op naar twee miljoen reageerbuisbaby's

E.M. Engel-Dettmers en L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Het aantal behandelingen van in vitro fertilisatie (IVF) in Nederland schommelt de laatste jaren rond de vijftienduizend. Sinds de eerste IVF-behandeling in 1978 zijn er wereldwijd meer dan een miljoen kinderen geboren met behulp van IVF. In de afgelopen dertig jaar is de behandeling geoptimaliseerd en uitontwikkeld. Nu worden ook de risico's en nadelen van IVF steeds duidelijker. Deze risico's worden vooral veroorzaakt door meerlingzwangerschappen die ontstaan na het terugplaatsen van meerdere embryo's. De onderzoeken die de laatste jaren verschijnen in de literatuur zijn dan ook gericht op het ontwikkelen van methoden om het succes van IVF te vergroten (pre-implantatie genetische screening), zodat minder embryo's hoeven worden teruggeplaatst. Het terugplaatsen van minder embryo's per keer, terwijl het aantal behandelingen wordt verhoogd heeft ook de aandacht. Hierbij wordt ook gekeken naar de kosten. Het blijkt dat het voorkómen van meerlingzwangerschappen, met alle mogelijke complicaties, heel wat geld kan besparen en dus de kosten van meerdere behandelingen kan rechtvaardigen.

Pharma Selecta 2007 (februari) nr 4

Abstract

In the last few years, about 15,000 in vitro fertilization (IVF) procedures have been performed annually in the Netherlands. Since the first treatment in 1978, more than one mil-lion babies have been born worldwide as a result of IVF. The technique has been refined and optimized in the last thirty years, and the risks and disadvantages have become clearer. The risks are particularly associated with multiple pregnancies when multiple embryos are transferred. More recent research has focused on the development of methods to in-crease the success of IVF (pre-implant genetic screening), so that fewer embryos need to be transferred. The use of fewer embryos but more treatments is also being investigated, especially regarding costs. The prevention of multiple pregnancies, and the associated complications, saves a considerable sum of money, which would justify the use of more IVF cycles per patient. Pharm Sel 2007;23:19-22.

Inleiding

In 1978 werd in Engeland de eerste baby na in vitro fertilisatie (IVF) geboren. Vijf jaar later was dat in Nederland het geval. Sinds die tijd is het aantal IVF-behandelingen explosief gestegen, van ongeveer duizend behandelingen in 1985 tot een stabiel aantal van rond de vijftienduizend per jaar in de eerste jaren van deze eeuw. Dit leidde in 2005 tot 3653 doorgaande zwangerschappen (ongeveer 25% van alle gestarte behandelingen) Op dit moment is ruim 2% van de geborenen in Nederland een IVF-baby.[1]

In dit artikel zal aandacht worden besteed aan de techniek IVF en de medicatie die hierbij gebruikt wordt. Vervolgens wordt ingegaan op aspecten rond IVF die de laatste jaren aan bod zijn gekomen in de literatuur.

Voor een IVF-behandeling moet ingegrepen worden in de hormooncyclus van de vrouw. Bij deze procedure worden verschillende hormoonpreparaten gebruikt. Het doel van de medicatie is multifolliculaire groei in plaats van monofolliculaire groei en ook het voorkómen van ovulatie om eicelaspiratie (het aanprikken van de follikels om eicellen te verkrijgen) mogelijk te maken. Om beter te begrijpen hoe de medicatie rond IVF werkt, worden eerst de endocriene organen, die betrokken zijn bij de vrouwelijke voortplanting, besproken.

De hormonen

In de hypothalamus wordt gonadoreline (gonadotropin releasing hormone, GnRH) geproduceerd. GnRH wordt pulsatief afgegeven en stimuleert de hypofysevoorkwab tot het afgegeven van de gonadotrofinen FSH en LH (respectievelijk follikelstimulerend hormoon en luteïniserend hormoon). Continue GnRH-stimulatie zorgt, na een kortdurende hypersecretie, voor desensibilisatie van de hypofyse, zodat de FSH- en LH-afgifte afneemt. FSH stimuleert de ovaria tot groei en ontwikkeling van enkele follikels die alle één eicel bevatten. De groeiende follikels geven oestrogenen af die via negatieve feedback de GnRH-afgifte remmen. Hierdoor vermindert de FSH-afgifte, zodat uiteindelijk één follikel doorgroeit tot ovulatie. Na enige tijd heeft het inhiberende effect van de oestrogenen juist hypofysaire stimulatie tot gevolg, doordat de hypofyse gevoeliger wordt voor de beperkte hoeveelheid GnRH. Hierdoor ontstaat een LH-piek die tot ovulatie leidt. Na de ovulatie vormt de follikelrest het corpus luteum dat progestageen afgeeft. Oestrogeen zorgt voor groei van het baarmoederslijmvlies. Progestageen is verantwoordelijk voor de verdere uitrijping van het baarmoederslijmvlies. Als geen bevruchting plaatsvindt, zal de activiteit van het corpus luteum na verloop van tijd weer afnemen. Wanneer een bevruchte eicel innestelt in het baarmoederslijmvlies, zorgt dit voor verdere stimulatie van het corpus luteum zodat het nog ongeveer twee tot drie maanden progesteron afgeeft. Dan is de placenta ver genoeg ontwikkeld om deze taak over te nemen.[2]

De techniek en de medicatie

Een IVF-behandeling bestaat uit een aantal stappen:

1. Ovariële suppressie door een GnRH-analoog of juist een GnRH-antagonist om premature LH-pieken te voorkomen.

2. Ovariële stimulatie met gonadotrofinen om multifolliculaire groei te bewerkstelligen. Gonadotrofinen worden verkregen uit urine en via recombinante technieken uit ovariële cellijnen. De kwaliteit van de producten uit urine kan verschillen; ze bevatten voornamelijk FSH en in wisselende mate LH. Recombinante producten bevatten allemaal 100% FSH.

3. Door de ovariële suppressie treedt ovulatie niet op vanwege het ontbreken van de LH-piek. Daarom wordt bij voldoende ontwikkeling van de follikels humaan choriongonadotrofine (HCG) toegediend. HCG wordt verkregen uit de urine van zwangere vrouwen of met recombinatietechnieken gemaakt. Het heeft dezelfde werking als LH, maar een veel langere halfwaardetijd. HCG zorgt voor de laatste fase van de follikelrijping en wanneer geen eicelpunctie plaatsvindt, zal 36 tot 40 uur na de injectie ovulatie optreden. De HCG-injectie bepaalt wanneer de punctie gedaan moet worden.

4. De eicelpunctie.

De eigenlijke IVF vindt plaats in het laboratorium.

5. De eicellen worden geïsoleerd en het sperma wordt opgewerkt.

6. De eicellen worden met het opgewerkte sperma samengebracht in een kweekmedium. Alle eicellen worden nagekeken om te zien of er bevruchting heeft plaatsgevonden.

7. Indien zich delende, bevruchte eicellen (pre-embryo's) zijn ontstaan worden er meestal twee in de baarmoederholte teruggeplaatst (embryo transfer).

8. Twee weken later is dan duidelijk of er wel of niet een zwangerschap is opgetreden. Als er meer dan het maximum aantal terug te plaatsen embryo's ontstaan, kunnen deze worden diepgevroren om te worden teruggeplaatst in een spontane cyclus. Dit is de zogenaamde cryopreservatie.[3]

IVF is de aangewezen techniek als er sprake is van een gestoorde eileiderfunctie. Bij andere oorzaken voor het uitblijven van de gewenste zwangerschap hoeft IVF niet de techniek van eerste keuze te zijn. In dat kader passen behandelingsmethoden als intra uteriene inseminatie (IUI) en fallopian sperm perfusion (FSP). IUI is het opwerken van sperma om dit daarna voorbij de barrière van de baarmoedermond (cervix) tot in de baarmoederholte te brengen. De belangrijkste indicatie hiervoor is een niet te behandelen 'vijandigheid' van het baarmoederhalsslijm tegen zaadcellen (cervical hostility). FSP is een variant op de IUI. Opgewerkt zaad wordt via de baarmoederhals, de baarmoederholte en de eileiders tot in de buikholte gebracht. De belangrijkste indicatie hiervoor is een onbegrepen vruchtbaarheidsstoornis die nog niet lang genoeg bestaat om IVF te rechtvaardigen.

Intra cytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) is een aparte techniek waarvoor een volledige IVF-behandeling noodzakelijk is. Bij ICSI wordt in het IVF-laboratorium onder de microscoop een zaadcel regelrecht in de eicel gebracht. Deze techniek is bij uitstek geschikt voor paren waarbij de spermakwaliteit te slecht is om bevruchting bij gewone IVF te verwachten of paren bij wie met de gewone IVF-methode ondanks goede spermakwaliteit bij herhaling geen bevruchting van de eicellen is opgetreden.[3]

Naast een gestoorde eileiderfunctie zijn er andere situaties waarin IVF een goede behandeling van een onvervulde kinderwens is gebleken:

- endometriose;

- onbegrepen onvruchtbaarheid;

- hormonale stoornissen als luteinizing unruptured follicle (LUF), polycysteus ovarium syndroom (PCOS) en therapieresistente anovulatie;

- geen, of te weinig baarmoederhalsslijm waardoor sperma niet in de baarmoederholte kan komen;

- antistoffen tegen zaadcellen (circulerend in het bloed van de vrouw);

- sommige vormen van verminderde vruchtbaarheid bij de man, met uitzondering van ICSI-indicaties;

- spijt van een sterilisatie die niet meer operatief te herstellen is.[3]

Voorlichting aan de patiënt

In de IVF-klinieken wordt veel en goede informatie gegeven aan paren die een IVF-behandeling ondergaan. In de apotheek blijkt er toch vaak nog veel behoefte te zijn aan extra informatie. Naast informatie over werking en bijwerking van de verschillende hormoonpreparaten is het een taak van de apotheker medicatiebewaking uit te voeren bij vrouwen met een kinderwens en rekening te houden met een eventuele zwangerschap. Daarnaast kan behoefte bestaan aan informatie over het zelf toedienen van de medicatie (via een intramusculaire injectie - in bil of bovenbeen - of subcutaan) en het schema waarin dit dient te gebeuren. Bij het injecteren moet er op worden gelet dat regelmatig van injectieplaats wordt gewisseld.[3] De voor IVF gebruikte hormonen geven weinig directe bijwerkingen. Een ernstige, later optredende bijwerking, is het ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS). Er ontstaan dan, onverwacht, teveel follikels. Patiënten hebben een pijnlijke opgezette en gespannen buik en komen snel in gewicht aan. OHSS gaat gepaard met misselijkheid, braken en diarree, benauwdheid en verminderde urineproductie. Daarnaast is het risico op embolieën verhoogd door een toegenomen stollingsneiging van het bloed. OHSS ontstaat bij ongeveer 0,5% van de IVF-behandelingen. De behandeling is symptomatisch.[4 ;5]

Nieuwe ontwikkelingen

Er zijn de laatste jaren niet veel veranderingen meer aangebracht in de hierboven beschreven techniek en de geneesmiddelen van de IVF-behandeling. Het inzicht in de resultaten en risico's wordt wel steeds groter. Er is inmiddels bijna dertig jaar ervaring en er zijn meer dan een miljoen kinderen geboren dankzij IVF en IVF-ICSI. De ontwikkelingen zijn nu vooral gericht op het vergroten van effectiviteit en veiligheid; ook speelt kosteneffectiviteit een steeds grotere rol.

Meerlingen

In de eerste jaren van deze eeuw is de sterke stijging van het aantal meerlingzwangerschappen in Nederland in de literatuur onder de aandacht gebracht. Tot ongeveer halverwege de jaren tachtig van de vorige eeuw liep de tweelingenfrequentie gelijk op met de gemiddelde leeftijd waarop vrouwen zwanger werden. Hoe hoger deze leeftijd, hoe meer meerlingzwangerschappen. Na 1985 nam het aantal meerlingzwangerschappen echter explosief toe, terwijl de gemiddelde maternale leeftijd slechts licht steeg. Een grote bijdrage wordt toegedacht aan de groeiende toepassing van vruchtbaarheidsbevorderende technieken.[6] Een meerlingzwangerschap brengt extra gezondheidsrisico's met zich mee. Het risico op maternale sterfte is verdubbeld (ongeveer twintig per honderdduizend geborenen in plaats van tien) en ook zwangerschapscomplicaties komen veel vaker voor. Vergeleken bij eenlingzwangerschappen komt neonatale sterfte bijna zeven keer zo vaak voor (ongeveer 2,5% in plaats van 0,4). Door vaker voorkomende vroeggeboorte en een lager geboortegewicht komen driemaal zo veel kinderen op de neonatale IC terecht. Dit alles heeft, door de extra medische zorg die nodig is rondom de meerlingzwangerschappen, enorme meerkosten tot gevolg: tot viermaal de kosten voor een eenlingzwangerschap.[4] Om het aantal meerlingzwangerschappen na IVF te kunnen verminderen is een aangepast terugplaatsingsbeleid nodig. Daling van de kans op meerlingen kan echter ook de kans op een succesvolle IVF-behandeling verminderen. Een verdere daling van het aantal meerlingzwangerschappen is mogelijk door onderzoek te doen naar methoden die de kans op succesvolle terugplaatsing verhogen. Ook een verandering in de vergoeding van de kosten voor IVF zou kunnen bijdragen aan een toegenomen bereidheid tot het terugplaatsen van slechts één embryo.[7]

Handelspreparaat, dosering en prijs

De volgende producten zijn in de handel voor de IVF-behandeling.

Terugplaatsing van minder embryo's

In een gerandomiseerde, gecontroleerde trial in twee centra is gekeken of terugplaatsing van twee embryo's in maximaal vier IVF-cycli vergeleken met het terugplaatsen van drie embryo's in maximaal drie cycli het aantal meerlingzwangerschappen kan vermin deren bij een gelijkblijvende kans op een à terme geboorte. Er werden 45 vrouwen van 38 jaar en ouder gerandomiseerd en totaal werden 112 cycli doorlopen. Na vier cycli met twee embryo's was in 47,3% van de gevallen een gezond kind geboren. Dit was bij 40,5% van de vrouwen het geval in de groep na drie cycli met drie embryo's. Het verschil tussen de groepen was 6,8% (95%BI: -25 - 38%) en niet-significant. Van een meerlingzwangerschap was in de twee-embryogroep geen sprake en in de drie-embryogroep in 30% van de gevallen wel (drie tweelingen). Dit verschil is significant (p = 0,05). Het gemiddeld aantal cycli in de groepen was 2,1 in de drie-embryogroep en 2,9 in de twee-embryogroep.[8]

Een vergelijkbaar onderzoek is gedaan bij vrouwen jonger dan 35. In deze gerandomiseerde, gecontroleerde trial werden 107 vrouwen gerandomiseerd over twee groepen. De eerste groep (n = 54) onderging twee IVF-cycli waarbij steeds één embryo werd teruggeplaatst. De tweede groep (n = 53) onderging één cyclus waarbij twee embryo's werden teruggeplaatst. In de één-embryogroep werd in 41% van de gevallen een gezond kind geboren. In de twee-embryogroep was dit 36%. Dit verschil van 5% (95%BI: -10,5 - 20,5%) was niet significant. Het aantal meerlingen in de één-embryo-groep was 0% tegenover 37% in de twee-embryogroep, dit verschil was wel significant (p = 0,002). In dit onderzoek werden ook de kosten vergeleken tot en met zes weken na de geboorte van de kinderen. In de één-embryogroep waren 1,5 meer cycli nodig om tot een geboorte te komen. De totale kosten bleken 13.680 euro te zijn voor de twee-embryogroep en 13.438 euro voor de één-embryogroep.[9]

Minimale ovariële stimulatie

Wanneer het doel is slechts één embryo terug te plaatsen, kan in sommige gevallen een minimale of zelfs geen stimulatie van de ovariumfunctie worden gebruikt als voorbehandeling op IVF, omdat minder follikels nodig zijn. Minimale stimulatie houdt in dat de follikelgroei wordt gestimuleerd door pas vanaf de midfolliculaire fase te starten met gonadotropinen, in plaats van lang daarvoor. Hoewel hierdoor minder eicellen worden verkregen en het aantal gestaakte cycli groter is door een verminderde respons, is de kans op een geslaagde zwangerschap na IVF onveranderd.[1 ;10]

In een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek naar de psychologische effecten van een mild stimulatieschema, werden 391 vrouwen verdeeld over een groep met een conventioneel stimulatieschema (n=192) en een groep met een mild schema (n=199). Hoewel de verschillen klein waren, bleek hieruit dat de vrouwen in de conventionele groep meer depressieve symptomen meldden tijdens de hypofysaire down-regulatie, terwijl zij zich beter voelden tijdens de eicelaspiratie. Het staken van een cyclus werd in de conventionele groep negatiever ervaren dan in de milde groep. Geconcludeerd werd dat een milde stimulatie, gevolgd door een enkelvoudige embryoterugplaatsing, een ongeveer even grote psychologische belasting geeft als een conventionele IVF-behandeling.[11]

Pre-implantatie genetische screening

Embryo's worden voor terugplaatsing geselecteerd op basis van morfologie. Uiterlijke kenmerken bepalen welke embryo's worden teruggeplaatst. Met deze methode kan niet worden voorkomen dat embryo's met numerieke chromosoomafwijkingen teruggeplaatst worden. Numerieke chromosoomafwijkingen kunnen leiden tot ontwikkelingsstilstand bij de eerste celdelingen, verhindering van implantatie, een vroege embryonale dood of een spontane miskraam. Pre-implantatie genetische screening (PGS) is een techniek waarbij voor terugplaatsing in een embryocel chromosoomaantallen worden bepaald van een vooraf geselecteerd aantal chromosomen. Alleen embryo's met het juiste aantal chromosomen worden teruggeplaatst. In een onderzoek naar het effect van deze screening op de zwangerschapscijfers bij vrouwen boven de 35 jaar, werd PGS toegepast bij 28 IVF- en 22 ICSI-behandelingen. Uiteindelijk werden bij 45 vrouwen 74 embryo's teruggeplaatst (1,6 per vrouw). 54% van de gebiopteerde cellen bevatte een afwijkend aantal chromosomen en na PGS werd in 60% van de gevallen een andere embryo teruggeplaatst dan op basis van morfologisch onderzoek gebeurd zou zijn. Bij negen vrouwen werd een klinische zwangerschap geconstateerd. Bij zeven van de negen was sprake van een eenling, bij twee van de negen van een tweeling. Eén van de zwangerschappen eindigde bij tien weken in een spontane abortus, zeven zwangerschappen leidden tot de geboorte van één kind, één tot de geboorte van een tweeling. De patiëntengroep was te klein om iets te kunnen zeggen over de effectiviteit van PGS en het werd dan ook niet duidelijk of de extra kosten opwegen tegen de baten. Op dit moment loopt er daarom een onderzoek in een aantal Nederlandse centra naar de (kosten)effectiviteit van PGS. De eerste resultaten van dit onderzoek worden binnenkort verwacht.[12]

Conclusie

Na dertig jaar ervaring met IVF komen de factoren die bepalend zijn voor succes, maar ook de risico's steeds beter in beeld. De grootste risico's gaan gepaard met het ontstaan van een meerlingzwangerschap. Gezocht wordt naar mogelijkheden om deze risico's te verminderen, zonder het succes van de IVF-behandeling te beïnvloeden. Hiervoor is een andere benadering van IVF noodzakelijk. Er zal niet langer gekeken moeten worden naar het resultaat van één terugplaatsing. Een behandeling zal moeten worden gezien als meerdere cycli, waarbij ook terugplaatsing na cryopreservatie wordt meegenomen. Het resultaat zal dan ook per behandeling moeten worden geïnventariseerd. In België is een dergelijke weg ingeslagen door zes laboratoriumbehandelingen te vergoeden, mits in de eerste twee behandelingen slechts één embryo wordt teruggeplaatst bij vrouwen die jonger zijn dan 36 jaar. Op deze manier krijgen ook lichtere stimulatieregiems de kans. In onderzoek naar de kosten blijkt dat meerdere cycli, gericht op het ontstaan van een eenling, kosteneffectief zijn vergeleken met terugplaatsingsbeleid, waarbij in minder cycli vaker een meerling wordt geboren. Qua psychologische belasting lijkt een licht schema beter verdragen te worden, ook al kunnen voor een succesvolle uitkomst meer cycli nodig zijn.

Toekomstig onderzoek zal zijn gericht op het vinden van specifieke behandelstrategieën voor specifieke groepen vrouwen. Hierbij wordt gedacht aan leeftijdsgroepen, maar ook aan onderliggende oorzaken van onvruchtbaarheid, omgevingsfactoren en leefstijl (onder andere roken en overgewicht). Op deze manier zal de balans tussen risico's en succes - afhankelijk van de situatie van de vrouw - verbeteren. Het systeem van vergoeding van de kosten zal hierop moeten worden ingericht.

Literatuur

1 ;Merkus JMWM. Vruchtbaarheidsbehandelingen: mogelijkheden voor minder meerlingen en lagere kosten - de 'Paraplustudie'.

Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150(21):1162-1164.

2 ;Tanahatoe SJ, Lambalk CB. Over pieken en pulsen, inhiberen en stimuleren. Pharm Weekbl 2002;137(31):1088-1092.

3 ;http://www.ivf.nl. geraadpleegd december 2006.

4 ;Zonneveld P van, Macklon NS. IVF: de kans op aangeboren afwijkingen. Pharm Weekbl 2007;142(1):20-22.

5 ;Klein Haneveld J. De keerzijde van de medaille. Nadelen van IVF bij moeder en kind. Pharm Weekbl 2002;137(31):1101-1104.

6 ;Lambalk CB, Schats R et al. Commentaar - Meerlingenzwangerschappen; epidemiologie en beleid.

Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148(9):448-450.

7 ;Macklon NS, Fauser BCJM. Terugplaatsing van slechts één embryo bij-vitrofertilisatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147(27):1301-1304.

8 ;Heijnen EMEW, Klinkert ER et al. Prevention of multiple pregnancies after IVF in women 38 and older: a randomized study.

Reprod Biomed Online 2006;13(3):386-393.

9 ;Lukassen HGM, Braat DD et al. Two cycles with single embryo transfer versus one cycle with double embryo transfer: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2005;20(3):702-708.

10 ;Hohmann FP, Macklon NS et al. A randomized comparison of two ovarian stimulation protocols with gonadotropine-Releasing Hormone (GnRH) antagonist cotreatment for in vitro fertilization commencing recombinant follicle-stimulation hormone on cycle day 2 or 5 with the standard long GnRH Agonist protocol.

J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(1):166-173.

11 ;Klerk de C, Heijnen EMEW, et al. The psychological impact of mild ovarian stimulation combined with single embryo transfer compared with conventional IVF. Human Reprod. 2006; 21(3):721-727.

12 ;Mastenbroek S, Engel C et al. Preimplantatiegenetische screening op numerieke chromosoomafwijkingen bij embryo's van vrouwen van 35 jaar en ouder; de eerste resultaten in Nederland.

Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148(50):2486-2490.