spuiten of slikken?

H.P. Roelevink en A. Martens, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Deferasirox, Exjade^®, is een nieuwe ijzerchelator die werkzaam is na orale toediening. Deferasirox bleek, in direct vergelijkend onderzoek met deferoxamine, even effectief bij de behandeling van ijzerstapeling bij bèta-thalassemiepatiënten én bij ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige transfusie. Doordat deferasirox oraal kan worden toegediend is de behandeling minder belastend dan een subcutane of intraveneuze behandeling met deferoxamine.

Pharma Selecta 2007 (januari) nr 1

Abstract

Deferasirox (Exjade^®), is a new oral iron chelator. Head-to-head comparison showed deferasirox to be as effective as deferoxamine in the treatment of iron accumulation in patients with beta-thalassaemia and iron overload as a result of multiple transfusions. Because deferasirox can be administered orally, it is more patient-friendly than deferoxamine, which requires subcutaneous or intravenous administration.

Pharm Sel 2007;23:3-6.

Inleiding

Het totale lichaamsijzer bij een volwassene bedraagt gemiddeld 3 à 4 gram. Het grootste deel van dit ijzer is aanwezig in het hemoglobine van de circulerende erytrocyten (ongeveer 2,5 gram). Normaliter is de absorptie uit de voeding en het verlies aan lichaamsijzer met elkaar in evenwicht: per dag wordt ongeveer één milligram uit de voeding geresorbeerd en verliest het lichaam via de huid, transpiratievocht en mogelijk via darmepitheel ook ongeveer één milligram. Er vindt geen actieve excretie van ijzer plaats. Volwassen vrouwen verliezen extra ijzer tijdens de menstruatie, zwangerschap, bevalling en de lactatieperiode. Volwassen mannen hebben ongeveer één gram ijzer op voorraad in het beenmerg, de lever en de milt. Bij vrouwen is deze voorraad gemiddeld wat lager.[1 ]

Indien de opname van ijzer groter is dan de uitscheiding, leidt dit op termijn tot ijzerstapeling. Deze pathologische ijzer-stapeling wordt hemochromatose genoemd. IJzersta-pe-ling kan onder meer manifest worden in de huid, de lever, de pancreas, het hart, de ovaria/testikels en de gewrichten. Afwijkingen die bij hemochromatose kunnen worden gezien zijn bruine huidverkleuring, levercirrose, diabetes mellitus, hartfalen, hartritmestoornissen, onvruchtbaarheid, impotentie, gewrichtsklachten en vermoeidheid.[2 ]

De belangrijkste oorzaken van hemochromatose zijn hereditaire hemochromatose (HHC), massale orale ijzerinname gedurende langere tijd en multiple bloedtransfusies. Hereditaire hemochromatose is een erfelijke aandoening waarbij kiem-lijnmutaties aanleiding kunnen geven tot een verhoogde ijzer-absorptie in de darm. Multiple bloedtransfusies worden gegeven als behandeling van ernstige vormen van aangeboren (zoals sikkelcelanemie en thalassemie) of verworven aandoeningen (myelodysplasie, aplastisch beenmerg en anemie).[3 ;4 ] Thalassemie is een aangeboren aandoening waarbij de normale hemoglobinesynthese is gestoord. Hemoglobine is een ijzerbevattend eiwit ten behoeve van het zuurstoftransport in het bloed. De meest voorkomende hemoglobinevorm bij volwassenen is het zogenaamde hemoglobine A; deze tetrameer bestaat uit twee alfaketens en twee bètaketens. Patiënten met een alfa-thalassemie hebben een gestoorde alfa-ketenproductie; patiënten met een bèta-thalassemie hebben een gestoorde bètaketenproductie. Alfa-thalassemie wordt relatief meer gezien in Azië terwijl bèta-thalassemie meer in landen rond de Middellandse Zee wordt gevonden. Thalassemie kent diverse klinische verschijningsvormen variërend van een symptoomloos microcytair bloedbeeld tot een - niet met het leven verenigbare - vorm van anemie (hydrops foetalis). Afhankelijk van de ernst, kan bèta-thalassemie worden ingedeeld in drie typen: de minor-, intermedia- en majorvorm. Kinderen met bèta-thalassemie major hebben nog geen anemie bij de geboorte. Wanneer in het eerste levensjaar het foetale hemoglobine (twee alfa- en twee gammaketens) langzaam moet worden vervangen door hemoglobine A (twee alfa- en twee bètaketens) wordt de ziekte manifest. Door het onvermogen om normale bètaketens te produceren ontstaan afwijkende hemoglobinevormen met daarbij een ernstige (microcytaire) anemie. Indien de ziekte niet behandeld wordt sterft 80% van deze kinderen voor hun vijfde levensjaar.[5  ;6 ] Behandeling bestaat vaak uit chronische bloedtransfusie. Vrijwel altijd ontstaat tijdens deze behandeling op termijn een hemochromatose. Om dit te voorkomen, worden deze patiënten tevens behandeld met medicatie die de ijzeruitscheiding bevordert.

De behandeling van ijzerstapeling is er op gericht overmatige opslag van ijzer te verwijderen uit het lichaam. Bij patiënten waarbij geen primaire oorzaak is, wordt resultaat het beste bereikt door aderlaten (afname 400 ml bloed eens per week of eens per twee weken), omdat door de regeneratie van erythrocytose door het beenmerg ijzer wordt gebruikt dat wordt onttrokken aan verschillende bronnen in het lichaam. Aderlaten heeft geen zin bij patiënten met een gestoorde hemoglobinesynthese en wordt ook niet gebruikt bij patiënten waarbij de ijzerstapeling een gevolg is van herhaalde transfusie. Deze patiënten moeten worden behandeld met ijzerchelatietherapie. Dit is een langzaam proces omdat steeds een kleine hoeveelheid ijzer beschikbaar is voor chelatie. Als geprobeerd wordt om de snelheid waarmee chelatie plaatsvindt op te voeren, neemt de kans op toxiciteit toe doordat er te veel ijzer wordt gecheleerd en er te weinig ijzer over blijft voor het normale metabolisme. Chelatietherapie is - behalve op de afname van ijzer - dan ook gericht op het inperken van de toxiciteit van in de weefsels opgeslagen ijzer.

Veertig jaar geleden werd deferoxamine mesylaat geïntroduceerd en tot op heden is dit de standaard chelatietherapie. De werking van deferoxamine is overtuigend aangetoond, maar omdat de toediening dient te gebeuren door subcutane injectie of intraveneuze infusie gedurende 8 tot 12 uur, 5 tot 7 dagen in de week, is de therapietrouw vaak gering, met als gevolg een minder dan optimale behandeling. Bovendien is de bereiding in de apotheek erg arbeidsintensief.[7 ]

De orale ijzerchelator deferipron wordt weinig gebruikt om-dat, door gebrek aan data, het indicatiegebied beperkt is. Deferipron is alleen toegelaten voor de behandeling van ijzerstapeling bij thalassemiepatiënten die niet reageren op een therapie met deferoxamine, of bij wie er een contra-indicatie bestaat voor deferoxamine.

In dit artikel bespreken we de nieuwe ijzerchelator deferasirox (Exjade^®) dat net als deferipron oraal werkzaam is, maar een breder indicatiegebied heeft.

Farmacologie

Dynamiek

Deferasirox is een oraal actieve chelator die selectief is voor ijzer (III). Het is een tridentaat ligand dat ijzer bindt met een hoge affiniteit in een 2 : 1 ratio. Deferasirox bevordert excretie van ijzer, voornamelijk in de faeces.[8 ]

Kinetiek

Deferasirox wordt na orale toediening geabsorbeerd. Maxi-male plasmaconcentratie wordt na 1,5 tot 4 uur bereikt. De biologische beschikbaarheid van deferasirox is ongeveer 70%. Gelijktijdige inname van vet voedsel verhoogt de totale blootstelling met ongeveer 50%. Als deferasirox dertig minuten voor een maaltijd met een normaal vetgehalte wordt ingenomen, bedraagt de toename van de totale blootstelling niet meer dan 25%. Deferasirox is sterk eiwitgebonden en heeft een relatief klein verdelingsvolume van 14 liter bij volwassenen. Deferasirox wordt na orale inname geglucuroni-deerd waarbij uridine difosfaatglucuronsyl transferases (UGT) een belangrijke rol spelen. Het wordt daarop volgend biliair uitgescheiden. Het CYP450-gekatalyseerde metabolisme van deferasirox is minimaal. Deferasirox en de metabolieten worden uiteindelijk voornamelijk uitgescheiden in de faeces. De gemiddelde halfwaardetijd varieert van 8 tot 16 uur.[8 ]

Klinisch onderzoek

Er zijn twee dosis-effectiviteitonderzoeken uitgevoerd met deferasirox.

De eerste studie was een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 12 dagen. Er werd bij 23 geïncludeerden - volwassenen met bèta thalassemie die frequent transfusie hadden ondergaan - 10, 20 en 40 mg/kg deferasirox toegediend. Op deze wijze werden farmacokinetisch en farmacodynamische data verkregen.

Dit onderzoek werd gevolgd door een op meerdere plaatsen uitgevoerd open-label, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek gedurende één jaar. Hierbij werden 71 personen geïncludeerd. Er werd een orale dosis van 10 of 20 mg/kg deferasirox toegediend of een subcutane dosis deferoxamine van 40 mg/kg/dag gedurende 5 dagen per week. Geïnclu-deerden waren ten minste 18 jaar en de waarde van de leverijzerconcentratie lag tussen de 5 en 15 mg Fe/g droog gewicht op het moment van aanvang van het onderzoek (normaal is een waarde tussen de 0,53 en 0,9 mg Fe/g droog gewicht). Het primaire doel van het onderzoek was het bepalen van het effect van de gebruikte geneesmiddelen op serumferritine en de leverijzerconcentratie. Voor de 10 mg deferasiroxgroep nam de leverijzerconcentratie af van 8,7 naar 8,4 mg Fe/g, voor de 20 mg deferasiroxgroep waren deze waarden 8,7 en 6,6 , terwijl in de deferoxaminegroep een afname werd gevonden van 7,9 naar 5,9 mg Fe/g droog gewicht. Stijging van de serumcreatininewaarde werd gezien bij 38% van de behandelde patiënten, tegenover 15% bij de deferoxaminegroep. Er werden geen consistente veranderingen gezien tijden het onderzoek voor het serumferritine.[ 9 ]

De werking van deferasirox bij patiënten met bèta-thalassemie en door transfusie veroorzaakte ijzerstapeling werd aangetoond in een open-label, gerandomiseerd onderzoek dat op meerdere plaatsen werd uitgevoerd. Deferasirox en deferoxamine zijn vergeleken bij patiënten met bèta-thalassemie en door transfusie veroorzaakte ijzerstapeling. Er werden gedurende 12 maanden 586 personen geïncludeerd. Geïncludeerden waren ouder dan 2 jaar. Patiënten werden gerandomiseerd in een 1 : 1 ratio en ontvingen deferasirox in doses van 5, 10, 20 of 30 mg/kg eenmaal daags of subcutaan toegediend deferoxamine in een dosis variërend van 20 tot 60 mg/kg gedurende tenminste 5 dagen per week. De toegediende dosis was afhankelijk van de baseline leverijzerconcentratie. Het primaire eindpunt was gedefinieerd als de reductie van de leverijzerconcentratie van meer dan 3 mg Fe/g droog gewicht voor baseline-waarden groter dan 10 tot 7 mg Fe/g droog gewicht, of als handhaving of reductie van de baseline-waarde wanneer deze lager was dan 7 mg Fe/kg droog gewicht. Het percentage van de geïncludeerden dat het primaire eindpunt bereikte was 52,9% voor de deferasiroxgroep en 66,4% voor de deferoxaminegroep. Als alleen gekeken wordt naar patiënten waarbij de baseline-leverijzerconcentratie 7 mg/g droog gewicht bedroeg, was het percentage dat het eindpunt bereikte 58,6% voor de deferasiroxgroep en 58,9% voor de deferoxaminegroep. De gemiddelde afname van de leverijzerconcentratie na 12 maanden bedroeg 2,4 mg Fe/g droog gewicht in de deferasiroxgroep en 2,9 mg Fe/g droog gewicht in de groep die werd behandeld met deferoxamine. Reductie van de leverijzerconcentratie en serumferritine werden gezien bij doseringen van deferasirox van 20 tot 30 mg/kg, terwijl bij doseringen beneden de 20 mg/kg geen consistente verlaging van de leverijzerconcentratie en serumferritine opleverde. Er waren 17 personen in de deferasiroxgroep die vroegtijdig het onderzoek verlieten. De voornaamste reden was het optreden van bijwerkingen (n=8), het niet navolgen van het protocol (n=4) en sterfte (n=4).[10 ]

De werking van deferasirox bij patiënten met chronische anemie en ijzerstapeling als gevolg van transfusie werd aangetoond in een open-label onderzoek gedurende 12 maanden. Geïncludeerd werden 184 patiënten met bèta-thalassemie waarbij behandeling met deferoxamine niet mogelijk was (n=85) en patiënten met andere congenitale of verkregen anemieën (n=99). Geïncludeerden ontvingen een orale dosis van 5, 10, 20 of 30 mg/kg deferasirox per dag, waarbij de dosering was gebaseerd op de baseline-leverijzerconcentratie. Het primaire doel van het onderzoek was het aantonen van de effectiviteit van deferasirox. Hierbij werd effectief gedefinieerd als een afname van de baseline-leverijzerconcentratie van meer dan 3 mg Fe/g droog gewicht voor baseline-waarden groter dan 10 tot 7 mg Fe/g droog gewicht, of als handhaving of reductie van de baseline-waarde wanneer deze lager was dan 7 mg Fe/g droog gewicht, bij meer dan 50% van de behandelde patiënten. Na 12 maanden werd de gewenste reductie van droog gewicht in de leverijzerconcentratie ten opzichte van baseline bij 50,5% van de geïncludeerden (p=0,441), waarbij de gemiddelde afname 4,2 mg Fe/g droog gewicht bedroeg. Het succes bij een leverijzerconcentratie van meer dan 7 mg Fe/g droog gewicht was duidelijk hoger (52,2 %) (p=0,0289), dan bij een leverijzerconcentratie van minder dan 7 mg Fe/g droog gewicht (40,0%) (geen p-waarde bekend).[11 ]

Er is geen vergelijkend onderzoek bekend tussen deferasirox en deferipron.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): stijging serumcreatinine van meer dan 33% (zie ook contra-indicaties). Vaak (> 1%): hoofdpijn, diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de buik, dyspepsie, levertransaminasestijgingen, rash, pruritus, proteïnurie en galstenen. Soms (> 0,1%): angst, slaapstoornissen, duizeligheid, immatuur cataract, maculopathie, gehoorverlies, faryngolaryngeale pijn, gastritis, hepatitis, cholelithiasis, pigmentatiestoornissen, glycoserie, koorts, oedeem en moeheid.[8]

Interacties

UGT-enzymen spelen een belangrijke rol bij het metabolisme van deferasirox. Er dient daarom rekening gehouden te worden met een afname van de plasmaconcentratie indien deferasirox tegelijkertijd met krachtige inductoren van UGT wordt gebruikt. Voorbeelden van geneesmiddelen die sterke inductie van het UGT-enzym veroorzaken zijn rimfampicine, fenobarbital en fenytoïne. Tevens kan een interactie tussen deferasirox en CYP2C8-substraten niet worden uitgesloten. Hierbij moet worden gedacht aan geneesmiddelen als paclitaxel en repaglinide. Deferasirox dient niet worden gebruikt in combinatie met andere ijzerchelatoren omdat de veiligheid van deze combinatie niet is vastgesteld. Er is geen interactie waargenomen tussen deferasirox en digoxine bij gezonde, volwassen vrijwilligers.[8]

Contra-indicaties

Deferasirox dient niet te worden gebruikt bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Deferasirox dient niet te worden gebruikt in combinatie met andere ijzerchelatietherapiën. Patiënten met een creatinineklaring van minder dan 60 ml/min dienen deferasirox niet te gebruiken.[8 ]

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van deferasirox tijdens de zwangerschap. Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Deferasirox dient derhalve niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.

Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat deferasirox snel en in grote hoeveelheden wordt uitgescheiden in de moedermelk. Gegevens bij de mens zijn niet bekend. Om deze reden dient het gebruik van deferasirox tijdens de lactatieperiode te worden vermeden.[8 ]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Deferasirox is geregistreerd onder de naam Exjade^®, en wordt op de markt gebracht door Novartis Pharma BV.

Defera-sirox is geregistreerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies ( 7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met bèta-thalassemie major. Deferasirox is tevens geregistreerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies wanneer behandeling met deferoxamine gecontraïndiceerd of inadequaat is in de volgende patiëntengroepen: patiënten met andere anemieën, patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar en patiënten met bèta-thalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele bloedtransfusies (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen). Deferasirox zal worden geleverd als dispergeerbare tabletten die 125, 250 en 500 mg deferasirox bevatten. Behandeling met deferasirox dient te worden gestart en onderhouden door artsen die ervaring hebben met de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies. Aangeraden wordt om de behandeling met deferasirox te starten na transfusie van ongeveer 20 eenheden (ongeveer 100 ml/kg) rode bloedcellen of wanneer er bewijs is uit klinische monitoring dat er sprake is van chronische ijzerstapeling (bijvoorbeeld serumferritine > 1.000 mcg/l). Doses (in mg/kg) moeten worden berekend en afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tabletgrootte. De aanbevolen startdosering is 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag. (Voor de startdosering voor speciale populaties wordt verwezen naar de produktkenmerken.) Aangeraden wordt om het serumferritine elke maand te controleren en de dosis van deferasirox - indien nodig - elke 3 tot 6 maanden aan te passen op basis van de ontwikkeling van de serumferritinewaarde.[8 ] Deferasirox is op 1 januari 2007 op de markt geïntroduceerd.

Voorlichting aan de patiënt

Deferasirox dient eenmaal daags te worden ingenomen op een nuchtere maag, ten minste 30 minuten voor voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip. De tabletten moeten worden gedispergeerd door ze in een glas water, sinaasappelsap of appelsap te roeren totdat een fijne suspensie is verkregen. Nadat dit is ingenomen, dient het restant opnieuw te worden gesuspendeerd in een klein volume water of sap en ingenomen te worden. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of in hun geheel worden doorgeslikt.[8 ]

Conclusie

Deferasirox (Exjade^®) is een oraal werkzame ijzerchelator die effectief is gebleken bij de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusie. De huidige standaard is deferoxamine dat wordt toegediend door subcutane injectie of intraveneuze infusie gedurende 8 tot 12 uur per dag en gedurende 5 tot 7 dagen. Deferasirox is een oraal werk-zame chelator en hoeft maar eenmaal daags ingenomen te worden. Hiermee is er een mogelijkheid bijgekomen voor de behandeling van chronische ijzerstapeling, die veel minder belastend is voor de patiënt en apotheek. Er is nog weinig onderzoek gepubliceerd over deferasirox. Het wachten is op gegevens over de veiligheid en effectiviteit op langere termijn.

Literatuur

1 ;Cook JD, Flowers CH, Skikne BS. The quantitative assessment of body iron. Blood 2003;101:3359.

2 ;Niederau C, Strohmeyer G, Stremmel W. Epidemiology, clinical spectrum, and prognosis of hemochromatosis.

Adv Exp Med Biol 1994;356:293.

3 ;Smith LH Jr. Overview of hemochromatosis. West J Med 1990;153:296.

4 ;Jensen PD. Evaluation of iron overload. Br J Haematol 2004;124:697.

5 ;Bunn HF, Forget BG. Hemoglobin: Molecular, genetic and clinical aspects. WB Sauders, Philadelphia 1986.

6 ;Rahav G, Volach V, Shapiro M et al. Severe infections in thalassemic patients: prevalence and predisposing factors.

Br J Haematol 2006;133:667.

7 ;Porter JB et al. Practical management of iron overload.

Br J Haematol 2001;115:239-252.

8 ;http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/exjade/exjade.htm (productkenmerken, geraadpleegd januari 2007).

9 ;Piga A et al. Randomized phase I trial of deferasirox (Exjade, ICL670), a once-daily, orally administered iron chelator, in comparison to deferoxamine in thalassemia patients with transfusional iron overload. Haematologica 2006;91:873-880.

10 ;Cappellini MD et al. Iron-chelating therapy with the new oral agent ICL (Exjade). Best Pract Res Clin Haematol 2005;18:289-298.

11 ;http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/exjade/exjade.htm (scientific discussion, geraadpleegd januari 2007).