Sildenafil
ook voor de vrouw bij een zeldzame longvaatziekte
L.I. van de Ven en N.J.N. van den Heuvel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Sildenafil (Revatio®) is acht jaar na de registratie voor erectiele disfunctie, ook geregisteerd voor pulmonale arteriële hypertensie (PAH). PAH is een zeldzame, veelal fatale longvaatziekte waarbij een vernauwing van de pulmonale arteriën een verhoogde druk veroorzaakt. Sildenafil remt het fosfodiësterase type 5-enzym dat in het pulmonale vaatstelsel betrokken is bij de afbraak van cGMP. Verhoging van cGMP zorgt voor relaxatie van de gladde spieren in de longvaten wat leidt tot vasodilatie. Uit onderzoek blijkt dat sildenafil door daling van de pulmonale arteriële druk en de verbeterde inspanningstolerantie een effectief middel is bij de behandeling van PAH.
Pharma Selecta 2006 (november) nr 21
Abstract
Eight years after it was licensed for erectile dysfunction, sildenafil (Revatio®) has now been licensed for pulmonary arte-rial hypertension (PAH). PAH is a rare, often fatal, disease by which narrowing of the pulmonary arteries causes an increase in pulmonary vascular pressure. Sildenafil inhibits the phos-phodiesterase type 5 enzyme responsible for the inactivation of cGMP in the pulmonary vasculature. An increase in cGMP levels results in smooth muscle relaxation, leading to vasodilatation. Research has shown sildenafil to be an effective treatment for PAH, decreasing pulmonary arterial pressure and -improving exercise tolerance. Pharm Sel 2006;22:125-128.
Sildenafil blijkt niet alleen bij erectiele disfunctie werkzaam te zijn, maar ook bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH). PAH is een veelal fatale longvaatziekte waarbij een vernauwing van de pulmonale arteriën een verhoogde druk veroorzaakt. Dit leidt achtereenvolgens tot hypertrofie van de rechterhartkamer, rechterkamerfalen en uiteindelijk de dood.
Mogelijk ontstaat er als gevolg van verschillende pathofysiologische processen een disbalans tussen vaatverwijdende stoffen (zoals stikstofoxide en prostacycline) en vaatvernauwende stoffen (zoals tromboxaan, serotonine en endotheline).
PAH is een vorm van pulmonale hypertensie en is onder te verdelen in een aantal typen: primaire pulmonale hypertensie (waarbij de oorzaak doorgaans onbekend is), familiaire PAH en PAH geassocieerd met bindweefselziekten, aangeboren hartziekten, portale hypertensie, HIV-infectie, toxinen en geneesmiddelen (met in het bijzonder eetlustremmers als aminorex en fenfluramine (Ponderal®)), pulmonale veneuze en/of capillaire betrokkenheid of aanhoudende pulmonale hypertensie bij pasgeborenen.
De symptomen zijn kortademigheid, flauwvallen, vermoeidheid en perifeer oedeemvorming (door progressief hartfalen van de rechterkamer) en pijn op de borst (als gevolg van rechterventrikelischemie). Afhankelijk van de ernst van de ziekte treden deze symptomen op bij normale inspanning (WHO-klasse I) tot in rust (WHO-klasse IV).
PAH heeft een snel progressief verloop, de gemiddelde overleving na diagnose is twee tot drie jaar.[1] Het is een zeldzaam ziektebeeld, waaraan in Nederland ongeveer 250 patiënten lijden.[10] PAH komt op alle leeftijden voor maar vooral bij vrouwen tussen twintig tot dertig jaar.[1]
Behandeling met anticoagulantia is vanwege trombose in de longvaatjes eerste keus. Voor de behandeling van het rechterhartfalen worden diuretica, digoxine, calciumantagonisten en zuurstof ingezet. Tot voor kort waren de therapeutische mogelijkheden tot eerdergenoemde therapie beperkt en was PAH bij falen van symptomatische therapie enkel nog te behandelen met een longtransplantatie. De laatste jaren is hierin verandering gekomen. Sinds 1993 is epoprostenol (Flolan®) en sinds 2002 bosentan (Tracleer®) op de markt.
Epoprostenol is een prostacycline en heeft een vaatverwijdend effect. Het leidt tot een verbetering van de klinische conditie, de inspanningstolerantie en de levensverwachting. Bijwerkingen zijn hoofdpijn, flushing, pijn in kaken of voeten, misselijkheid en diarree.
De chronische, continue intraveneuze toediening is echter een belastende therapie. Door een zeer korte halfwaardetijd van twee tot zes minuten moet epoprostenol continu intraveneus toegediend worden. Bovendien is de infuusvloeistof slechts 72 uur stabiel, waardoor deze steeds opnieuw bereid moet worden. De patiënt kan de infuusvloeistof zelf bereiden maar in de meeste gevallen zal dit door de apotheek gebeuren. De kosten van deze behandeling zijn gemiddeld 200.000 euro per patiënt per jaar10, maar door een overeenkomst tussen de zorgverzekeraars en fabrikant Pfizer zijn de kosten gemaximeerd tot 70.000-80.000 euro per patiënt per jaar.[10]
Bosentan is een endotheline-receptorantagonist en kan oraal gebruikt worden. Het verbetert de klinische conditie en inspanningstolerantie, een terugkeer van klasse III naar klasse II of I. Bijwerkingen zijn onder meer neusverkoudheid en hoofdpijn. De kosten per patiënt per jaar bedragen 40.000 euro.[10]
Sinds juni 2006 is sildenafil onder de naam Revatio® geregistreerd voor de behandeling van PAH. Sildenafil is in een dosering van 25-100 mg onder de merknaam Viagra® sinds 1998 op de markt voor de behandeling van erectiele disfunctie.
Dynamiek
Sildenafil remt het fosfodiësterase type 5-enzym (PDE5) dat in het pulmonale vaatstelsel en in het corpus cavernosum van de penis voorkomt. Remming van PDE5 verhoogt de hoeveelheid cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) in de gladde spiercellen in de longvaten van man en vrouw, en in het corpus cavernosum. In de longen levert NO/cGMP gemedieerde vaatverwijding een belangrijke bijdrage aan de vaattonus. Verhoging van cGMP zorgt voor relaxatie van de gladde spieren in de longvaten wat leidt tot vasodilatie. Bij pulmonale hypertensie treedt vasodilatatie van het pulmonale vaatbed op, en in mindere mate vasodilatatie in de sys-temische circulatie. Het veroorzaakt een lichte en voorbijgaande daling van de systemische bloeddruk die in de meeste gevallen geen klinische verschijnselen tot gevolg heeft. Sildenafil remt in mindere mate het PDE6 dat betrokken is bij de fototransductie in de retina en het PDE3 dat een rol speelt bij de regulering van de contractiliteit van het hart.[3]
Kinetiek
De Cmax wordt bereikt na 30-120 minuten. De biologische beschikbaarheid bedraagt 41%. Voedsel vermindert de absorptiesnelheid met 60 minuten maar de absorptie wordt niet significant beïnvloed. De plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 96%. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP2C9. Hierbij ontstaat N-desmethylsildenafil, dat een farmacologische activiteit van 50% heeft ten opzichte van sildenafil. Het wordt voor 80% in de feces uitgescheiden en voor 13% in de urine. De eliminatiehalfwaardetijd is 3 - 5 uur. Bij ouderen, ernstige nierfunctiestoornissen en lichte tot matige leverfunctiestoornissen is de klaring verminderd, wat leidt tot toegenomen AUC en Cmax.2
De werkzaamheid van sildenafil is in klinisch onderzoek voornamelijk onderzocht onder patiënten met primaire PAH en PAH geassocieerd met bindweefselaandoeningen als sclerodermie. Sildenafil is in gerandomiseerd klinisch onderzoek vergeleken met placebo. Daarnaast is het in kleine onderzoeken met bosentan en epoprostenol vergeleken. Het is tevens in hele kleine onderzoeken met het niet in Nederland op de markt zijnde iloprost (verwant aan prostacycline en ter inhalatie), beroprost (verwant aan prostacycline en oraal) en trepostinil (verwant aan prostacycline en voor subcutaan gebruik) vergeleken.
Het primair eindpunt in de klinische studies is de 6-minuten loopafstand als maat voor het inspanningsvermogen. Ook het bereiken van een lagere WHO-klasse, een lagere pulmonale arteriële druk en afname van de mortaliteit zijn eindpunten. Er wordt gesproken van pulmonale hypertensie wanneer de gemiddelde druk in de longvaten hoger is dan 25 mm Hg in rust en hoger dan 30 mm Hg bij inspanning.
De effectiviteit van sildenafil is onderzocht in een 12 weken durend multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek onder 278 patiënten met hoofdzakelijk primaire PAH, en PAH geassocieerd met bindweefselziekten en als gevolg van aangeboren hartziekten.[4] Patiënten behoorden overwegend tot WHO-klasse II en III. Patiënten werden gerandomiseerd naar driemaal daags 20, 40 of 80 mg sildenafil per dag of placebo. Dit werd toegevoegd aan de basismedicatie van anticoagulantia, digoxine, calciumantagonisten, diuretica en zuurstof. Het gebruik van prostacycline of verwante stoffen, endotheline-receptorantagonisten of argininesuppletie was niet toegestaan. Patiënten die eerder niet gereageerd hadden op bosentan werden uitgesloten van deelname. Primair eindpunt was de verandering van de 6-minuten loopafstand. De gemiddelde loopafstand bij aanvang van het onderzoek was 344 meter (257-437 m). 265 patiënten voltooiden de studie. Na 12 weken behandeling werd een significante verbetering van de loopafstand gezien ten opzichte van de uitgangswaarde in de 60 mg/dag groep van 45 meter (p<0,001 99%BI=21-70), in de 120 mg/dag groep van 46 meter (p<0,001 99%BI=20-72) en in de 240 mg/dag groep van 50 meter (p<0,01 99%BI=23-77), zonder significant verschil tussen de verschillende doseringen.
Secundaire eindpunten waren de pulmonale arteriële druk, de mate van dyspnoe, de klassering volgens de WHO-indeling en de tijd tot verslechtering van de klinische toestand. Het onderzoek duurde niet lang genoeg om een verandering in mortaliteit te kunnen meten. Er was geen significant verschil in dyspnoe in de behandelgroepen ten opzichte van placebo. Er was wel een significant verschil in pulmonale arteriële druk in de behandelgroepen ten opzichte van placebo: -2,1 voor 60 mg/dag (p<0,04), -2,6 mm Hg voor 120 mg/dag (p<0,01) en -4,7 mm Hg voor 240 mg (p<0,001) ten opzichte van placebo 0,6 mm Hg.
De behandeling leidde tot een significant gemiddeld lagere klassering van de patiënten: 28% daalde ten minste één klasse in de 60 mg/dag groep (p=0,003), 36% in de 120 mg/dag (p<0,001) en 42% in de 240 mg/dag (p<0,001) ten opzichte van placebo 7%. Meest gerapporteerde bijwerkingen in de behandelingsgroepen waren hoofdpijn 46-49%, blozen 9-15% en dyspepsie 9-13%.
In een klein kortdurend gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 26 patiënten met voornamelijk primaire pulmonale hypertensie is de toevoeging van of bosentan (250 mg/dag), of sildenafil (150 mg/dag) aan de standaardbehandeling vergeleken.5 Er werd een significante verbetering van de 6-minuten loopafstand ten opzichte van de uitgangswaarde gezien voor zowel sildenafil (114 m (95%BI=67-160 p=0,0002)) als bosentan (59 m (29-89 p=0,008)). Deze resultaten moeten echter in grote onderzoeken worden bevestigd.
In enkele zeer kleine, niet-gerandomiseerde onderzoeken en onder ongecontroleerde omstandigheden onder patiënten met verschillende vormen van pulmonale hypertensie, doch voornamelijk PAH, is de combinatie bosentan en sildenafil onderzocht.[6] Ook is de combinatie van sildenafil en epoprostenol en van stoffen verwant aan prostacycline onderzocht.[7 ;8 ;9] De combinatie van sildenafil en een endotheline-receptorantagonist of een prostacycline is zinvol gebleken. Deze resultaten moeten onder gecontroleerde omstandigheden en in gerandomiseerde grotere onderzoeken worden bevestigd.
Vaker of gelijk aan 10%: hoofdpijn, blozen, dyspepsie, rugpijn, diarree en pijn in armen of benen.Vaker of gelijk aan 3%: Spierpijn, hoest, epistaxis, slapeloosheid, koorts, influenza en niet nader gespecificeerde visusstoornissen. Vaker dan 1% maar minder dan 3%: vertigo, abnormaal gevoel in het oog, chromatopsie en cyanopsie (stoornissen in retina), diplopie, oogirritatie, fotofobie, retinale bloeding, verminderde gezichtsscherpte, opzwelling van de buik, gastritis, gastro-enteritis, gastro-oesofagale refluxaandoening, aambeien, sinusitis, cellulitis, toegenomen gewicht, vochtretentie, paresthesie, tremor, brandend gevoel, migraine, hypesthesie, angst, bronchitis, rhinitis, gynaecomastie, alopecia, erytheem.[3]
Bijwerkingen die gedurende postmarketing surveillance werden gemeld bij patiënten die sildenafil gebruikten voor de behandeling van erectiestoornissen, zijn onder andere: priapisme, non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathie (NAION), retinale bloedvatocclusie, gezichtsvelddefect. Er zijn gevallen bekend van voorbijgaande aard van verandering in kleuronderscheidendvermogen. Bij gezonde vrijwilligers is geen klinisch relevante invloed op het ECG gezien.[3 ;4]
Overgevoeligheden voor het actieve bestanddeel of een hulpstof. Het is gecontraïndiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch vaatlijden. Het is gecontraïndiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen, recent doorgemaakt beroerte of hartinfarct of ernstige hypotensie bij aanvang.
De combinatie met een nitraat, nitriet of nitroprusside is gecontraïndiceerd. Gecombineerd gebruik heeft langdurige bloeddrukdaling tot gevolg. In zeldzame gevallen is myocardinfarct gemeld.[3]
Sildenafil is substraat van CYP3A4 en CYP2C9. Remmers van deze iso-enzymen kunnen de klaring van sildenafil verminderen en inductoren kunnen de klaring vergroten. De werkzaamheid van sildenafil moet worden gecontroleerd wanneer sterke CYP3A4 inductoren als carbamazepine, fenytoine, fenobarbital, hypericum of rifampicine worden gebruikt. Hetzelfde geldt voor CYP3A4 remmers zoals ketoconazol, itraconazol, erythromycine en cimetidine.
De plasmaconcentratie stijgt door een proteaseremmer door remming van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van bosentan resulteerde in een vermindering van de AUC van sildenafil.[3]
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van sildenafil tijdens de zwangerschap. Studies bij dieren geven geen aanwijzingen voor schadelijke effecten. Het advies is om sildenafil niet toe te passen tijdens de zwangerschap tenzij het strikt noodzakelijk is. Het is onbekend of sildenafil in de moedermelk overgaat. Daarom moet sildenafil niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.[3]
Patienten met PAH worden in het ziekenhuis ingesteld op hun medicatie. Gezien de co-medicatie en gebruikte doseringen sildenafil komen bijwerkingen en interacties frequent voor, en zal mede daar de voorlichtingstaak van de apotheek liggen.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Sildenafil is door de firma Pfizer op de markt gebracht onder de naam Revatio®. De samenstelling is identiek aan Viagra® tabletten 25-100 mg en in verhouding gelijk aan de prijs van de 20 mg tabletten. Het wordt vergoed als het wordt voorgeschreven door een specialist werkzaam in een academisch centrum aan patiënten met pulmonale hypertensie WHO-klasse III. De aanbevolen dosering is 20 mg driemaal daags. Abrupt stoppen met sildenafil is geassocieerd met een rebound-verslec htering van PAH en geleidelijke afbouw wordt geadviseerd.
Sildenafil heeft een toegevoegde waarde bij de symptomatische behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. Uit de registratiestudie bleek dat na 12 weken de 6-minuten loopafstand voor de gebruikte doseringen driemaal daags 20, 40 of 80 mg, significant verschilde ten opzichte van placebo, maar niet ten opzichte van elkaar. De daling van de pulmonale arteriële druk daarentegen was wel significant verschillend voor de verschillende doseringen. Gezien de symptomatische behandeling en de korte levensverwachting, ligt het in de lijn der verwachtingen, dat de voorschrijver zal behandelen met die doseringen die de gewenste resultaten geven, of tot bijwerkingen op de voorgrond komen te staan. Hoofdpijn, blozen en gastro-intestinale bijwerkingen komen veelvuldig voor. Sildenafil lijkt zich in hele kleine studies goed te combineren met prostacyclinen en endotheline-receptorantagonisten. Welke behandelcombinaties bij de verschillende typen PAH het meest effectief zijn, zal in gecontroleerd en gerandomiseerd onderzoek moeten worden uitgezocht. Een behandeling met sildenafil is goedkoper dan die met bosentan of epoprostenol, echter in combinatie niet.
1 ;Madan S et al. Primaire pulmonale hypertensie: nieuwe behandelingsmogelijkheden. Ned Tijdschr Geneesk 2001;145:1836-1842.
2 ;Informatorium Medicamentorium. Kombirom september 2006.
3 ;1B-tekst Revatio®. Juni 2006.
4 ;Galie N et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension.
5 ;Lunze K et al. First experience with an oral combination therapy using bosentan and sildenafil for pulmonary arterial hypertension.
Eur J Clin Invest 2006;36 Suppl 3:32-38.
6 ;Wilkins MR et al. Sildenafil versus Endothelin Receptor Antagonist for Pulmonary Hypertension (SERAPH) study.
7 ;Gomberg-Maitland M et al. Efficacy en safety of sildenafil added to treprostenil in pulmonary hypertension.
Am J Cardiol 2005;96(9):1334-1336.
8 ;Kataoka M et al. Oral sildenafil improves primary pulmonary hypertension refractory to epoprostenol. Circ J 2005;69(4):461-465.
9 ;Ghofrani HA et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension.
Ann Inten Med 2002;136(7):515-522.
10 ;CVZ. Kostenconsequentieraming van opname van sildenafil (Revatio®) in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem. http://www.cvz.nl