Varicella-zostervirus-vaccin
een rooskleurige toekomst bij de behandeling van gordelroos?
R.W.G. Bruggeman en M. Eilders, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Het varicella-zostervirus is bij kinderen verantwoordelijk voor waterpokken. Dit virus veroorzaakt na reactivatie op volwassen leeftijd, vooral na het vijftigste levensjaar, herpes zoster -ook wel gordelroos genoemd. De aandoening geneest bij gezonde personen meestal binnen een maand. In de acute fase kan echter hevige pijn optreden en bij een deel van de patiënten doet zich postherpetische neuralgie voor. De effectiviteit van de bestaande therapieën met antivirale middelen en tricyclische antidepressiva is beperkt. Met de komst van het varicella-zostervirus-vaccin Zostavax® kan een reductie van de incidentie van herpes zoster en postherpetische neuralgie worden bewerkstelligd.
Pharma Selecta 2007 (januari) nr 2
Abstract
Varicella zoster virus is responsible for chicken pox in chil-dren and, after its reactivation, for herpes zoster or shingles in adults, particularly in people older than 50 years. The disorder usually resolves within a month in healthy individuals. In the acute phase, patients may experience considerable pain and some may experience postherpetic neuralgia. The efficacy of existing treatments with antiviral agents and tricyclic antidepressants is limited. The introduction of the varicella zoster vaccine Zostavax® may reduce the incidence of herpes zoster and postherpetic neuralgia.
Pharm Sel 2007;23:7-9.
Het varicella-zostervirus of humane herpesvirus type 3 (HHV-3) is een van de acht herpesvirussen die voorkomen bij de mens. Het virus veroorzaakt bij kinderen waterpokken. Het virus trekt zich daarna terug in de sensibele ganglia. Bij reactivatie verplaatst het virus zich vanuit de zenuw naar de dermatoom en leidt tot een pijnlijke huiduitslag met blaasjes welke zich over het algemeen beperkt tot een bepaalde plaats op het lichaam. Reactivatie kan plaatsvinden bij een verminderde weerstand, maar meestal is de oorzaak onbekend. Herpes zoster heeft een incidentie van circa drie per duizend patiënten en treedt met name op na het vijftigste levensjaar.[1 ;2 ;3] Alhoewel de aandoening bij patiënten met een normaal werkend immuunsysteem binnen een maand vanzelf over gaat, veroorzaakt het bij een deel van de patiënten een hoge morbiditeit. Vooral in de acute fase kunnen hevige pijnklachten optreden. Bij tien tot vijftien procent van de patiënten treedt bovendien postherpetische neuralgie (PHN) op. PHN is een complicatie van een herpes zosterinfectie met aanhoudende pijn, hyperesthesie en allodynie in het aangedane huidgebied. Deze verschijnselen treden ongeveer een maand tot een half jaar na het ontstaan van de huidafwijkingen op. PNH heeft een incidentie van 0,5 per duizend patiënten en neemt toe met de leeftijd. Ongeveer vijf procent van de patiënten met PHN heeft na een jaar nog last van pijn.[2]
Momenteel zijn de antivirale middelen aciclovir, famciclovir en valaciclovir ter beschikking voor de behandeling van herpes zoster. Het effect van deze middelen op zowel de acute fase als PHN is beperkt. Daarnaast worden voor PHN soms tricyclische antidepressiva en anticonvulsiva toegepast. Deze middelen hebben eveneens een beperkt effect.[2 ;4 ;5]
Het is echter ook mogelijk om infectie met, of reactivatie van het varicella-zostervirus passief tegen te gaan met varicellazoster-immunoglobuline of actief met een varicellavaccin.[6] Recent is het varicella-zostervirus-vaccin Zostavax® geregistreerd voor de preventie van herpes zoster en PHN door herpes zoster. Naast genoemd vaccin zijn ook de varicella-zostervirus-vaccins Provarivax® en VariQuin® geregistreerd. Deze zijn echter momenteel niet voor de Nederlandse markt beschikbaar.
Dynamiek
Het varicella-zostervirus-vaccin wordt geproduceerd uit het verzwakte, levende varicella-zostervirus van de Oka/Merck-stam met behulp van menselijke diploïde (MRC-5) cellen. Na toediening van het vaccin wordt er een levende varicella-zostervirus specifieke immuunrespons opgewekt. Zes weken na vaccinatie wordt een stijging waargenomen van zowel de concentratie van levende varicella-zostervirus-antistoffen, als T-celactiviteit. Door de specifieke immuniteit tegen het varicella-zostervirus te versterken biedt het vaccin bescherming tegen herpes zoster.[7]
Kinetiek
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist. Gegevens hierover ontbreken.
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie is de werkzaamheid van het varicella-zostervirus-vaccin getest bij 38.546 patiënten met een leeftijd van 60 jaar of ouder. 59% van de patiënten was 60-69 jaar en 41% was ouder dan 70 jaar. De gemiddelde leeftijd was 69 jaar. Het primaire eindpunt van de studie was de score van de ziektelast (Burden of Illness). Om de mate van de ziektelast te meten werd er gebruik gemaakt van de Zoster Brief Pain Inventory.[8] Hierbij werd score van de ziektelast gedefinieerd als de area under the curve (AUC) van pijn door herpes zoster uitgezet tegen de tijd gedurende 182 dagen na de eerste huiduitslag. Het secundaire eindpunt van de studie was de incidentie van postherpetische neuralgie.
Van de proefpersonen ontvingen er 19.270 het varicella-zostervirus-vaccin en 19.276 placebo. De personen werden 2 tot 4,5 jaar gevolgd na injectie. De gemiddelde volgtijd was 3,12 jaar. Patiënten werden maandelijks gebeld met behulp van een geautomatiseerd telefoonresponssysteem om gevallen van herpes zoster op te sporen. Bij het vermoeden van herpes zoster diende binnen 24 uur na de eerste symptomen het ziektebeeld geëvalueerd te worden door een deskundige. In totaal werden er 957 gevallen van herpes zoster aangetoond: 315 patiënten in de vaccinatiegroep en 642 patiënten in de placebogroep. Dit is een reductie van 51,3% (44,2 - 57,6%; 95% BI). De mate van ziektelast werd verminderd met 61,1% (51,1 - 69,1%; 95% BI) ten opzichte van placebo. Hierbij bleek met name in de leeftijdscategorie 60 tot 69 jaar het effect van het vaccin op de ziektelast groter dan bij de leeftijdscategorie van 70 jaar en ouder: 65,5% (51,5 - 75,5%; 95% BI) respectievelijk 55,4% (39,9 - 66,9%; 95% BI). Tevens werd de ziektelast na vaccinatie met het varicella-zostervirus-vaccin sterker gereduceerd bij mannelijke dan bij vrouwelijke patiënten, respectievelijk 64,0% (51,4 - 73,4%; 95% BI) en 57,3% (39,6 - 69,8%; 95% BI). Bovendien was de ziektelast bij herpes zoster bij proefpersonen die het varicella-zostervirus-vaccin hadden ontvangen lager dan personen in de placebogroep: AUC 141,2 versus 180,5 (P=0,008). Het aantal dagen dat patiënten pijn en ongemak ondervonden nam eveneens af na toediening van het vaccin: 21 dagen versus 24 dagen (P=0,03). Het gebruik van analgetica verschilde niet tussen de twee groepen.[9 ;10]
Tijdens de studie traden er 107 gevallen van postherpetische neuralgie op: 27 patiënten in de vaccingroep en 80 in de placebogroep. Een verlaging van de incidentie van postherpetische neuralgie met 66,5% (47,5-79,2%; 95% BI). Hier-bij werd geen significant verschil gevonden tussen de verschillende leeftijdsgroepen of geslacht.[9]
Direct vergelijkende onderzoeken met het varicella-zostervirus-vaccin Provarivax® met een lagere titer varicella-zostervirus, en het varicella-zosterimmunoglobuline VariQuin®, ontbreken vooralsnog.
De meest voorkomende bijwerkingen beperken zich tot de injectieplaats. Het meest traden op erytheem (35,8%), pijn en/of gevoeligheid (34,5%), zwelling (26,2%) en pruritus (7,1%). Deze bijwerkingen traden vaker op in de vaccin-groep dan in de placebogroep, respectievelijk 48% en 17%. Het aantal ernstige bijwerkingen was bij beide groepen gelijk.[7 ;9]
Momenteel zijn er geen studies bekend over gelijktijdig gebruik van Zostavax® met andere vaccins. Wel zijn er studies bekend waarbij de effectiviteit van de varicella-zostervirus-vaccins Varivax® en Proquad®, beide met lagere varicella-zostervirus-titers, is aangetoond bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 2 jaar en 4 tot 6 jaar in combinatie met vaccinatie tegen mazelen, bof en rode hond.[11 ;12] Gelijktijdige toediening van antivirale middelen werkzaam tegen varicella-zostervirus en Zostavax® is niet beoordeeld. Overige gegevens over interacties ontbreken.[7]
Zostavax® bevat sporen van het antibioticum neomycine. Voorzichtigheid is dus geboden bij personen met een bekende overgevoeligheid voor dit antibioticum. Het vaccin mag ook niet worden toegediend aan personen met een verminderde afweer ten gevolge van aandoening zoals leukemie, lymfoom of aids. Dit vaccin dient eveneens niet te worden toegediend bij patiënten die worden behandeld met immuunsuppressiva, inclusief hoge doseringen corticosteroïden en patiënten met actieve onbehandelde tuberculose.[7]
Gegevens over de veiligheid tijdens de zwangerschap of bij het geven van borstvoeding ontbreken. Het is echter bekend dat een infectie met het in de natuur voorkomende varicella-zostervirus in sommige gevallen schadelijke effecten heeft op de foetus. Zostavax® is geïndiceerd bij patiënten ouder dan 60 jaar. Het is derhalve overbodig te vermelden dat het vaccin niet mag te worden toegediend tijdens de zwangerschap. Van sommige virussen is bekend dat zij in de moedermelk worden afgescheiden. Aangezien gegevens bij Zostavax® hierover ontbreken dient het gebruik te worden ontraden tijdens de lactatie.[7]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Het varicella-zostervirus-vaccin wordt onder de naam Zostavax® door Sanofi Pasteur MSD op de markt gebracht.
Het product wordt geleverd als een poeder (gevriesdroogde varicella-zostervirus-component) en een oplosmiddel (water voor injecties) voor de bereiding van een suspensie voor injectie. Het bevat als hulpstoffen lactose, gehydrolyseerde gelatine, natriumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, mononatrium L-glutamaat, watervrij dinatriumfosfaat en natriumhydroxide (voor de pH). Na reconstitutie bevat één dosis van 0,65 ml niet minder dan 19.400 plaquevormende eenheden (PFU) levend, verzwakt varicella-zostervirus.[7] Het vaccin komt in de loop van dit jaar voor de Nederlandse markt beschikbaar. Wat de prijs van het preparaat wordt is nog niet bekend.
Het vaccin wordt als enkelvoudige dosis subcutaan geïnjecteerd, bij voorkeur in het gebied van de deltaspier. Het preparaat wordt onder verschillende bewaarcondities opgeslagen: de flacon met het poeder bij -15 °C of lager in de oorspronkelijke buitenverpakking ter bescherming tegen licht en de flacon met oplosmiddel in de koelkast bij 2 tot 8 °C. Na reconstitutie moet het vaccin binnen 30 minuten worden gebruikt.[7]
Met de komst van het varicella-zostervirus-vaccin Zostavax® is de behandelmogelijkheid bij herpes zoster uitgebreid. Bij patiënten van zestig jaar en ouder geeft dit vaccin een reductie van zowel het optreden van herpes zosterinfectie als postherpetische neuralgie gedurende drie jaar na vaccinatie. Het is echter op dit moment nog onbekend hoe lang het vaccin bescherming biedt en de immuunrespons aanhoudt. Aangezien herpes zoster en postherpetische neuralgie voor patiënten zeer belastend kunnen zijn en de bestaande therapieën slechts weinig effectief zijn, kan Zostavax® de morbiditeit aanzienlijk verminderen. Het ontbreken van vergelijkende klinische studies, studies naar de langetermijn-effecten en naar kosteneffectiviteit maken de definitieve plaatsbepaling vooralsnog niet mogelijk.
1 ;College voor zorgverzekeringen.
Farmacotherapeutisch Kompas 2006.
2 ;Geerlings SE, Hoepelman IM. Farmacotherapie van herpes zoster en postherpetische neuralgie. Geneesmiddelenbulletin 1997 nr 8.
3 ;Heininger U, Seward JF. Varicella.
Lancet 2006(Oct 14);368(9544):1365-1376.
4 ;Faber ED. Valaciclovir, prodrug van aciclovir voor de behandeling van herpes zoster. Pharm Sel 1996;12:52-55.
5 ;Niv D, Maltsman-Tseikhin A. Postherpetic neuralgia: the never-ending challenge. Pain Pract 2005 Dec;5(4):327-340.
6 ;Informatorium Medicamentorum 2006.
7 ;IB-tekst Zostavax®, geraadpleegd december 2006.
8 ;Coplan PM, Schmader K et al. Development of a measure of the burden of pain due to herpes zoster and postherpetic neuralgia for prevention trails: adaptation of the brief pain inventory.
The Journal of Pain 2004;5(6):344-356.
9 ;Oxman MN, Levin MJ et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults.
N Eng J Med 2005;352:2271-2284.
10 ;EMEA Scientific Discussion. Geraadpleegd december 2006.
11 ;Reisinger KS, Hoffman Brown ML et al. A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccin (Proquad) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics 2006;117(2):265-272.
12 ;Shinefield H, Black S et al. Evaluation of a quadrivalent measles, mumps, rubella and varicella vaccine in healthy children.
The Pediatric Infectious Disease Journal 2005;24(8):665-669.