[5]

Klinisch onderzoek

Pramipexol

In een onderzoek met pramipexol bij RLS werden 224 RLS-patiënten in de eerste periode van 6 maanden open-label ingesteld op een dosering pramipexol van 0,125 tot 0,750 mg per dag. Om het effect van pramipexol te bepalen werd aan het begin en aan het einde van deze eerste periode gebruik gemaakt van een patiëntenscore: IRLS (International RLS Study Group Rating Scale) en een artsenscore: CGI-I (Clinical Global Impressions-Global Improvement). De IRLS betreft tien vragen die beantwoord kunnen worden van nul (geen klachten) tot vier (zeer veel klachten), wat een maximale score kan opleveren van veertig. De CGI-I is een schaal van zeven waarbij één staat voor heel erg verbeterd en zeven voor heel erg verslechterd. Na deze eerste periode werden 147 RLS-patiënten die goed hadden gereageerd op pramipexol (=65%) dubbelblind gerandomiseerd naar placebo of naar dezelfde dosering pramipexol die ze hadden gebruikt in de eerste periode gedurende drie maanden. Het primaire eindpunt was de tijd tot een vooraf vastgestelde verergering van de klachten met behulp van de IRLS- en CGI-I-scores. Het aantal patiënten dat dit eindpunt bereikte na drie maanden was significant groter voor placebo dan voor pramipexol (85,5% versus 20,5% (p<0,0001). Bovendien was de tijd die verliep tot patiënten dit eindpunt bereikten ook korter bij placebogebruikers ten opzichte van pramipexolgebruikers (p<0,0001).[6]

Ropinirol

In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek werden 284 RLS-patiënten gedurende 12 weken behandeld met 0,25 tot 4 mg ropinirol of placebo. Het primaire eindpunt was de gemiddelde verandering in IRLS-score tussen het begin en einde van het onderzoek. Van de ropinirolgroep volbracht 76,7% de hele studie; van de placebogroep 79,0%. Na 12 weken was de IRLS gemiddeld met 11,04 punten gedaald in de ropinirolgroep en daalde deze gemiddeld met 8,03 punten in de placebogroep. Het absolute verschil in de gemiddelde verandering van de IRLS-score was -3,01 (95%BI -5,03 tot -0,99) in het voordeel van ropinirol.[7]

In een tweede onderzoek met dezelfde opzet en duur als hierboven werden 267 RLS-patiënten geïncludeerd. Hier volbracht 77,9% van de ropinirolgroep en 79,3% van de placebogroep de studie. Het primaire eindpunt was het absolute verschil in gemiddelde verandering van de IRLS-score. Deze was -2,5 (95%BI -4,6 tot -0,4) in het voordeel van ropinirol.[8]

In een derde onderzoek met dezelfde opzet en duur als het eerste onderzoek werden 381 RLS-patiënten geïncludeerd. Van de ropinirolgroep volbracht 87,7% de studie en van de placebogroep 86,1%. Ook hier was het primaire eindpunt het absolute verschil in gemiddelde verandering van de IRLS-score. Deze was -3.7 (95%BI -5,4 tot -2,0) in het voordeel van ropinirol.[9]

Bijwerkingen

Bijwerkingen van pramipexol die vaak voorkomen (1 tot 10%) zijn slapeloosheid, hallucinaties, verwardheid, duizeligheid, dyskinesieën, slaperigheid, misselijkheid, obstipatie en perifeer oedeem. Hypotensie komt soms (0,1 tot 1%) voor. Verder is pramipexol geassocieerd met excessieve slaperigheid overdag en episodes van een plotselinge slaapaanval en veranderingen van het libido.[5]

De meest voorkomende bijwerking (30%) van ropinirol is misselijkheid. Andere bijwerkingen zijn nervositeit, verwarring, syncope, slaperigheid, duizeligheid, (posturale) hypotensie, buikpijn, braken, plotselinge slaapaanvallen, hallucinaties en verhoging van de leverenzymen. Bovendien kan gedurende de behandeling met ropinirol een paradoxale verergering van de klachten optreden. Dit houdt in dat deze klachten eerder optreden en opnieuw optreden in de vroege morgen. Wanneer dit gebeurt moet de behandeling worden herzien en kan een aanpassing van de dosering of het staken van de therapie worden overwogen.[4]

Interacties

Voor pramipexol geldt dat het gelijktijdig gebruik van antipsychotica dient te worden vermeden. Geneesmiddelen die de renale tubulaire secretie van kationische stoffen remmen, zoals cimetidine en amantidine, kunnen interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van één of van beide middelen kan ontstaat.5

Antipsychotica en andere centraal werkende dopamine-antagonisten kunnen de werkzaamheid van ropinirol verminderen. Daarom wordt aanbevolen deze middelen niet gelijktijdig te gebruiken. Ropinirol is een substraat van CYP 1A2, waardoor bij gelijktijdig gebruik van remmers van dit enzym, zoals ciprofloxacine en fluvoxamine, de dosering van ropinirol eventueel moet worden aangepast. Roken induceert het CYP 1A2-metabolisme en daarom moet, als patiënten tijdens het gebruik van ropinirol beginnen of stoppen met roken, de dosering worden aangepast.

Er zijn verhoogde plasmaconcentraties ropinirol waargenomen bij patiënten die behandeld werden met hormoonvervangingstherapie.[4]

Contra-indicaties

Pramipexol is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen. Verder wordt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 50 ml/min een lagere dosering aanbevolen.[5]

Ropinirol is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen en ernstige nier- of leverinsuffiëntie.[4]

Zwangerschap en lactatie

Ropinirol en pramipexol dienen niet tijdens de zwangerschap gebruikt te worden.

Ropinirol en pramipexol remmen secretie van prolactine en dus de lactatie. Daarom dienen beide middelen het niet gebruikt te worden door vrouwen die borstvoeding geven.[4 ;5]

Voorlichting aan de patiënt

De startdosering pramipexol 0,125 mg dient twee tot drie uur voor het slapen gaan te worden ingenomen. Zonodig kan de dosering steeds met 0,125 mg per vier tot zeven dagen worden verhoogd tot een maximale dosering van 0,75 mg.[1]

Ropinirol dient maximaal drie uur voor het slapen gaan te worden ingenomen. Inname tijdens de maaltijd kan de gastro-intestinale verdraagzaamheid vergroten. Als de startdosering van 0,25 mg goed wordt verdragen, dan na twee dagen de dosering verdubbelen en dit handhaven gedurende de eerste week. Hierna kan de dagelijkse dosering per week met 0,5 mg worden verhoogd totdat een optimaal resultaat is bereikt. De maximale dosering is 4 mg.[4]

Bij beide middelen moet de patiënt worden gewaarschuwd voor slaperigheid en periodes van plotselinge slaapaanvallen. Geef daarom het advies om voorzichtig te zijn tijdens het autorijden of met het bedienen van machines. Treden deze bijwerkingen op dan dient men van autorijden of het bedienen van machines af te zien.[4 ;5]

Conclusie

Het restless legs-syndroom is een veel voorkomende aandoening die vaak niet wordt herkend en dus in de meeste gevallen onbehandeld blijft. De irriterende sensaties die meestal in de benen voorkomen, roepen een onweerstaanbare drang tot bewegen op. Verstoorde slaap kan invloed op de kwaliteit van leven hebben en is dan ook meestal de reden waarom iemand een arts bezoekt. In 2006 zijn twee geneesmiddelen geregistreerd voor de behandeling van RLS. Voordat een arts deze middelen kan gaan voorschrijven, dient een ferriprieve anemie uitgesloten te worden. Vervolgens dient de patiënt het gebruik van TCA's, SSRI's, antipsychotica, calciumkanaalblokkers en overmatig gebruik van caffeïne en alcohol te vermijden. Mocht de arts alsnog besluiten om farmacotherapie

in te zetten bij RLS, dan zijn ropinirol en pramipexol de middelen van eerste keus, aangezien deze officieel zijn geregistreerd voor deze indicatie en werkzaamheid is aangetoond. Opvallend in de klinische studies is het grote placebo-effect, maar misschien is dat te verwachten bij eindpunten die subjectief worden gemeten. Een onderscheid tussen deze twee middelen op basis van deze onderzoeken is moeilijk te maken. Bij ropinirol werd een absolute verbetering ten opzichte van placebo gevonden van maar drie punten op een schaal van veertig punten. Bij pramipexol werd het onderzoek uitgevoerd met alleen de responders op dit middel. Er zijn wel meer studies gedaan met ropinirol, maar de duur van het pramipexolonderzoek was in totaal langer. Eventueel kan de prijs een doorslaggevende rol spelen. Het meest essentieel is echter het stellen van de diagnose RLS en de daarop volgende stappen die hierboven zijn beschreven. Blijken deze stappen niet afdoende dan zal in overleg met de patiënt de voor- en nadelen van het gebruik van dopamine-agonisten moeten worden besproken en kan een (proef)behandeling worden gestart.

Literatuur

1 ;http://www.stichting-restless-legs.org. Aug 2006.

2 ;http://www.ninds.nih.gov/disorders/restless_legs/restless_legs.htm. Aug 2006.

3 ;Behandeling van patiënten met restless legs. Geneesmiddelenbulletin 2004;38:73-77.

4 ;1B-tekst Adartrel®, GlaxoSmithKline BV, mei 2006.

5 ;1B-tekst Sifrol®, Boehringer Ingelheim, okt 2002.

6 ;Trenkwalder C et al. Controlled withdrawal of pramipexol after 6 months of open-label treatment in patients with restles legs syndrom. Move Disord 2006, Jun 5.

7 ;Trenkwalder C et al. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries.

J Neurol Neurosur Psychiatry 2004;75:92-97.

8 ;Walters AS et al. Ropinirole is efective in the treatment of restles legs syndrome. TREAT RLS 2: a 12 week double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled study.

Move Disord 2004;19:1414-1423.

9 ;Bogan RK et al. Ropinirole in the treatment of patients with restless legs syndrome: a US-based randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Mayo Clin Proc 2006;81(1):17-27.