Sorafenib & sunitinib
meerkeuze in multikinaseremming bij niercelcarcinoom
J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Niercelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van nierkanker. Tot voor kort bestond voor deze aandoening nauwelijks een therapie. Recent is voor de behandeling van het niercelcarcinoom een aantal nieuwe middelen beschikbaar gekomen: sorafenib en sunitinib, behorend tot de groep van multikinaseremmers. Deze middelen blokkeren de signaaltransductie van ondermeer VEGF- en PDGF-bèta-receptoren. Sorafenib (Nexavar®) en sunitinib (Sutent®) verbeteren de prognose voor patiënten met niercelcarcinoom door een significante en klinisch relevante verlenging van progressievrije overleving. De behandeling kan evenwel gepaard gaan met serieuze bijwerkingen en de kosten zijn aanzienlijk.
Pharma Selecta 2007 (juni) nr 12
Abstract
Renal cell carcinoma is the most common form of kidney cancer. Until recently there was hardly a treatment for the disease, but new drugs are now available, namely, sorafenib and sunitinib, which are multikinase inhibitors. These agents block the signal transduction of, among others, VEGF and PDGF-bèta receptors. Sorafenib (Nexavar®) and sunitinib (Sutent®) improve the prognosis of patients with renal cell carcinoma by causing a significant, and clinically relevant, improvement of progression-free survival. However, treatment is associated with serious side effects and is expensive.
Pharm Sel 2007;23:67-69.
Niercelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van nierkanker. In Nederland gaat het jaarlijks om ongeveer 450 nieuwe patiënten per jaar. Bij diagnose heeft circa dertig procent gemetastaseerde ziekte, terwijl circa veertig procent van alle patiënten metastasen op afstand ontwikkelt na chirurgische verwijdering van de primaire tumor. De vijf-jaars overleving bij gemetastaseerd niercelcarcinoom is minder dan tien procent. In de meeste gevallen van niercelcarcinoom is sprake van het clear cell-subtype. Andere, relatief frequente subtypen zijn het papillaire en het chromofobe subtype. Bij tenminste zestig procent van het clear cell-subtype is sprake van defecten in het Von Hippel-Lindau tumorsupressorgen (VHL). Het VHL-eiwit is een belangrijke schakel in het cellulaire regulatiemechanisme dat veranderingen in beschikbaarheid van zuurstof koppelt aan transcriptie van hypoxie-induceerbare factor (HIF). HIF regelt de aanpassing van weefsels aan hypoxie en stimuleert ondermeer angiogenese via verhoogde expressie van VEGF, PDGF-bèta en TGF-alfa. Bij een defect aan het VHL-gen accumuleert HIF ook bij normale zuurstofspanning.[ 1 ;2]
Niercelcarcinoom is in hoge mate resistent voor chemotherapie. Interleukine-2 en interferon-alfa worden breed toegepast als eerstelijnsbehandeling. Echter, hoge dosis interleukine-2 veroorzaakt zelden een langdurige complete respons en interferon-alfa levert slechts een bescheiden overlevingsvoordeel.
Recent is voor de behandeling van het niercelcarcinoom een aantal nieuwe middelen - behorend tot de groep van multikinaseremmers - beschikbaar gekomen: sorafenib (Nexavar®) en sunitinib (Sutent®). Deze middelen blokkeren de signaaltransductie van ondermeer VEGF- en PDGF-bèta-receptoren.[1 ;2 ]
Dynamiek
Sorafenib remt de activiteit van verschillende
kinasen die aanwezig zijn in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, KIT en
FLT-3) en in de vasculatuur van de tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en
PDGFR-bèta).[3 ]
Sunitinib remt meerdere receptortyrosinekinasen die betrokken zijn
bij de tumorgroei, angiogenese en metastasering van kanker. Sunitinib remt
groeifactorreceptoren (PDGFR-alfa, PDGFR-bèta, VEGFR-1, VEGFR-2 en
VEGFR-3), de stamcelfactorreceptor (KIT), Fms-like tyrosinekinase-3
(FLT-3), de kolonie-stimulerende-factor receptor (CSF-1R) en de
neurotrofische factorreceptor (RET).[4]
Kinetiek
Na toediening van sorafenib in tabletvorm is de gemiddelde, relatieve biologische beschikbaarheid 38-49% vergeleken met een orale oplossing. De absolute biologische beschikbaarheid is niet bekend. Na orale toediening bereikt sorafenib piekwaarden in het plasma na ongeveer drie uur. Wanneer toegediend met een vetrijke maaltijd, was de absorptie 30% verminderd in vergelijking met toediening zonder voedsel. Veelvoudige toediening gedurende zeven dagen resulteerde in een tweeënhalf- tot zevenvoudige accumulatie in vergelijking met enkelvoudige toediening. Steady-state plasmaconcentraties worden bereikt binnen zeven dagen. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 25-48 uur. Sorafenib wordt primair gemetaboliseerd in de lever en ondergaat oxidatief metabolisme via CYP3A4 en glucuronidering via UGT1A9. Onder steady-state omstandigheden bestaat ongeveer 70-85% van de vrij circulerende stoffen in het plasma uit sorafenib.[3]
Na orale toediening van sunitinib worden de maximale concentraties (Cmax) over het algemeen gezien zes tot twaalf uur na de dosering. Voedsel heeft geen effect op de biologische beschikbaarheid. Sunitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de feces (61%). Van de toegediende dosis wordt 16% renaal uitgescheiden.[4]
Klinisch onderzoek
Sorafenib is onderzocht in een fase-3
gerandomiseerde, dubbelblind, placebo-gecontroleerde trial bij 903
patiënten met gevorderd clear cell-type niercelcarcinoom resistent
voor conventionele behandeling.[5] In totaal 451 patiënten kregen
tweemaal daags 400 mg sorafenib en 452 patiënten kregen een placebo. Het
primaire eindpunt was overleving. Nadat bij interimanalyse een significant
langere progressievrije overleving van 5,5 maanden was gevonden in de
sorafenibgroep versus 2,8 maanden in de placebogroep, werd anderhalf
jaar na start van het onderzoek gedeblindeerd en was cross-over van
placebo naar sorafenib toegestaan. Interimanalyse op het primaire eindpunt
toonde 21,5% sterfgevallen in de behandelgroep versus 27,2% in de
placebogroep, hetgeen een statistisch niet-significante hazard ratio
van 0,72 opleverde. Europese registratie werd verkregen op basis van het
aangetoonde effect op progressievrije overleving.
Sunitinib is onderzocht versus interferon-alfa in een fase-3 gerandomiseerde, dubbelblinde trial in 750 niet voorbehandelde patiënten met gevorderd niercelcarcinoom.[6] Patiënten met hypertensie, cardiovasculaire problemen of hersenmetastasen werden uitgesloten. In totaal 375 patiënten kregen eenmaal daags 50 mg sunitinib gedurende vier weken, gevolgd door twee rustweken in een zeswekelijkse herhaalcyclus. In totaal 360 patiënten werden behandeld met driemaal per week negen miljoen eenheden interferon alfa via een subcutane injectie. Het primaire eindpunt was progressievrije overlevingsduur. De mediane progressievrije overlevingsduur was elf maanden in de sunitinibgroep versus vijf maanden in de interferongroep, hetgeen een hazard ratio van 0,42 opleverde. In de sunitinibgroep werd bovendien een hoger percentage objectieve repons gemeten (31%) in vergelijking met de interferongroep (6%).
Vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit van sorafenib versus sunitinib bij gemetastaseerd niercelcarcinoom is momenteel gaande (www.clinicaltrials.gov: NCT00326898).
De belangrijkste bijwerkingen van sorafenib waren huidaandoeningen waaronder het hand-voet syndroom (30%), haarverlies (27%), diarree (43%), misselijkheid (23%), braken (16%), verhoging van de bloeddruk (17%), vermoeidheid (37%) en pijn. Zeldzame maar potentieel ernstige bijwerkingen waren bloedingen (3% inclusief maagdarmkanaal, adem-halingsstelsel en hersenen).[7]
De belangrijkste bijwerkingen van sunitinib waren vermoeidheid (50%), maagdarmstoornissen, diarree (53%), misselijkheid (44%), ontsteking van het mondslijmvlies (25%), hypertensie (24%), dyspepsie en braken (24%), huidverkleuring en anorexia. Zeldzame maar potentieel ernstige bijwerkingen waren longembolie (1%), trombocytopenie (1%), tumorbloeding (0,9%) en neutropenie gepaard gaand met koorts (0,4%).[8]
Enzyminductoren zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, dexamethason en sint-janskruid kunnen de plasmaconcentraties van sorafenib verlagen. Coumarinegebruik moet nauwlettend worden gevolgd, aangezien sorafenib zelf aanleiding kan geven tot bloedingen. Door remming van P-glycoproteïne kan verhoging van plasmaspiegels van digoxine niet worden uitgesloten. Sorafenib verhoogt de plasmaspiegels van doxorubicine met circa 20%, die van SN-38, de actieve metaboliet van irinotecan, met 67-120% en die van docetaxel met 36-80%. De oplosbaarheid van sorafenib vermindert bij pH-verhoging. Verlaagde plasmaconcentraties van sorafenib kunnen niet worden uitgesloten bij gelijktijdig gebruik met antacida of maagzuurremmers.[7]
Toediening van sunitinib in combinatie met krachtige enzymremmers zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir, erytromycine, claritromycine of grapefruitsap kan de plasmaconcentratie van sunitinib verhogen. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk is, kan het nodig zijn de dosis te verlagen tot 37,5 mg per dag. Gelijktijdig gebruik met enzyminductoren als rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, dexamethason en sint-janskruid kan de plasmaconcentraties verlagen. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, kan het nodig zijn de dosis in stappen van 12,5 mg op te hogen tot maximaal 87,5 mg.[8]
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor sunitinib (als malaat) danwel sorafenib (als tosylaat) of een van de hulpstoffen.
Bij toepassing van sorafenib is extra voorzichtigheid geboden bij patiënten met huidproblemen, bij een bestaande hoge bloeddruk, bij coumarinegebruik of bloedingsproblemen, bij hartproblemen, bij recente operatiewonden en bij ernstige leverbeschadiging.[7]
Bij toepassing van sunitinib is voorzichtigheid geboden bij patiënten met nier- of leverproblemen en bij een verhoogde bloeddruk.[8]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Sorafenib wordt door Bayer Healthcare AG als handelspreparaat Nexavar® op de markt gebracht en is geregistreerd voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom, na falen van eerdere therapie gebaseerd op interferon-alfa of interleukine-2 of bij ongeschiktheid voor deze therapie. Het handelspreparaat bevat 200 mg sorafenib als tosylaat in tabletvorm. De prijs per stuk is 31,94 euro (Z-index april 2007). De verpakkingsgrootte is 112 stuks. De aanbevolen dagdosis is tweemaal daags 400 mg. De tabletten dienen te worden ingenomen met een glas water.[7] Sunitinib wordt door Pfizer Ltd als handelspreparaat Sutent® op de markt gebracht en is geregistreerd voor behandeling van gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom. Het handelspreparaat bevat 12,5 mg, 25 mg of 50 mg sunitinibmalaat in capsulevorm. De prijs per stuk is respectievelijk 44,90 euro, 89,80 euro en 179,59 suro (Z-index april 2007). De verpakkingsgrootte is dertig stuks. De aanbevolen dagdosis is eenm aal daags 50 mg gedurende vier opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken in een herhaalcyclus van zes weken. Aanpassingen van de dosering kunnen worden doorgevoerd in stappen van 12,5 mg op basis van individuele veiligheid en tolerantie. De dagdosis mag niet hoger zijn dan 87,5 mg en niet lager dan 37,5 mg.[8]
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sorafenib en sunitinib bij zwangere vrouwen. Dierproeven hebben reproductietoxiciteit - waaronder misvormingen - laten zien.[7 ;8] Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen daarom afdoende anticonceptieve maatregelen te nemen.
Borstvoeding dient te worden gestaakt tijdens de behandeling met sorafenib of sunitinib.
De behandelend arts en/of oncologieverpleegkundige zal de patiënt uitgebreid moeten voorlichten over het te verwachten effect en de mogelijke bijwerkingen. Een goede bewaking op bijwerkingen en bloeddruk is aangewezen. Bij aflevering van sunitinib moet de patiënt gewezen worden op de stopperiode van twee weken. Het verdient, in het kader van medicatieveiligheid, nadrukkelijk de voorkeur om het aantal tabletten/capsules per behandelcyclus af te leveren.
Sorafenib en sunitinib geven een significante en klinisch relevante verlenging van progressievrije overleving voor patiënten met niercelcarcinoom. Tot voor kort bestond voor deze aandoening nauwelijks behandeling.
De Werkgroep Immunotherapie Nederland-Oncologie (WIN-O) heeft recent advies uitgebracht over de inzet van VEGFR-tyrosine kinaseremmers bij clear cell-type niercelcarcinoom.[9] Patiënten met een relatief goede prognose lijken het meest gebaat bij start met interferon-alfa, aangezien hiermee in een kleine groep langdurig progressievrije overleving wordt bereikt met acceptabele toxiciteit. Ook bij patiënten met een intermediaire prognose en uitsluitend longmetastasen verdient interferon-alfa (na tumornefrectomie) de voorkeur. Na falen van interferon komen beide groepen patiënten in aanmerking voor sorafenib of sunitinib. Bij intermediaire prognose en uitgebreidere metastasering komt behandeling met interferon-alfa niet in aanmerking en is sunitinib geïndiceerd. Patiënten met een ongunstige prognose en/of een ander subtype komen vooralsnog niet in aanmerking voor behandeling met deze middelen. Resultaten van vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit van sorafenib versus sunitinib bij gemetastaseerd niercelcarcinoom, zijn vooralsnog niet beschikbaar. De kosten van palliatieve behandeling met sorafenib of sunitinib bedragen circa 45 duizend euro per jaar.
1 ;Bruglolas J. Renal-cell carcinoma - Molecular pathways and therapies. New Engl J Med 2007;356:185-187.
2 ;Cohen HT, McGovern FJ. Renal-cell carcinoma.
New Engl J Med 2005;353:2477-2490.
3 ;Scientific Discussion EPAR Nexavar. http://www.emea.europa.eu
4 ;Scientific Discussion EPAR Sutent. http://www.emea.europa.eu
5 ;Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2007;356:125-134.
6 ;Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma.
New Engl J Med 2007;356:115-124.
7 ;Samenvatting van de productkenmerken Nexavar®. http://www.emea.europa.eu
8 ;Samenvatting van de productkenmerken Sutent®. http://www.emea.europa.eu
9 ;Sleijer S, Haanen JBAG, Voest EE et al. Sorafenib en sunitinib: nieuwe middelen bij het gemetastaseerd niercelcarcinoom.
Medische Oncologie 2007;2:46.