Varenicline
daar steek je minder van op
J. van der Wal en M.M.M. de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Varenicline (Champix®) is een partiële agonist van de alpha4 beta2 nicotinerge acetylcholinereceptor. De stof vermindert onthoudingsverschijnselen bij stoppen met roken en vermindert ook de nicotine craving. Onderzoek toont aan dat het effectiever is dan placebo en ook dan bupropion, wanneer het wordt gebruikt bij pogingen om te stoppen met roken.
Stoppen met roken kan een forse bezuiniging opleveren door een vermindering van de met roken samenhangende kosten door ziekte en sterfte. In dat licht is alles wat geslaagde stoppogingen oplevert pure winst. Varenicline is helaas geen wondermiddel; nog steeds gaan 76 van de 100 stoppers binnen een jaar weer roken, maar ten opzichte van de 96 van de 100 bij een 'spontane' poging is er duidelijk vooruitgang geboekt. De resultaten tot nu toe moeten nog worden bevestigd in onafhankelijk onderzoek.
Pharma Selecta 2007 (februari) nr 3
Abstract
Varenicline (Champix®) is a partial agonist of the alpha4 beta2 nicotinic cholinergic receptor. It reduces signs of withdrawal when a person stops smoking and also diminishes the craving for nicotine. Research has shown that it is more effective than placebo and bupropion when used by people attempting to stop smoking. This is important because successful smoking cessation could lead to substantial savings, through a de-crease in smoking-associated disease and death. From this perspective even a small increase in smoking cessation can be seen as profitable. Unfortunately, varenicline is not a wonder drug, and 76 of 100 people resume smoking within a year of stopping; however, compared with the 96 who return to smoking after having given it up 'spontaneously', this is a clear improvement. The data need to be confirmed in an independent study. Pharm Sel 2007;23:15-18.
De Europese Commissie schat dat jaarlijks meer dan zeshonderdvijftigduizend Europeanen, dat wil zeggen één op de zeven, een voortijdige dood sterven die samenhangt met een aan roken gerelateerde aandoening. Roken is daarmee de belangrijkste, vermijdbare oorzaak van sterfte in de westerse (ontwikkelde) wereld. De economische last die samenhangt met aan roken gerelateerde ziekten wordt in de Europese Unie voorzichtig geschat op 98 tot 130 miljard euro per jaar.1 Uitgaande van dit getal zou men kunnen zeggen dat iedere tiende procent stoppers een bezuiniging van honderd miljoen(!) euro per jaar oplevert in de landen van de Europese Unie. In het licht van dat getal is bijna elke winst die bij stoppogingen geboekt wordt, de moeite waard.
Stoppen met roken is volgens de één een fluitje van een cent, een ander stopt dertig keer per dag; voor heel veel rokers is stoppen het moeilijkste dat er is. Spontane stoppogingen slagen slechts in 3,5 procent van de gevallen. Gelet op de veelheid aan methoden die in de loop der jaren al de revue is gepasseerd, slaagt men er maar steeds niet in de wortel van dit - overigens multifactoriële - probleem te vinden. Op dit moment is bekend dat nicotinevervangingstherapie en behandeling met bupropion de kans op een geslaagde stoppoging ongeveer verdubbelen.[ 1 ]
In 2006 heeft de EMEA besloten de marketing toe te staan van varenicline (Champix®) als hulpmiddel bij pogingen te stoppen met roken. Aanzet tot de ontwikkeling van varenicline werd gevonden in de werkzaamheid van het uit bepaalde vlinderbloemigen gewonnen alkaloïde cytisine op de nicotinerge acetylcholinereceptor van hetalpha4 beta2-subtype. Nadeel van cytisine is dat het een slechte centrale penetratie heeft. Varenicline is een selectieve partiële agonist van de voornoemde alpha4 beta2-receptor. Daarmee is een nieuw aangrijpingspunt gevonden in de strijd tegen tabaksmisbruik. Dit artikel bekijkt of varenicline simpelweg kan worden toegevoegd aan de lijst van mogelijkheden of dat het meer is dan de zoveelste antirooktherapie.
Dynamiek
Nicotine heeft affiniteit voor de nicotinerge acetylcholinereceptoren in de hersenen, de autonome ganglia en neuromusculaire knooppunten. Nicotine heeft zowel stimulerende als remmende effecten op verschillende orgaansystemen. Het beïnvloedt de tonus in het cardiovasculaire systeem, geeft misselijkheid bij nieuwe gebruikers en kan hyperglycemie veroorzaken. De verslavende eigenschappen vloeien voort uit presynaptische activiteit die de vrijgifte beïnvloedt van dopamine, dat vervolgens het beloningssysteem in de nucleus accumbens stimuleert. Prikkeling van met name de alpha4 beta2 nicotinerge acetylcholinereceptoren, leidt tot dopaminevrijgifte in het meso-limbische gebied van de hersenen. Bij nicotineonthouding wordt minder dopamine vrijgemaakt en dit wordt geassocieerd met onthoudingsverschijnselen (depressieve stemmingen, concentratieproblemen, rusteloosheid, toegenomen eetlust en slaapproblemen) en met craving naar nicotine.[2 ]
Varenicline heeft een selectieve affiniteit voor de alpha4 beta2-receptor. Door het partieel agonisme geeft het een bescheiden verhoging van de hoeveelheid dopamine. Daardoor vermindert het de onthoudingsverschijnselen en ook de craving naar nicotine. De competitieve binding aan de alpha4 beta2-receptor verhindert grotendeels het dopaminerg effect van (gerookte) nicotine.[3 ] Dat betekent dat het roken verder geen versterkend effect op het beloningssysteem in de hersenen meer heeft. Beide effecten samen zorgen ervoor dat stoppen met roken wat makkelijker zou kunnen worden.
Farmacokinetiek
Varenicline wordt vrijwel volledig geresorbeerd na orale inname. Het heeft een grote systemische beschikbaarheid, die niet wordt beïnvloed door voedsel. De binding aan serumalbumine is <20%. Een steady state wordt bereikt na vier dagen dagelijks gebruik.[3] De gemiddelde tmax wordt bereikt na circa drie uur (iets korter bij niet-rokers dan bij rokers). De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 24 uur (bij niet-rokers circa zes uur korter dan bij rokers).[3 ;4 ;5]
Varenicline wordt nauwelijks gemetaboliseerd: 92% verschijnt onveranderd in de urine. Een kleine hoeveelheid wordt uitgescheiden als metabolieten N-carbamoyl glucuronide en 2-hydroxyvarenicline. Er is geen remming gevonden van CYP-typen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4/5. Roken zelf geeft wél inductie op CYP1A2. Verder is aangetoond dat er geen inductie plaatsvindt van CYP3A4 en CYP1A2. (Oudere) leeftijd heeft geen significante veranderingen tot gevolg in de farmacokinetiek.6 Bij patiënten met matige tot ernstige nierfunctiestoornis wordt aangeraden voorzichtig te zijn met varenicline, aangezien dan een tot maximaal 2,7-voudige vergroting van de AUC wordt gezien.[3 ]
Een Cochrane review van januari 2007 constateert dat er tot nu toe geen onderzoek is verricht dat volledig onafhankelijk is van de firma Pfizer die het middel op de markt gaat zetten. Alle hierna aangehaalde onderzoeken zijn gesponsord door de patenthouder.[7 ] In alle onderzoeken werd de therapie ondersteund met een korte counseling.
Een studie met meerdere doseerregimes (eenmaal daags 0,3 mg, eenmaal
daags 1 mg en tweemaal daags 1 mg) leverde de meeste stoppers op in de
groep met de tweemaal daags 1 mg varenicline. In dit onderzoek werd
gedurende zes weken medicatie gegeven. Na een jaar bleek in de tweedaags
1 mg vareniclinegroep nog 14,4% (p 
0.01 ten opzichte van placebo) gestopt
te zijn; zeven weken na start van de behandeling was dit percentage nog
40,8 (p 0.001 ten opzichte van placebo).[8 ]
In een onderzoek in verschillende centra werden varenicline (tweemaal daags 1 mg), bupropion (150 mg SR tweemaal daags) en placebo met elkaar vergeleken in een gerandomiseerde, dubbelblinde opzet. Er werd twaalf weken behandeld met daarna een follow-up van veertig weken zonder medicatie. De behandeling met varenicline leverde significant meer stoppers op dan die met placebo en dan die met bupropion op 12 en 24 weken. Op 52 weken bleek nog 8,4% gestopt op placebo, 16,1% op bupropion en 21,9% op varenicline. Het verschil tussen de laatste twee was niet langer significant.[ 9 ]
Een ander onderzoek was vrijwel gelijk van opzet. Hier waren na 52 weken nog 10,3% van de deelnemers op placebo gestopt, 14,6% in de groep op bupropion en 23% in de vareniclinegroep. Het verschil ten opzichte van placebo was wél, dat ten opzichte van bupropion niet meer statistisch significant.[10 ]
In één studie werd gekeken naar het effect van langer doorbehandelen na een eerste periode van 12 weken open label behandeling. De 1236 mensen die aan het eind van een onderzoek niet meer rookten en ook niet meer een nicotinevervangingstherapie gebruikten, werden at random aangewezen voor een dubbelblinde, aanvullende behandeling met varenicline of placebo. Doel was om uit vinden of er een groter percentage stoppers zou zijn bij langer doorbehandelen. Dat bleek op 24 weken nog wel een significant verschil (70,5% versus 49,6%) op te leveren in het voordeel van de doorbehandelde groep. Op 52 weken waren de percentages stoppers 43,6 voor de vareniclinegroep en 36,9 voor de met placebo doorbehandelde groep. Dit laatste verschil bereikte niet meer het significantieniveau.[11]
De conclusie van het Cochrane review is dat van varenicline, op basis van het nu beschikbare onderzoek, gezegd kan worden dat het de kans op een geslaagde stoppoging verdrievoudigt vergeleken met pogingen zonder farmacologische ondersteuning. Ook is de conclusie gewettigd dat varenicline effectiever is dan bupropion. Men stelt dat er aanvullend en onafhankelijk onderzoek nodig is om de bevindingen van industriële studies te bevestigen.[7]
Misselijkheid en braken komen bij één op de drie gebruikers voor en abnormale dromen bij één op de zeven vareniclineslikkers.[5 ;9 ]-12 Rokers kregen (nuchter) pas last van misselijkheid boven een dosering van 3 mg per keer, niet rokende (nuchtere) proefpersonen al bij doseringen boven 1 mg. De verdraagbaarheid was iets beter op een niet-lege maag. Wanneer de totale dagelijkse dosis niet in één keer werd genomen maar over twee tijdstippen werd verdeeld, bleek de misselijkheid vrijwel niet meer op te treden.[5] Het mechanisme van de bijwerking misselijkheid is niet helemaal duidelijk, maar is consistent met de verschijnselen bij hen die voor het eerst gaan roken.
Bij een open label onderzoek had bijna één op de drie mensen in de eerste twaalf weken van de behandeling last van misselijkheid. Bij het ook twaalf weken durende dubbelblinde vervolg met dezelfde medicatie bleek de misselijkheid praktisch niet meer gemeld te worden.[11]
Bij mensen die er in slaagden om het roken te stoppen met hulp van varenicline werd een gemiddelde toename van het lichaamsgewicht gezien van 2 tot 3 kg. Dat is nog iets minder dan de gewichtstoename bij mensen die placebo gebruikten, maar iets meer dan bij hen die stopten met behulp van bupropion.[3]
Er zijn tot nu toe geen interacties gemeld met andere geneesmiddelen.[1 ]
Overgevoeligheid voor varenicline of voor de hulpstoffen in de tabletten geldt als een contra-indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij mensen met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis.[1]
Er zijn bij dierproeven geen aanwijzingen gevonden voor genotoxiciteit. Bij de studie naar reprotoxiciteit werd een lager geboortegewicht gevonden en een lager gewicht van de placenta.[12] Voor carcinogeniteit werden in dierproeven enige aanwijzingen gezien bij doseringen van minimaal 36 maal de bij de mens aanbevolen doses. Aangezien er (nog) geen gegevens bekend zijn van het gebruik van varenicline bij humane zwangerschappen, wordt het gebruik tijdens die periode afgeraden.
In dierproeven bleek varenicline in moedermelk te worden uitgescheiden. Het is niet bekend of dit bij de mens ook zo is. Derhalve wordt het gebruik afgeraden in de tijd dat er borstvoeding gegeven wordt.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Varenicline wordt door Pfizer waarschijnlijk in (de eerste helft van) 2007 in Nederland op de markt gebracht onder de merknaam Champix® als tabletten vareniclinetartraat van 0,5 mg (wit) en 1 mg (vaalblauw). De dosering wordt besproken onder het kopje Voorlichting aan de patiënt. Over de prijs en de vergoeding was ten tijde van het schrijven van dit artikel nog geen definitieve beslissing genomen.
Mensen die willen stoppen met roken moeten met zichzelf een harde stopdatum afspreken. Ze beginnen dan één tot twee weken voor die datum met één tablet varenicline van 0,5 mg per dag gedurende drie dagen. Vanaf dag vier wordt tweemaal per dag een tablet van 0,5 mg genomen en daarna is de dosis tweemaal daags 1 mg tot aan het eind van de kuur die in totaal twaalf weken beslaat. Na die eerste kuur kan een arts besluiten de behandeling te verlengen met nog eens twaalf weken. Gedurende deze periode kan ook een geleidelijke afbouwen van de vareniclinetabletten worden overwogen.
Niet weer beginnen met roken is en blijft uiteindelijk een kwestie van zelfdiscipline. Wellicht zou een belangstellende (telefonische) begeleiding vanuit de apotheek kunnen helpen die discipline op te brengen.
Er is een kolossale economische winst te behalen door aan roken gerelateerde ziekte en sterfte terug te dringen. Stoppen met roken is en blijft een kwestie van zelfdiscipline, die mogelijk met sommige hulpmiddelen wat gemakkelijker op te brengen is. Varenicline heeft in een aantal studies laten zien dat het ten opzichte van placebo veel beter, en ten opzichte van bupropion iets beter scoort bij pogingen te stoppen met roken. Spontane stoppogingen slagen in minder dan 5% van de gevallen. Met nicotinevervanging slaagt 5 tot 10% en met bupropion lukt het 10 tot 15% van de rokers de tabak te laten staan. Van de mensen die varenicline gebruikten bij hun stoppoging was na een jaar nog 23% gestopt. Helaas is het alleen mogelijk om op indirecte wijze de effectiviteit van varenicline met nicotinevervanging te vergelijken; er is geen direct vergelijkend onderzoek. Het werkingsmechanisme van varenicline, partieel agonisme van de alpha4 beta2 nicotinerge acetylcholinereceptor, is nieuw en lijkt dichter bij de oorzaak van de nicotineverslaving aan te grijpen. Daarmee is een veelbelovende ontwikkeling ingezet die vergeleken met spontane stoppogingen vooralsnog een redelijke kans van slagen oplevert. De resultaten uit het door de industrie gesponsorde onderzoek zou, liefst nog in onafhankelijke studies, moeten worden bevestigd.
1 ;EPAR Champix (varenicline). EMEA 2006.
2 ;Foulds J. The neurobiological basis for partial agonist treatment of nicotine dependence: varenicline. Int J Clin Pract 2006;60:571-576.
3 ;Keating GM, Siddiqui MAA. Varenicline. A review of its use as an aid to smoking cessation therapy. CNS Drugs 2006;20:945-960.
4 ;Faessel HM et al. Single-dose pharmacokinetics of varenicline, a selective nicotinic receptor partial agonist, in healthy smokers and nonsmokers. J Clin Pharmacol 2006;46:991-998.
5 ;Faessel HM et al. Multiple-dose pharmacokinetics of the selective nicotinic receptor partial agonist varenicline, in healthy smokers.
J Clin Pharmacol 2006;46:1439-1448.
6 ;Burstein AH et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability after single and multiple oral doses of varenicline in elderly smokers.
J Clin Pharmacol 2006;46:1234-1240.
7 ;Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation (review). The Cochrane collaboration.
The Cochrane Library 2007;1:1-25.
8 ;Nides M et al. Smoking cessation with varenicline, a selective a4b2 nicotinic receptor partial agonist.
Arch Intern Med 2006;166: 1561-1568.
9 ;Gonzales D et al. Varenicline, an a4b2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained release bupropion and placebo for smoking cessation. JAMA 2006;296:47-55.
10 ;Jorenby DE et al. Efficacy of varenicline, an a4b2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained release bupropion for smoking cessation. JAMA 2006;296:56-63.
11 ;Tonstad S et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation. JAMA 2006;296:64-71.
12 ;European public assessment report (EPAR) Champix, scientific discussion.