kansen en bedreigingen

E.C.Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Jaarlijks neemt het aantal patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen met drie tot vier procent toe. Behalve de directe kosten van dialyse en transplantatie, is ook veel geld gemoeid met de gevolgen van inadequaat geneesmiddelgebruik bij deze categorie patiënten. Maar liefst veertig procent van de mensen met nierinsufficiëntie ontvangt te hoge doseringen aan medicijnen. Juist deze patiënten krijgen veel medicatie voor het handhaven van hun electrolytenbalans en voor de behandeling van comorbide aandoeningen. Gevaren in de vorm van interacties en onjuiste doseringen liggen hierbij op de loer. Juist voor specialist, huisarts en apotheker ligt hier een kans om optimale farmacotherapie te verlenen. Apothekers zouden moeten vaststellen welke patiënten nierinsufficiëntie hebben, mocht dit nog niet bekend zijn. Dit artikel poogt een inzicht te geven in welke mechanismen betrokken zijn bij nierinsufficiëntie en hoe men hiermee kan omgaan.

Pharma Selecta 2006 (oktober) nr 19

Abstract

The number of patients with severe renal insufficiency is in-creasing by 3-4% annually. In addition to the direct costs of dialysis and transplantation, the inappropriate use of medication in this group of patients increases costs. Dosages are too high in as many as 40% of patients with renal insufficiency. Patients with renal insufficiency receive multiple medications to maintain the electrolyte balance and to treat comorbid disorders, and there is always the risk of interactions or incorrect dosing. Specialists, general practitioners, and pharmacists have the opportunity to provide optimal pharmacotherapy; pharmacists should establish which patients have renal insufficiency, if they do not already known which patients are affected. This article provides an insight into the mechanisms involved in renal insufficiency and how to deal with them.

Pharm Sel 2006;22:111-114.

Inleiding

Het aantal Nederlanders met een nieraandoening wordt geschat op ongeveer veertigduizend. Circa elfduizend patiënten krijgen een nierfunctievervangende therapie (dialyse en transplantatie). De jaarlijkse kosten daarvan bedragen 400 miljoen euro.[1] Momenteel zijn er ruim vijfduizend Nederlanders afhankelijk van dialyse. Jaarlijks overlijdt ongeveer twintig procent van het totale aantal dialysepatiënten.[2] Als de nierfunctie voor 60 tot 70 procent is uitgevallen spreken we van chronische nierinsufficiëntie. Als 90 tot 95 procent van de nier is uitgevallen, is een niervervangende therapie noodzakelijk, dialyseren of een transplantatie.[2] Naar schatting groeit het aantal mensen met chronische nierinsufficiëntie met drie tot vier procent per jaar. Deze aanwas is niet zozeer het gevolg van klassieke nierziekten zoals glomerulonefritis of interstitiële nefritis. Meer dan de helft van alle nieuwe dialysepatiënten heeft nierfalen door een combinatie van hypertensie en atherosclerose of als complicatie van diabetes type II.[1]

Het Groningse Prevend-onderzoek (Prevention of Renal and Vascular END stage disease) heeft laten zien dat het risico op hartkwalen niet alleen vergroot is in het eindstadium van nierfalen maar ook bij beginnende nierziekte. Albuminurie is een zekere indicator van beginnende nierziekte.3 Uit het Prevend-onderzoek blijkt dat vijf procent van de Nederlanders zonder verder bijkomende klachten eiwit in de urine heeft. Bij nog eens vijf procent van de bevolking is de nierfunctie al aangetast. Aldus lopen 1,6 miljoen landgenoten het risico op nierinsufficiëntie en hart- en vaatziekten.[1]

Een gemiddelde openbare apotheek heeft tussen de twee en de vijf nierdialysepatiënten in haar bestand.[4] Vaak gebruiken deze patiënten gelijktijdig veel medicatie, soms ook voor onduidelijke indicaties. Nieuwe en bestaande medicatie dient daarom regelmatig kritisch geëvalueerd te worden.[4] Omdat deze patiënten vaak wel bekend zijn in de apotheek, is de controle goed uit te voeren. Lastiger is het echter bij die patiënten met een chronische nierinsufficiëntie die nog niet dialyseren en als zodanig niet bij de apotheek bekend zijn. Dit neemt echter niet weg dat het zeer belangrijk is deze patiënten te kennen zodat de apotheek optimale farmaceutische zorg kan verlenen.

In de huisartsenwereld wordt onderkend dat er tot op he-den te weinig belang wordt gehecht aan de nierfunctie. De Nierstich-ting lijkt de handschoen opgepakt te hebben met het promoten van de 'niercheck', een setje met drie teststrips waarbij getest wordt op de macroalbuminurie. Verwacht wordt dat deze, door de medische beroepsgroep gesteunde, niercheck veel nieuwe patiënten zal opleveren, en dat is winst. Een vervolgstap zal mogelijk een algeheel bevolkingsonderzoek naar de nierfunctie zijn.[1]

Met dit artikel willen we op een rijtje zetten in hoeverre de farmacokinetiek van het geneesmiddel verandert bij een verslechterende nierfunctie. Tevens worden de endocriene functies van de nier belicht en welke veranderingen daarin plaatsvinden bij nierinsufficiëntie. Per individuele patiënt zal voor een adequate farmacotherapie de exacte nierfunctie bekend moeten zijn, wil men een juiste voorspelling kunnen doen wat betreft doseringen. Uit de literatuur zijn voorbeelden bekend waarbij maar liefst 40 procent van de patiënten met chronische nierziekten te hoge doseringen medicatie krijgt voorgeschreven.[5]

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie gebruiken vaak medicatie voor het handhaven van hun electrolytenbalans (fosfaatbinders, calcium en vitamine-D) en zuurstofbinding (ijzer, epoëtine, foliumzuur) en medicatie voor comorbiditeit als hypertensie, diabetes mellitus en urineweginfecties. Een complicerende factor is dat een deel van deze medicatie via de nieren wordt uitgescheiden en daarmee een groter risico op nefrotoxiciteit geeft in aanwezigheid van bestaande nierinsufficientie.[6]

Functies van de nier

De nier is het voornaamste eindorgaan van de homeostase, het systeem dat - ondanks grote variaties in opneming en stofwisseling - het inwendige milieu van het organisme in evenwicht houdt. Naast hun excretoire functie (verwijderen van afvalstoffen) reguleren de nieren hoeveelheden water, natrium, chloride, waterstof, kalium en andere ionen en bestanddelen in het lichaam binnen bepaalde grenzen. Ze doen dit via processen van glomerulaire filtratie, tubulaire resorptie en secretie.[7]

Naast hun vermogen om als uitscheidingsorgaan te functioneren, zijn de nieren ook in staat tot endocriene secretie. Twee hormonen - het renine en erythropoëtine - worden door de nieren in de bloedbaan uitgescheiden. Erythro-poë-tine wordt waarschijnlijk in de peritubulaire gelegen cellen gevormd. Het renine wordt gevormd in het juxtaglomerulaire apparaat. Renine produceert langs enzymatische weg angiotensine I uit een plasma-eiwit. Dit is weinig actief maar wordt door het ACE omgezet tot angiotensine II. Deze stof is sterk vaatvernauwend waardoor de perifere weerstand stijgt en de nierdoorbloeding vermindert. Daarnaast stimuleert het angiotensine II de secretie van aldosteron door de bijnierschors. Erythropoëtine stimuleert de aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg. Hierbij is behalve erythropoëtine ook voldoende ijzer, vitamine B12 en foliumzuur nodig. Ook speelt de nier een rol bij de activering van vitamine D. Vitamine D (D2 en D3) wordt via de voeding in de darm geresorbeerd. Het wordt vervolgens naar de lever getransporteerd en gehydroxyleerd tot 25-hydroxyvitamine D (25-OHD). In de mitochondriën van de proximale tubuluscellen wordt 25-OHD nogmaals gehydroxyleerd tot 1,25 dihydroxyvitamine D of calcitriol. De hoofdactiviteit van calcitriol is het bevorderen van de calciumabsorptie in de darm en in het bot.4 Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is het daarom beter om vitamine D in de vorm van calcitriol of 1alpha-hydroxycholecalciferol te geven.[6]

Ten slotte worden in de nier verschillende prostaglandinen gesynthetiseerd. Deze hebben vooral lokale effecten, omdat ze na uitscheiding in de bloedbaan snel worden afgebroken in de longcirculatie. Tijdens hypovolemie wordt hun synthese gestimuleerd door de vasoconstrictoire stoffen angiotensine II en noradrenaline. Hun belangrijkste effect is het teweeg brengen van lokale vasodilatatie waardoor de nier beschermd wordt tegen ischemische beschadiging door al te sterke vasoconstrictie.

NSAID's veroorzaken door remming van het COX-1-isoënzym een vermindering van de synthese van deze prostaglandinen hetgeen kan leiden tot hypertensie, hyperkaliëmie, hyponatriëmie en verminderde nierdoorbloeding. Bij een toch al verminderde nierfunctie is het gebruik van NSAID's daarom gecontraïndiceerd.[5] Naast synthese van hormonen vindt er in de nier ook afbraak plaats van een aantal circulerende hormonen. Polypep-tidehormonen (insuline, PTH), steroïden en thyreoïdhormonen worden in wisselende mate in de nier gemetaboliseerd. Dit renale katabolisme kan gewijzigd zijn bij nierinsufficiëntie.[6 ;8]

Bepaling nierfunctie

Omdat de snelheid van eliminatie van geneesmiddelen door de nieren proportioneel is aan de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) wordt de serumcreatinine of creatinineklaring gebruikt als maat voor de nierfunctie.[4] Men kan de nierfunctie op drie manieren bepalen.[7]

1. De creatinineklaring kan bepaald worden door middel van 24-uurs urineverzameling als maat voor de GFR. Van alle methoden is deze het meest precies maar kent ook de meeste problemen omdat een 24-uurs meting niet altijd goed gaat.

2. De glomerulaire filtratiesnelheid kan geschat worden via de steady-state-creatinineconcentratie. Elke verdubbeling van het serumcreatinine betekent 50% afname van de GFR. Bij oudere patiënten (> 60 jaar) moet dit nog eens gehalveerd worden (creatinine > 180 micromol/l betekent bijvoorbeeld een GFR < 25 ml/min).

3. De GFR kan geschat worden via de formule van Cockroft and Gault: CLcr = (140-leeftijd) x G (kg) / serumcreatinine (micromol/l) x 0,815. Bij vrouwen of adipeuze en oedemateuze patiënten moet de uitkomst met 0,85 vermenigvuldigd worden.[7]

Serumcreatinine is een functie van zowel spiermassa als GFR. Creatinine is een eindprodukt van de spierstofwisseling. Se-rumcreatinineconcentratie hangt dus onder andere af van de hoeveelheid spierweefsel en de activiteit hiervan.[8] Bij mensen met een sterk verminderde spiermassa (of bijvoorbeeld een amputatie) en een normale serumcreatinine kan de fout gemaakt worden dat er normaal gedoseerd wordt onder de aanname van een normale nierfunctie.[2]

Bij een vleesrijk dieet kan, ondanks een stabiele GFR, de serumcreatinine stijgen omdat dierlijk spierweefsel na bereiding veel creatinine kan bevatten.[1] Kortom, voor alle methoden ter bepaling van de nierfunctie, geldt dat zij veel variatie en ruis kunnen bevatten. Een eenmalige bepaling is daarom niet altijd betrouwbaar.

Farmacokinetische factoren bij nierinsufficiëntie

Biologische beschikbaarheid

De gastroïntestinale absorptie van een geneesmiddel is vaak verminderd ten gevolge van een gestegen maag-pH bij patiënten met nierinsufficiëntie. De oorzaak is multifactoriëel. Een van de verklaringen hiervoor is het feit dat bij patiënten met uremie ten gevolge van nierinsufficiëntie, overmatig ureum aanwezig is in speeksel. Dit heeft een alkaliserend effect op de maaginhoud door de omzetting tot ammonia door middel van aanwezige ureasen. Dit kan vooral gevolgen hebben voor de opname van geneesmiddelen die het best in een zuur milieu worden opgenomen (bijvoorbeeld ijzersuppletie en furosemide). Fe²⁺ wordt in zuur milieu omgezet tot het absorbeerbare Fe³⁺. Verder kan de toediening van fosfaatbinders, H2-antagonisten, protonpompremmers, antacida de maag-pH en, in mindere mate, de gastroïntestinale motiliteit beïnvloeden.

De inname van kationhoudende (genees)middelen (aluminium- en magnesiumhoudende antacida, calcium, fosfaatbinders) kan de geneesmiddelabsorptie verminderen door chelatie en de vorming van niet-absorbeerbare complexen (met name bij fluorchinolonen en tetracyclines).[4 ;5]

Een verhoogde geneesmiddelabsorptie in combinatie met magnesiumhydroxide en natriumbicarbonaat wordt bijvoorbeeld gezien bij zwak-zure geneesmiddelen als ibuprofen, glipizide en tolbutamide. Door een gestegen maag-pH neemt de wateroplosbaarheid toe en daarmee de absorptie van deze middelen. Voorts hebben patiënten met nierinsufficiëntie een verminderd absorptievermogen van de dunne darm. Een van de betrokken mechanismen hierbij is de aanwezigheid van het CYP450 3A4-isoënzym in de darmwand. Nierinsufficiëntie kan leiden tot een afname van de intestinale activiteit van dit CYP450 met 30%.

Nierinsufficiëntie kan leiden tot een veranderd first-pass levermetabolisme. Dit is onder andere het gevolg van een verminderde aanwezigheid van plasma-eiwit, zowel het P-glycoproteïne, albumine als non-albumine plasma-eiwit. P-glycoproteïne beschermt het lichaam tegen stapeling van toxische bestanddelen en transporteert deze uit de systemische circulatie naar gal, intestinaal lumen en nieren. Een afgenomen P-glycoproteïnefunctie leidt aldus tot een grotere concentratie van vrij geneesmiddel in de systemische circulatie. Een verhoogde beschikbaarheid van vrij geneesmiddel leidt vervolgens tot een verhoogd first-pass-metabolisme in de lever met als gevolg subtherapeutische plasmaspiegels. Aan de andere kant kan een verminderde biotransformatie leiden tot een verhoogde hoeveelheid van actief geneesmiddel in de systemische circulatie en tot een versterkte biologische beschikbaarheid van sommige middelen.[5 ;8]

Distributie

Nierinsufficiëntie verandert vaak het volume van de geneesmiddeldistributie. Oedeem en ascites verhogen het volume voor distributie van wateroplosbare (pravastatine, fluvastatine, morfine en codeïne) en eiwitgebonden geneesmiddelen. Normale doseringen kunnen in zulke gevallen leiden tot te lage subtherapeutische plasmaspiegels. Andersom kan spierverlies en dehydratie leiden tot een afname van het volume voor distributie.[4 ;5]

De verandering van plasma-eiwitbinding bij patiënten met nierinsufficiëntie heeft een belangrijke invloed op het distributievolume, de hoeveelheid beschikbaar vrij geneesmiddel en het vermogen waarin nier en lever in staat zijn het geneesmiddel uit te scheiden. Eiwitgebonden geneesmiddelen binden reversibel aan ofwel albumine of aan diverse glycoproteïnen in plasma. Organische zuren binden aan één enkele bindingsplaats terwijl organische basen meerdere plaatsen voor binding kunnen hebben. De eiwitbinding van zure geneesmiddelen zoals furosemide, penicillines, cefalosporines, valproinezuur, fenytoïne en salicylaten is daarom vaak sterk verstoord bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Verminderde plasma-eiwitbinding bij nierinsufficiëntie is meestal het gevolg van een combinatie van verminderde serum-albuminespiegels en een verlaagde affiniteit van het albumine voor het geneesmiddel. De affiniteit wordt beïnvloedt door verandering in structuur en oriëntatie van het albuminemolecuul of door het ophopen van endogene inhibitoren van eiwitbinding die competeteren met geneesmiddelen voor hun bindingsplaatsen.[4 ;5]

Een verstoorde plasmabinding, met als gevolg een verhoging van de ongebonden fractie van een zuur geneesmiddel, kan leiden tot toxiciteit indien therapeutische doseringen gegeven worden. Ter illustratie: de normale gebonden fractie van fenytoïne is 0,9 terwijl bij dit bij nierinsufficiëntie 0,8 is.[6]

Alkalische geneesmiddelen (propranolol, morfine, oxazepam en vancomycine) binden voornamelijk aan non-albumine plasma-eiwitten zoals het alpha-1-zuur glycoproteïne. Spiegels van dit eiwit zijn vaak verhoogd bij nierinsufficiëntie. Dientengevolge kunnen plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen juist verlaagd zijn.[4 ;5]

Het voorspellen van de klinische consequenties van een veranderde plasma-eiwitbinding is lastig. Het gevolg van een verminderde eiwitbinding kan ook zijn dat het distributievolume vergroot is, waardoor er weer lagere plasmaspiegels ontstaan. Omdat meer ongebonden geneesmiddel beschikbaar is voor metabolisme en excretie kan de halfwaardetijd van het geneesmiddel verkort zijn.[4 ;5] Het spreekt daarom voor zich dat spiegelbepaling van gebonden en ongebonden fracties vooral van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte zeer van belang is bij nierinsufficiëntie.[4 ;6]

Metabolisme

Nierfalen kan leiden tot vertraagde fase I-hydrolyse- en reductiereacties in de lever. Fase II-conjugeringsreacties als glucuronidering, sulfaatconjugering en microsomale oxidatie zijn ook vaak vertraagd bij nierinsufficiëntie. Zo is de acetylering van bijvoorbeeld isoniazide en procainamide, de glucuronidering van bijvoorbeeld morfine, lorazepam, oxazepam en naproxen en de sulfaatconjugering van bijvoorbeeld paracetamol vertraagd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Dit leidt tot verhoogde plasmaspiegels van de betrokken geneesmiddelen.[5]

Tevens speelt ook de nier zelf een rol in de metabolisering van geneesmiddelen. In normale situaties heeft de nier 15% van de biotransformatiecapaciteit vergeleken met die van de lever. In het bijzonder voor insuline is de nier een van belangrijkste locaties waar dit - naast spierweefsel en lever - afgebroken wordt. Een verminderde afbraak van insuline in de nieren wordt niet altijd gecompenseerd door een verhoogde hepatische klaring. Zo kan de afgenomen behoefte aan insuline bij diabetici met nierinsufficiëntie verklaard worden door een verminderde afbraak.[5 ;6 ;8]

Renale excretie

Renale excretie van geneesmiddelen hangt af van glomerulaire filtratie en renale tubulaire secretie en reabsorptie. De eliminatie hangt daarbij tevens af van de molecuulgrootte en eiwitbinding van het geneesmiddel.[2] Geneesmiddelen gebonden aan albumine zijn te groot en worden niet gefiltreerd in de glomerulus. Deze worden vaak actief uitgescheiden via tubulaire secretie.[5]

Als de glomerulaire filtratie verstoord is bij nierinsufficiëntie, is daarmee de klaring van geneesmiddelen die voornamelijk via dit mechanisme worden uitgescheiden, vertraagd en neemt de halfwaardetijd toe. Ook de functie van de actieve transport systemen in de renale tubulus kan verminderd zijn bij nierinsufficiëntie, met als gevolg een vertraagde eliminatie van bijvoorbeeld furosemide, salicylaten, penicillines en trimethoprim. Verder kan het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die via actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden, leiden tot een verzadiging van het systeem. De tubulaire secretie is carrier-gemedieerd en heeft een beperkte capaciteit.[4 ;5]

Een duidelijk voorbeeld van stapeling van metabolieten ten gevolge van een verminderde nierklaring is er bij het gebruik van morfine. Morfine wordt primair in de lever gemetaboliseerd tot vijf metabolieten. Renale klaring van onveranderd morfine is slechts voor 3 tot 7% verantwoordelijk voor de totale klaring. Nierklaring werd daarom onbelangrijk geacht voor de eliminatie van de morfine. Echter, therapeutische doseringen morfine kunnen bij patiënten met nierinsufficiëntie leiden tot duidelijke verschijnselen van morfine-intoxicatie. Met name de stapeling van het morfine-6-glucuronide zou hiervoor verantwoordelijk zijn.[5 ;6]

Op vergelijkbare wijze kan cumulatie van de actieve metaboliet van midazolam, alpha-hydroxy-midazolam, optreden bij nierinsufficiëntie met als gevolg een excessieve sedatie.[5]

De nierklaring van thiazidediuretica is vertraagd bij nierinsufficiëntie. Omdat thiazidediuretica het lumen van het nefron moeten kunnen bereiken voor hun activiteit, zijn hogere doseringen nodig bij een verminderde nierfunctie voor hetzelfde natriuretisch effect. Ook voor lisdiuretica geldt dat zij hoger gedoseerd moeten worden ondanks een verminderde nierklaring. Voor hun activiteit moeten ook lisdiuretica het lumen van het nefron kunnen bereiken. Resistentie tegen lisdiuretica bij een verminderde nierfunctie is echter niet ongebruikelijk. Deels kan dit opgevangen worden door de dosering te verhogen of door een thiazidediureticum toe te voegen.[5]

Geneesmiddelen met een kleine therapeutische index en significante nierklaring zoals vancomycine, aminoglycosiden, procainamide, digoxine of lithium vereisen monitoring van de plasmaconcentratie. Gelijktijdig gebruik van kinidine, amiodaron of verapamil kan de klaring van digoxine verder verminderen.[6]

Conclusie

Het moge duidelijk zijn dat er talrijke, complexe mechanismen een rol spelen bij een veranderende kinetiek ten gevolge van nierfunctieverlies. Terwijl nierinsufficiëntie voor de meeste geneesmiddelen leidt tot een verlaging van de dosering zijn er ook genoeg voorbeelden waarbij de dosering van het geneesmiddel juist omhoog moet. Dit betekent dat iedere patiënt met nierinsufficiëntie met de nodige zorg en aandacht behandeld moet worden en dat regelmatige spiegelcontroles van in het bijzonder middelen met een smalle therapeutische breedte routine moet zijn. Het begeleiden en bijsturen van de farmacotherapie, zodanig dat deze optimaal is voor de betreffende patiënt, wordt echter bemoeilijkt door het feit dat de apotheker er niet altijd van op de hoogte is welke patiënten in zijn praktijk te maken hebben met ernstige nierinsufficiëntie. Het zou daarom goed zijn als ook de apotheker op de hoogte gesteld wordt, of zichzelf op de hoogte stelt, van die patiënten waarbij diverse gevaren ten gevolge van nierinsufficiëntie op de loer liggen.

Literatuur

1 ;Crommentuyn R. Eiwitplassers gezocht.

Medisch Contact 2006;61:1396-1398.

2 ;Website Nierstichting, http://www.nierstichting.nl, geraadpleegd op 14 september .

3 ;Hillege HL, Fidler V et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population, Circulation 2002;106(14):1777-1782.

4 ;Aronoff GR, Bern JS et al. Drug prescribing in renal failure, dosing guidelines for adults.

American College of Physicians - American Society of Internal Medicine, Philadelphia, Pennsylvania, 4th edition 1999.

5 ;Gabardi S, Abramso S. Drug Dosing in Chronic Kidney Disease.

Med Clin N Am 2005;89(3);649-687.

6 ;Lam YW, Banerji S et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32(1):30-57

7 ;Meer J van der, Stehouwer CDA, Ottolander GJH den. Interne Geneeskunde. Bohn Stafleu van Loghum BV, Houten, elfde druk. 1996.

8 ;Bruining HA, Lauwers P, Thijs LG. Intensieve Geneeskunde, een klinische wegwijzer. Elsevier Gezondheidszorg, Maarssen, 2000.