Varicellavaccin
waterpokken aangepakt bij de bron
R.W.G. Bruggeman en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Het varicella-zostervirus veroorzaakt bij kinderen waterpokken (varicella). Waterpokken wordt beschouwd als een onschuldige kinderziekte maar leidt jaarlijks tot tweehonderd ziekenhuisopnames en ongeveer twee sterfgevallen. De behandeling van varicella bij kinderen bestaat uit het symptomatisch behandelen van de jeukklachten. Met de komst in Nederland van het levend varicellavirus-vaccin Provarivax®,
is het mogelijk geworden de infectie te voorkomen en het ziekteverloop te beïnvloeden. Echter, door het ontbreken van voldoende gegevens over het effect van vaccinatie met het varicella-zostervirus-vaccin op de lange termijn en kosten-effectiviteit voor de Nederlandse situatie, is een exacte plaatsbepaling op dit moment nog niet mogelijk.
Pharma Selecta 2007 (juni) nr 11
Abstract
The varicella zoster virus causes chickenpox (varicella) in children. While chickenpox is considered an innocuous childhood disease, it is responsible for twohundred hospital admissions and about two deaths annually. The treatment of varicella in children comprises symptomatic treatment of itch. The availability in the Netherlands of the live varicella virus vaccine Provarivax® has made it possible to prevent the infection and to influence its course. However, the lack of adequate information about the long-term effect of vaccination and its cost effectiveness in the Dutch situation makes it currently difficult to determine the place of the vaccine.
Pharm Sel 2007;23:63-65.
Het varicella-zostervirus, of humane herpesvirus type 3 (HHV3), veroorzaakt bij kinderen waterpokken (varicella). De ziekte is zeer besmettelijk. Besmetting met varicella-zostervirus verloopt via de respiratoire of cutane route. Na virusreplicatie in het respiratoire epitheel van de nasopharynx wordt het virus getransporteerd naar de lymfeklierstations, lever en milt, waar verdere replicatie volgt. Na negen tot twaalf dagen bereikt het virus het eindorgaan, in de meeste gevallen de huid. Op de huid veroorzaakt het varicellavirus respectievelijk maculae, papulae en vesiculae waarbij de laesies niet synchroon ontstaan. Het virus is besmettelijk twee dagen vóór tot maximaal zeven dagen ná het verschijnen van de blaasjes, of tot de blaasjes zijn ingedroogd. Het varicella-zostervirus is na het mazelenvirus het meest besmettelijke virus: tachtig tot negentig procent van de personen die niet eerder aan het virus zijn blootgesteld zal waterpokken ontwikkelen.[1] Het varicella-zostervirus veroorzaakt na reactivatie op volwassen leeftijd, met name na het vijftigste levensjaar, herpes zoster of gordelroos.[2]
Hoewel varicella over het algemeen als een onschuldige kinderziekte wordt geschouwd leidt het jaarlijks tot veertigduizend bezoeken aan de huisarts. Er worden meer dan tweehonderd kinderen voor varicella opgenomen in het ziekenhuis en overlijden twee tot drie kinderen tengevolge van varicellainfectie.[3]
De therapie van varicella bij kinderen bestaat uit symptomatisch behandelen van de jeukklachten. Hiervoor worden natte omslagen toegepast, carbomeerwatergel FNA en verkoelende dermatica met zinkoxide en levomenthol. Bij risicopatiënten en bij optreden van complicaties zoals pneumonie kan antivirale therapie met aciclovir geïndiceerd zijn.[4 ;11] Recent is in Nederland het varicellavirus-vaccin Provarivax® geregistreerd voor actieve immunisatie voor de primaire preventie van varicella-zoster en ter preventie van infectie of ter beïnvloeding van het verloop van de infectie binnen drie dagen na blootstelling aan het varicella-zostervirus bij patiënten van twaalf maanden en ouder. Dit vaccin bevat minder plaquevormende eenheden dan het onlangs in Nederland geregistreerde varicella-zostervirus-vaccin tegen gordelroos.[2]
Dynamiek
Het varicella-zostervirus-vaccin wordt geproduceerd uit het verzwakte, levende varicella-zostervirus van de Oka/Merck-stam met behulp van menselijke diploïde (MRC-5) cellen. Na toediening van het vaccin wordt er een varicella-zoster-virus(VZV)-specifieke immuunrespons opgewekt. Er wordt een stijging waargenomen van zowel de concentratie van VZV-antistoffen, gemeten door de glycoproteïne enzyme-linkes immunosorbent assay (gpELISA), als T-celactiviteit, gemeten door de VZV interferon-gamma enzyme-linked immunospot (IFN-gamma ELISPOT) assay, zes weken na vaccinatie. Door de specifieke immuniteit tegen het varicella-zostervirus te versterken biedt het vaccin bescherming tegen varicella.[5]
Kinetiek
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist. Gegevens hierover ontbreken.[5]
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie is de effectiviteit van varicellavaccin onderzocht. In de studiepopulatie in de leeftijd van één tot veertien jaar ontvingen 491 personen het varicellavaccin met 17.000 PFU (plaque forming units) per dosis en 465 personen placebo. Tijdens het eerste jaar na toediening ontwikkelden 39 personen klinische verschijnselen van varicella, waarvan er 38 door laboratoriumtesten werden bevestigd. Alle gevallen van varicella traden op in de placebogroep. In het tweede jaar werden 163 personen uit de vaccingroep en 161 personen uit de placebogroep gevolgd. Hierbij ontwikkelden 22 kinderen uit de placebogroep varicella en één persoon uit de vaccingroep. De studie werd vervolgens opengebroken waarna alle 491 personen die het varicellavaccin hadden ontvangen gedurende zeven jaar werden gevolgd. In zeven jaar traden 23 gevallen van varicella op, een overall effectiviteit van 95%.[6]
In een klinische studie bij 2216 kinderen in de leeftijd van één tot twaalf jaar is de effectiviteit vergeleken tussen een eenmalige vaccinatie en een vaccinatie met twee doses varicellavaccin. 1114 kinderen ontvingen een eenmalige dosis varicellavaccin en 1102 kinderen ontvingen twee doses van het vaccin met een interval van drie maanden. De personen werden gedurende tien jaar na vaccinatie gevolgd op het ontwikkelen van varicella, varicella-achtige verschijnselen of herpes zoster. De antilichamentiters voor het varicella-zostervirus werden jaarlijks gedurende negen jaar gemeten. De meeste gevallen van doorgemaakte varicella, zowel na een- als na tweemaal toedienen van het vaccin, vertoonden een mild verloop. Het percentage kinderen dat varicella ontwikkelde meer dan 42 dagen na vaccinatie was 7,3% bij kinderen die een dosis hadden ontvangen, respectievelijk 2,2% bij kinderen die tweemaal een dosis hadden ontvangen: een vermindering van 3,3 (P<0,001). De effectiviteit van het vaccin over een periode van tien jaar na eenmalig toedienen was 94,4% respectievelijk 98,3% van toediening van twee doses met een interval van drie maanden (P<0,001).[7]
In een studie is gekeken naar het effect van vaccinatie met het varicellavaccin op het aantal ziekenhuisopnames en behandelingen op de eerstehulpafdelingen. Hierbij is gekeken naar de periode vanaf 1995, toen het vaccin op de markt in de Verenigde Staten geïntroduceerd werd, tot 2003, waarbij het aantal opnames en behandelingen tussen 1990-1995 als nulwaardediende. Het aantal ziekenhuisopnames daalde van 15,7 tot 5,5 per 100.000 personen na introductie. Het aantal behandelingen op de eerstehulpafdeling nam af van 178,2 tot 61,2 per 100.000 personen postvaccinatie.[8]
Het varicellavaccin is in twee studies vergeleken met een gecombineerd vaccin tegen bof, mazelen, rubella (BMR) en varicella, dit bevat echter een hogere titer van het varicellavirus. In de eerste studie werden 480 kinderen tussen de twaalf en 23 maanden geïncludeerd waarvan 323 kinderen het gecombineerde vaccin tegen BMR en varicella kregen toegediend en 157 kinderen het varicellavaccin en een apart vaccin tegen BMR. Na zes weken was de antilichamen response rate bij beide groepen gelijk en vertoonden ze vergelijkbare bijwerkingen.[9] In de tweede studie werd het varicellavaccin vergeleken met het gecombineerde vaccin bij 799 kinderen in de leeftijd vier tot zes jaar. Dit gaf na zes weken eveneens een vergelijkbaar antilichamen response rate en bijwerkingenprofiel.[10]
Gegevens over langere termijn ontbreken vooralsnog.
Profylaxe van varicella door vaccinatie binnen drie dagen na blootstelling aan het virus is aangetoond in twee kleine gecontroleerde studies. De eerste studie toonde aan dat van de zeventien gevaccineerde kinderen na blootstelling in de thuissituatie geen enkel geval van varicella optrad, terwijl negentien kinderen zonder vaccinatie allemaal varicella ontwikkelden. In de tweede, placebo-gecontroleerde studie ontwikkelde één van de tien gevaccineerde kinderen varicella na blootstelling in de thuissituatie, tegenover twaalf van de dertien kinderen uit de placebogroep.[5]
De meest voorkomende bijwerkingen beperken zich tot de injectieplaats. Zeer vaak (> 10%) wordt koorts waargenomen. Daarnaast treedt vaak (1-10%) op varicella-achtige uitslag, en bij kinderen tevens bovenste luchtweginfecties, prikkelbaarheid, huilen, slapeloosheid, slaperigheid en hoofdpijn. Bij kinderen is bij gelijktijdige toediening van het BMR-vaccin, zeer vaak koorts waargenomen.[5 ;11]
Tot zes weken na vaccinatie dienen geen salicylaten gebruikt te worden vanwege het gevaar van optreden van het syndroom van Reye.
Het varicellavaccin kan gelijktijdig, op afzonderlijke plaatsen, worden toegediend met BMR-vaccin, HIB-vaccin, hepatitis-B-vaccin, DTP-vaccin (whole cell Pertussis) en oraal poliovirusvaccin. Bij een niet gelijktijdige toediening met levend BMR-vaccin, een interval van één maand in acht nemen tussen beide vaccinaties. Overige gegevens over interacties ontbreken.[5 ;11]
Het varicellavaccin bevat sporen van het antibioticum neomycine en gelatine. Voorzichtigheid is dus geboden bij personen met een bekende overgevoeligheid voor deze stoffen. Het vaccin mag ook niet worden toegediend aan personen met een verminderde afweer ten gevolge van aandoening zoals leukemie, lymfoom of aids. Combinatie met immunosuppressiva is gecontraïndiceerd, inclusief hoge doses corticosteroïden. Patiënten met actieve onbehandelde tuberculose zijn eveneens gecontraïndiceerd.[5 ;11]
Gegevens over de veiligheid tijdens de zwangerschap of bij borstvoeding ontbreken. Het is echter bekend dat een infectie met het in de natuur voorkomende varicellavirus in sommige gevallen schadelijke effecten heeft op de foetus. Het varicellavaccin dient daarom niet te worden toegediend tijdens de zwangerschap. Voorafgaand aan een vaccinatie dient zwangerschap te zijn uitgesloten en na vaccinatie moeten gedurende drie maanden anticonceptieve maatregelen genomen worden.
Aangezien de mogelijkheid bestaat dat het virus na vaccinatie van moeder op kind wordt overgedragen dient het vaccin niet tijdens de lactatieperiode te worden gegeven.[5 ;11]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Het varicella-zostervirus-vaccin wordt onder de naam Provarivax® door Sanofi Pasteur MSD op de markt gebracht.
Het product wordt geleverd als een poeder (gevriesdroogde
varicella-zostervirus-component) en een oplosmiddel (water voor injecties)
voor de bereiding van een suspensie voor injectie. Het bevat als
hulpstoffen sucrose, gehydrolyseerde gelatine, ureum, natriumchloride,
mononatrium L-glutamaat, watervrij dinatriumfosfaat,
kaliumdiwaterstoffosfaat en kaliumchloride. Na reconstitutie ontstaat een
heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing van 0,5 ml met 
2700 pfu/ml,
verzwakt varicella-zostervirus. Provarivax® wordt toegediend in de
deltoïde regio of in het bovenste anterolaterale deel van de dij. Kinderen
in de leeftijd van één jaar tot en met twaalf jaar krijgen een subcutane
dosis van 0,5 ml. Bij een asymptomatische hiv-infectie met een
leeftijdspecifiek CD4 en T-lymfocytenpercentage 25% worden twee doses
van 0,5 ml toegediend met een interval van twaalf weken. Bij kinderen ouder
dan dertien jaar en volwassenen worden twee doses van 0,5 ml met een
interval van 4 tot 8 weken toegediend.[5 ;11]
De apotheekinkoopprijs (AIP) van een flacon Provarivax® met solvens is 44,45 euro (Z-index mei 2007).
Voorlichting aan de patiënt
Het vaccin wordt subcutaan, bij voorkeur in de deltaspier, geïnjecteerd. Het preparaat wordt bewaard in de koelkast bij 2 tot 8 oC. Na reconstitutie moet het vaccin binnen 30 minuten worden gebruikt. Vanwege het risico van transmissie van het vaccinvirus tussen gezonde, gevaccineerde individuen die een varicella-achtige uitslag ontwikkelen en vatbare individuen, zoals zwangeren en personen met een verminderd immuunsysteem, wordt geadviseerd gedurende de eerste zes weken na vaccinatie nauw contact te vermijden.5 11
De registratie van het varicella-zostervirus-vaccin maakt het mogelijk om varicella niet alleen symptomatisch te bestijden maar ook te voorkomen. Hierbij kan het vaccin zowel primair als profylactisch bescherming bieden tegen het varicella-zostervirus. Wanneer een gevaccineerde patiënt alsnog varicella ontwikkelt, verloopt de ziekte milder dan bij ongevaccineerde personen. Dit resulteert in minder ziekenhuisopnames en behandelingen op de eerste hulp. Een tweede dosis met het varicella-zostervirus-vaccin na drie maanden geeft over een periode van tien jaar een hogere bescherming tegen varicella dan eenmalige vaccinatie. In hoeverre de kosten van een tweede vaccinatie opwegen tegen de hogere beschermingsgraad is vooralsnog onduidelijk. Op dit moment zijn er ook geen gegevens bekend of vaccinatie bij kinderen met het varicella-zostervirus-vaccin invloed heeft op het optreden van herpes zoster op latere leeftijd.
Het vaccin wordt goed verdragen en maakt het mogelijk varicella te voorkomen en het verloop van de virusinfectie te beïnvloeden. Echter door het ontbreken van voldoende gegevens over het effect van vaccinatie met het varicella-zostervirus-vaccin op lange termijn en kosten-effectiviteit voor de Nederlandse situatie, is een exacte plaatsbepaling, zoals een mogelijke opname in het Rijksvaccinatieprogramma, op dit moment nog niet mogelijk.
1 ;Gezondheidsraad. De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma: naar een programma voor alle leeftijden.
Den Haag: Gezondheidsraad, 2007.
2 ;Bruggeman RWG, Eilders M. Varicella-zostervirus-vaccin, een rooskleurige toekomst bij de behandeling van gordelroos?
Pharm Sel 2007;23:7-9.
3 ;Boot HJ et al. Assessing the introduction of universal varicella vaccination in the Netherlands.
Vaccine 2006;24(37-39):6288-6299.
4 ;NHG patientbrief waterpokken, geraadpleegd mei 2007.
5 ;IB-tekst Provarivax®, geraadpleegd mei 2007.
6 ;Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up tudies.
Vaccine 1991;9(9):643-647.
7 ;Kuter B et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine.
Pediatr Infect Dis J 2004;23(2):132-137.
8 ;Staat MA et al. Varicella-related hospitalization and emergency department visit rates, before and after introduction of varicella vaccine, among white and black children in Hamilton County, Ohio.
Pediatrics 2006;117(5):e833-839.
9 ;Shinefield H, Black S et al. Evaluation of a quadrivalent measles, mumps, rubella and varicella vaccine in healthy children.
Pediatr Infect Dis J 2005;24(8):665-669.
10 ;Reisinger KS, Hoffman Brown ML et al. A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccin (ProQuad®) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax®. Pediatrics 2006;117(2):265-272.
11 ;College voor zorgverzekeringen.
Farmacotherapeutisch Kompas 2007.