zijn we vogelvrij, of niet?

H.P. Roelevink en M. Eilders, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Het influenza A (H5N1)-virus is sterk pathogeen en heeft in Azië menselijke slachtoffers gemaakt. Omdat grote aantallen personen potentieel gevaar lopen om te worden besmet, gaat veel aandacht uit naar de transmissie van en het virus en de therapeutische mogelijkheden. Op dit moment staat vast dat overdracht van het influenza A (H5N1)-virus van vogel op mens mogelijk is. Oseltamivir (Tamiflu^®) lijkt een geschikt middel om influenza A (H5N1) bij de mens te behandelen.

De hoogte van dosering en duur van de behandeling zijn onderwerp van discussie. Onlangs werd het ontstaan van resistentie gerapporteerd. Het wachten is op nadere onderzoeksresultaten.

Pharma Selecta 2006 (oktober) nr 20

Abstract

The influenza A (H5N1) virus is a virulent pathogen and has caused a number of deaths in Asia. Because large numbers of people could become infected, attention has been focused on virus transmission and treatment possibilities. We now know that bird-to-human transmission of influenza A (H5N1) virus is possible. Oseltamivir (Tamiflu^®) can be used to treat influenza A (H5N1) infections in humans but the dosing and duration of treatment need to be established. Resistance has been report-ed recently. Further research results are awaited.

Pharm Sel 2006;22:116-120.

Inleiding

Sinds enige tijd zorgt vogelgriep influenza A (H5N1)-virus voor grote onrust. Het virus is sterk pathogeen en heeft in Azië menselijke slachtoffers gemaakt. In dit artikel wordt nader ingegaan op de transmissie van het virus en wordt een overzicht gegeven van de therapeutische mogelijkheden en de tot nu toe behaalde resultaten van de behandeling van influenza A (H5N1) bij de mens.

Gelijktijdig met grote uitbraken van vogelgriep is in Zuid-oost-Azië een menselijke vorm van het influenza A (H5N1)-virus ontstaan. Terwijl de vogelgriep in 2004 en 2005 epidemische vormen heeft aangenomen is het aantal ziektegevallen bij de mens beperkt gebleven tot kleine aantallen. De meeste gevallen van menselijke besmetting zijn vanuit Viet-nam gerapporteerd, maar er zijn ook gevallen bekend uit Indonesië en meer recent uit Turkije. Op dit moment is niet becijferd welk percentage van de personen die met de vogelgriep in aanraking komen ook daadwerkelijk worden besmet. Het feit dat er echter besmetting van mensen plaatsvindt, gecombineerd met het optreden van vogelgriep in landen als Kazachstan, Mongolië en Rusland en landen in Europa, betekent dat grote aantallen personen potentieel gevaar lopen om te worden besmet.[2 ;3]

De menselijke, seizoensgebonden vorm van influenza wordt overgebracht door geïnfecteerde druppeltjes en direct contact.[4 ;5] De transmissie van het influenza A (H5N1)-virus van vogel naar de mens is bewezen. In 1997 werd vastgesteld dat de personen die besmet raakten met influenza A (H5N1) een week voor het optreden van symptomen in contact waren geweest met levende kippen.[6] Er werd geen verhoogd risico vastgesteld voor het eten of bereiden van kippenvlees of contact met personen die besmet waren met influenza A (H5N1).[7] Blootstelling aan ziek pluimvee of het slachten van vogels is geassocieerd met het ontstaan van seropositiviteit voor influenza A (H5N1). Bij de meeste besmette mensen is er direct contact geweest met vogels, maar er zijn geen mensen besmet die betrokken waren bij het ruimen van vogels.[8] Er zijn tal van andere manieren gesuggereerd waarop besmetting kan plaatsvinden, maar hiervoor is tot nu toe geen bewijs gevonden. Nog niet duidelijk is of ook omgevingsfactoren kunnen leiden tot besmetting van de mens. Er is geopperd dat het zwemmen in en het inslikken van water waar zieke vogels in leven een risicofactor is. Contact met braaksel van geïnfecteerde vogels en het gebruik van kippenmest worden verder als mogelijke risicofactoren gezien. Mens-op-mens--besmetting is tot op heden niet aangetoond. In 1997 is de besmetting van mens-op-mens gesuggereerd in verschillende gezinsverbanden en ook is gesuggereerd dat besmetting van moeder op kind plaats had gevonden.[13] Tevens werd als oorzaak van besmetting onbeschermde coïtus genoemd. Onlangs heeft men de controle van risicogroepen die in contact komen met influenza A (H5N1) geïnfecteerden verscherpt door middel van RT-PCR-bepalingen (een variatie op de klassieke PCR waarbij ook RNA-virussen kunnen worden aangetoond).[13] Dit resulteerde in het vaststellen van meer besmetting bij oudere personen en een toename van de duur en besmetting bij gezinnen in Noord-Vietnam. Hieruit zou kunnen worden geconcludeerd dat het virus zich lokaal aanpast aan de mens. Veel studie is echter nog nodig om deze resultaten verder uit te werken. Tot nu toe is het gevaar voor hulpverleners gering gebleken, zelfs als er geen goede voorzorgsmaatregelen werden genomen.

Ziektebeeld

Men vermoedt dat de incubatieperiode voor de vogelgriep langer is dan die van menselijke, seizoensgebonden influenza.[11 ;12] In het algemeen wordt een incubatieperiode gezien van twee tot vier dagen, maar ook een incubatieperiode van acht dagen komt voor. De meeste patiënten hebben aanvankelijk hoge koorts, hoger dan 38 graden, en een griepachtig ziektebeeld met klachten in de lagere luchtwegen. Klachten in de hogere luchtwegen worden zelden gezien, evenals conjunctivitis. Waterdunne diarree lijkt vaker voor te komen bij besmetting met de vogelgriep, dan bij besmetting met humaan influenza en kan al een week voor het optreden van klachten aan de luchtwegen worden gezien.9-12 14 15

Patiënten die zich melden met verdenking op vogelgriep hebben in bijna alle gevallen al klachten in de lagere luchtwegen ontwikkeld. Moeilijkheden bij ademhalen, versnelde ademhaling en inspiratoire crepitaties worden veel gezien. De productie van sputum is variabel en soms wordt er bloed in het sputum gezien. Vrijwel alle patiënten hebben longontsteking. Uiteindelijk kan door verergering van de klachten het Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) ontstaan dat leidt tot respiratoire uitval, waarbij tegelijkertijd soms andere organen zoals nier en hart disfunctioneren.[11]

De mortaliteit is bij de in de kliniek opgenomen patiënten hoog, maar verondersteld wordt dat in het geheel genomen de mortaliteit geringer is. In 1997 stierven vooral patiënten van 13 jaar en ouder, maar bij uitbraken in Vietnam en Thai-land in juli tot oktober 2004 was de mortaliteit het hoogste bij personen onder de 15 jaar. Hiervan overleed 89% binnen 9 tot 10 dagen na aanvang van de griep, voornamelijk als gevolg van voortschrijdend respiratoir falen.[11 ;12]

Klinische parameters die afwijken bij patiënten die aan de vogelgriep lijden zijn leukopenie, in het bijzonder lymfopenie, milde trombocytopenie, en verhoogde aminotransferase. Ook worden hyperglycemie - al dan niet als gevolg van het gebruik van corticosteroïden - en verhoogde creatininespiegels gezien. Vooral het optreden van leukopenie, lymfopenie en trombocytopenie is opvallend aangezien dit normaal gesproken niet bij ontstekingen wordt gezien.[11 ;12]

Patiënten met vogelgriep die opgenomen zijn in de kliniek moeten meestal binnen 48 uur kunstmatig worden beademd. In de regel werden patiënten tevens behandeld met breed spectrum antibiotica, antivirale geneesmiddelen en corticosteroïden.[11 ;12] Dit resulteerde bij patiënten niet in een afname van de mortaliteit. Het behandelen met antivirale geneesmiddelen in een vroeg stadium van de ziekte lijkt echter wél een positief effect te hebben op de mortaliteit. Bij patiënten die de vogelgriep hebben overleefd, verdween het virus twee tot drie dagen na start van een behandeling met oseltamivir. Daar staat tegenover dat er ook gevallen zijn geweest waar, ondanks het in een vroeg stadium inzetten van een behandeling met oseltamivir, de patiënt is overleden.[1 ;11 ;12]

Karakteristieken van het virus

Er zijn een aantal kenmerken die het virus virulent maken. Het hemagglutinine is gemakkelijk splitsbaar en kan door verschillende cellulaire proteases worden geactiveerd. Een specifieke substitutie in het polymerase basiseiwit 2 (Glu627Lys) zorgt ervoor dat de replicatie sneller plaatsvindt en een substitutie in ongestructureerd eiwit 1 (Asp92Glu) veroorzaakt toegenomen resistentie tegen remming door interferonen en tumornecrosisfactor alpha (TNFalpha) en zorgt bovendien voor een verhoogde expositie van cytokinen. Men heeft vastgesteld dat sinds 1997 het virus evolueert en dat er veranderingen optreden in weerstand tegen antigenen. Ook zijn verschillende vogels geschikt geworden als gastheer en is de pathogeniciteit toegenomen in geïnfecteerde muizen.

Verder toont analyse aan dat het Z-genotype dominant is geworden. Wat de relevantie hiervan is, is niet bekend.[17]-21

Virusreplicatie

Bij opgenomen patiënten is aangetoond dat de replicatieduur van het virus is toegenomen. In 1997 kon het virus in naso-pha--ryngeale monsters worden aangetoond van dag 1 tot 16 (gemiddeld 6,5 dag), terwijl dit in 2004 van dag 3 tot 16 was. De nasopharyngeale replicatie is minder dan bij de gewone seizoensgebonden influenza. Bij de meeste geïnfecteerde personen werd viraal-RNA gevonden in de feces, terwijl de urinemonsters negatief waren. Op basis van de frequent waargenomen diarree en het vaststellen van viraal-RNA gaan onderzoekers ervan uit dat het virus zich vermeerdert in de gastro-intestinale tractus.[16 ;22]

Reactie van het immuunsysteem

Omdat er weinig mensen worden besmet met het influenza A (H5N1)-virus in relatie tot de frequente blootstelling aan besmet pluimvee, is men van mening dat er een behoorlijke weerstand bestaat tegen besmetting met het influenza A (H5N1)-virus. De beschreven gevallen waarin meer dan één lid van een gezin werd besmet, lijken te duiden op een genetische factor die ervoor zorgt dat de ene mens meer bevattelijk is voor het virus dan de ander. Kortgeleden werd vastgesteld dat de concentraties van interleukine-6, interleukine-8, interleukine-1-bèta en monocyte chemoattractenteiwit 1 hoger was bij patiënten die stierven dan bij patiënten die de ziekte overleefden. Ook de gemiddelde plasmaspiegels van interferon-alpha waren bij de personen die stierven aan het influenza A (H5N1)-virus driemaal zo hoog als bij degenen die de ziekte overleefden.[22]

Therapie

Neuraminidaseremmers

Patiënten die worden verdacht van een influenza A (H5N1)-besmetting dienen direct een neuraminidaseremmer toegediend te krijgen in afwachting van de diagnose. Omdat alleen voor oseltamivir (Tamiflu^®) is aangetoond dat het effect heeft bij de behandeling van het influenza A (H5N1)-virus, is dit de enige neuramidaseremmer die op dit moment gebruikt dient te worden. Er is momenteel een discussie gaande over de optimale dosering van oseltamivir bij de behandeling van het influenza A (H5N1)-virus. De WHO adviseert het volgende schema aan te houden:

In ernstige gevallen kan volgens de WHO worden overwogen de dosis en de behandelingsduur te verdubbelen. Ook in de New England Journal of Medicine wordt geopperd dat bovenstaande doseringen vooral geschikt zijn voor het behandelen van vroege en milde gevallen van influenza A (H5N1)-besmetting, maar dat in zwaardere gevallen de behandeling voor volwassenen zou moeten worden opgehoogd tot 150 mg oseltamivir tweemaal daags gedurende 7 tot 10 dagen. Nader onderzoek en meer ervaring zijn nodig om de optimale dosering voor het behandelen van H5N1 bij de mens vast te stellen. De behandeling dient in een vroeg stadium te worden ingezet, binnen 48 uur na het optreden van de eerste symptomen. Het is bekend dat de substitutie van één aminozuur in N1 neuraminidase (His274Tyr) voor sterke resistentie tegen oseltamivir kan zorgen. Dit is vastgesteld in een studie waarbij kinderen met humaan influenza A (H1N1) werden behandeld met oseltamivir. Bij bijna 16% van de behandelde kinderen ontwikkelde zich resistentie tegen oseltamivir. Er zijn inmiddels verschillende gevallen bekend zijn waarbij bij de behandeling van het influenza A (H5N1)-virus resistentie werd vastgesteld. Dit zou kunnen betekenen dat bovenstaand mechanisme ook hier een rol speelt.[11 ;23]-27

M2-remmers

In tegenstelling tot de uitbraak van 1997 bleken er bij de recente uitbraken geen behandelingsmogelijkheden met de M2-remmer amantadine, door aanwezigheid van een hoge mate van resistentie.[28 ;29]

Overige geneesmiddelen

Op dit moment wordt onderzocht of andere geneesmiddelen, zoals bijvoorbeeld zanamivir, peramivir, ribavirine en interferon-alfa, ook met succes kunnen worden gebruikt. Het effect van corticosteroïden is onduidelijk en de resultaten spreken elkaar tegen. Wel is duidelijk dat een eventuele bescherming door het immuunsysteem door het gebruik van corticosteroïden wordt verminderd.[30]

Vaccinatie

Er zijn op dit moment geen vaccins beschikbaar die werken tegen influenza A (H5N1). Het grootste probleem bij het ontwikkelen van een vaccin is dat het specifiek werkzaam moet zijn tegen een subtype van het influenza A virus. Men werkt al twintig jaar aan de ontwikkeling van een dergelijk vaccin; tot nu toe zonder resultaat. Daar komt bij dat een vaccin voorradig moet zijn. Indien ervoor wordt gekozen om een vaccin te ontwikkelen op het moment dat er sprake is van een pandemie, is men feitelijk te laat. Verder is de beschikbare productiecapaciteit op momententeel onvoldoende om aan de te verwachten vraag te voldoen. Vaccins die in het verleden werden ontwikkeld voor influenza A (H5) hadden geen overtuigende werking. Op dit moment wordt op verschillende manieren geprobeerd om een vaccin te ontwikkelen voor het influenza A (H5N1)-virus. Er zijn nog geen resultaten bekend.[31]

Resultaten van de therapie

Op dit moment zijn er op beperkte schaal resultaten bekend van de behandeling van humane influenza A (H5N1) met oseltamivir. Omdat het bij de beschreven gevallen gaat om kleine aantallen uit verschillende landen en jaren, is het moeilijk om de resultaten te interpreteren.

In 2004 werden in Thailand tien personen behandeld met oseltamivir (75 mg tweemaal daags), hiervan overleden er zeven, terwijl van zeven personen die niet werden behandeld er vijf overleden. In 2004 werden in Vietnam vijf personen behandeld met oseltamivir, hiervan overleefde er één, terwijl van vijf mensen die niet met oseltamivir werden behandeld er ook één overleefde. In 2005 zijn in Vietnam tien personen behandeld met oseltamivir. Hiervan overleden er acht. Hier staat tegenover dat data afkomstig van recente H5N1-gevallen uit Turkije laten zien dat zes van tien personen, behandeld met oseltamivir, overleefden. Bij de vier die de behandeling niet overleefden werd de behandeling met oseltamivir duidelijk later gestart (8,5 dagen na aanvang ziektebeeld) dan bij de overlevenden (3,6 dagen na aanvang ziektebeeld). De ervaringen uit Turkije leidden tot de conclusie dat de behandeling met oseltamivir in een vroeg stadium moet worden ingezet. Maar onlangs werd door de Jong e.a. een casus beschreven van een 13-jarig meisje dat in een vroeg stadium oseltamivir ontving, vervolgens enige dagen stabiel was en geen beademing behoefde, waarna de toestand verslechterde en patiënt overleed. De Jong e.a. schrijven dit toe aan het optreden van resistentie als gevolg van een H274Y-substitutie op het neuraminidase gen.[32]

Conclusie

Geïnfecteerde vogels zijn de veroorzaker van influenza A (H5N1) bij de mens. Besmetting van mens-op-mens is tot op heden niet aangetoond, maar kan niet worden uitgesloten indien het virus zich verder aanpast aan de mens. Influenza A (H5N1) openbaart zich bij de mens duidelijk anders dan de gewone seizoensgebonden influenza. In het bijzonder de ernst en de pathogenese zijn anders. Nog niet duidelijk is in welke mate therapeutische behandelingsmogelijkheden verschillen, maar het lijkt erop dat deze beduidend minder zijn bij influenza A (H5N1) dan bij humane seizoensgebonden influenza. Op dit moment is oseltamivir het enige middel waarvan effect tegen influenza A (H5N1) is aangetoond. De hoogte van de dosering en duur van de behandeling zijn op dit moment onderwerp van discussie. Gezien het bovenstaande kan de beslissing van overheden om grote hoeveelheden oseltamivir op te slaan misschien als een voorbarige, voornamelijk door de politiek ingegeven beslissing worden beschouwd. Aan de andere kant maken de dreiging van een pandemie, de moeilijkheden bij het ontwikkelen van een vaccin en de geringe behandelingsmogelijkheden het de overheden onmogelijk om af te wachten en niet tot actie over te gaan. Als in de toekomst meer bekend wordt over epidemiologie, oorsprong en behandeling van influenza A (H5N1) zal blijken of de beslissing om grote hoeveelheden oseltamivir in te slaan juist is geweest.

Literatuur

1 ;CV World Health Organization. WHO interim guidelines on clinical management of humans infected by influenza A(H5N1). February 20, 2004. (Geraadpleegd September 2006) http://www.who.int/csr/disease/avianinfluenza/guidelines/GuidelinesClinical%20Manag ement_H5N1rev.pdf.

2 ;Liu J et al. Highly pathogenic H5N1 influenza virus infection in migratory birds. Science 2005;309:1206-1206.

3 ;Chen H et al. Avian flu: H5N1 virus outbreak in migratory waterfowl. Nature 2005;436:191-192.

4 ;Salgado CD et al. Influenza in the acute hospital setting.

Lancet Infect Dis 2002;2:145-155 [Erratum, 2002;2:383].

5 ;Bridges CB et al. Transmission of influenza: implications for control in health care settings. Clin Infect Dis 2003;37:1094-1101.

6 ;Mounts AW et al. Case-control study of risk factors for avian influenza A (H5N1) disease, Hong Kong, 1997.

J Infect Dis 1999;180:505-508.

7 ;Katz JM et al. Antibody response in individuals infected with avian influenza A (H5N1) viruses and detection of anti-H5 antibody among household and social contacts. J Infect Dis 1999;180:1763-1770.

8 ;Buxton Bridges C et al. Risk of influenza A (H5N1) infection among health care workers exposed to patients with influenza A (H5N1), Hong Kong. J Infect Dis 2000;181:344-348.

9 ;Apisarnthanarak A et al. Atypical avian influenza (H5N1). Emerg Infect Dis 2004;10:1321-1324.

10 ;Chan PK. Outbreak of avian influenza A(H5N1) virus infection in Hong Kong in 1997. Clin Infect Dis 2002;34:Suppl 2:S58-S64.

11 ;Chotpitayasunondh T et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004. Emerg Infect Dis 2005;11:201-209.

12 ;Hien TT et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam.

N Engl J Med 2004;350:1179-1188.

13 ;World Health Organization. WHO inter-country-consultation: influenza A/H5N1 in humans in Asia: Manila, Philippines, 6-7 May 2005. (Geraadpleegd september 2006) http://www.who.int/csr/recources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_7/en/.

14 ;Tam JS. Influenza A (H5N1) in Hong Kong: an overview.

Vaccine 2002;20:Suppl 2:S77-S81.

15 ;Nicholson KG. Human influenza. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ, eds. Textbook of influenza. Oxford, England: Blackwell Science, 1998:219-64.

16 ;Peiris JS et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. Lancet 2004;363:617-619.

17 ;Hatta M et al. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses. Science 2001;293:1840-1842.

18 ;Shinya K et al. PB2 amino acid at position 627 affects replicative efficiency, but not cell tropism, of Hong Kong H5N1 influenza A viruses in mice. Virology 2004;320:258-266.

19 ;Guan Y et al. Emergence of multiple genotypes of H5N1 avian influenza viruses in Hong Kong SAR.

Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:8950-8955.

20 ;Li KS et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 2004;430:209-213.

21 ;Avian influenza A (H5N1). Weekly Epidemiol Rec 2004;79(7):65-70. Sims LD, Ellis TM, Liu KK, et al. Avian influenza in Hong Kong 1997-2002. Avian Dis 2003;47:Suppl:832-838.

22 ;To KF et al. Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A H5N1 virus. J Med Virol 2001;63:242-246.

23 ;Leneva IA et al. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses.

Antiviral Res 2000;48:101-115.

24 ;Govorkova EA et al. Comparison of efficacies of RWJ-270201, zanamivir, and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2723-2732.

25 ;Treanor JJ et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. JAMA 2000;283:1016-1024.

26 ;Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials.

Br Med J 2003;326:1235-1235.

27 ;Ward P et al. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic.

J Antimicrob Chemother 2005;55:Suppl 1:i5-i21.

28 ;Madren LK et al. In vitro inhibitory effects of combinations of anti-influenza agents. Antivir Chem Chemother 1995;6:109-113.

29 ;Knight V et al. Ribavirin aerosol treatment of influenza.

Infect Dis Clin North Am 1987;1:441-457.

30 ;Baron S, Isaacs A.. Absence of interferon in lungs from fatal cases of influenza. Br Med J 1962;5270:18-20.

31 ;Stephenson et al. Cross-reactivity to highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses after vaccination with nonadjuvanted and MF59-adjuvanted influenza A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vaccine: a potential priming strategy. J Infect Dis 2005;191:1210-1215.

32 ;The Writing Committee of the World Health Organization (WHO) onsultation on Human Influenza A/H5. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005;353:1374-1385.