meer dan angiotensineremming

S.F. Idzinga en H.P. Roelevink, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Aliskiren (Rasilez^®, Tekturna^®) bindt aan de actieve plaats van renine en remt zo de hydrolyse van angiotensinogeen tot angiotensine I. Het effect van doseringen tot 300 mg is dosisafhankelijk. De resultaten van klinische studies wijzen erop dat therapie met aliskiren - vergeleken met placebo, andere renine-angiotensine systeem (RAS)-remmers of diuretica - een even groot of groter antihypertensief effect heeft. Combinatietherapie met aliskiren en een diureticum of een andere RAS-remmer bleek effectiever dan monotherapie met deze geneesmiddelen afzonderlijk. Onafhankelijk onderzoek is nodig naar het effect van behandeling met aliskiren als monotherapie of in combinatietherapie op het ontwikkelen van (nieuwe) uitingen van cardiovasculaire aandoeningen en naar de veiligheid van renineremmers, toegepast in combinatietherapie.

Pharma Selecta 2007 (april) nr 8

Abstract

Aliskiren (Rasilez^®, Tekturna^®) binds to the active site of renin, inhibiting the hydrolysis of angiotensinogen to angiotensin I. The effect is dose dependent up to a dose of 300 mg. Clinical studies have shown that treatment with aliskiren has a similar or greater antihypertensive effect than placebo, other renin-angiotensin inhibitors, or diuretics. Combination therapy with aliskiren and a diuretic or another renin-angiotensin inhibitor proved more effective than these agents as monotherapy. Independent research is needed to determine the effect of aliskiren as monotherapy or in combination therapy on the development of new manifestations of cardiovascular disorders and the safety of renin inhibitors in combination therapy.

Pharm Sel 2007;23:43-47.

Inleiding

Hart-en vaatziekten waren in 2004 de oorzaak van 33 procent van de totale sterfte in Nederland.[1] Preventieve behandeling van hoogrisicopatiënten kan de risico's van het ontwikkelen van (nieuwe) hart-en vaatziekten en complicaties verkleinen. De behandeling bestaat uit leefstijladviezen voor bepaalde patiënten, in combinatie met medicamenteuze behandeling.[2] Hieronder zal de medicamenteuze behandeling van hypertensie worden besproken.

Patiënten met hypertensie (systolische bloeddruk (SBD) 140 mmHg) en met hart-en vaatziekten, diabetes mellitus type 2, een tienjaarsrisico van sterfte door hart-en vaatziekten van 10% en/of SBD > 180 mmHg worden behandeld met antihypertensiva. Patiënten met een belaste familie-anamnese, obesitas, of aanwijzingen voor eindorgaanschade, kunnen ook in aanmerking komen voor medicamenteuze behandeling bij een tienjaarsrisico < 10%. Er wordt gestreefd naar het bereiken van een SBD < 140 mmHg (bij chronische nierziekte of negroïde ras < 130 mmHg). Indien een ingestelde monotherapie onvoldoende effectief is, wordt bij voorkeur combinatietherapie toegepast van verschillende typen antihypertensiva in lage dosering.[2 ;4]

Aliskiren is de eerste oraal toepasbare renine-antagonist. Het is in september 2006 ter beoordeling aangeboden aan EMEA. In maart 2007 is aliskiren onder de naam Tekturna^® in de Verenigde Staten goedgekeurd door de FDA voor de indicatie hypertensie.14 Het middel zal als Rasilez^® waarschijnlijk in de loop van 2008 op de Nederlandse markt komen. Aliskiren zou toepasbaar kunnen zijn bij patiënten met een (compensatoir) geactiveerd renine-angiotensine systeem (RAS) in de behandeling van essentiële hypertensie. Ook kan worden verwacht dat aliskiren het meeste effect zal hebben bij patiënten met een actief RAS, zoals jongeren en blanken, die niet met andere geneesmiddelen kunnen worden behandeld.[3]

Farmacologie

Dynamiek

Er bestaan een lokaal en een systemisch RAS. In figuur 1 (pag. 47) zijn de werking van het RAS en de invloed van geneesmiddelen hierop weergegeven. De klinische effecten van activering van het RAS zijn bloeddrukstijging, toename van de kaliumuitscheiding en retentie van natrium en water. Aliskiren is een potente competitieve remmer van renine. Het bindt door vorming van waterstofbruggen aan de actieve plaats van renine en remt zo de activiteit hiervan. Het gevolg is een afname in de vorming van angiotensine I en daardoor ook in de vorming van angiotensine II door ACE en andere enzymen. Ook is er sprake van een verminderde aldosteronsecretie. Dit alles heeft bloeddrukdaling tot gevolg.[3]-6

Kinetiek

De maximale plasmaconcentratie van aliskiren wordt één tot drie uur na orale toediening bereikt. Steady state wordt bereikt na vijf tot acht dagen behandeling. De plasmahalfwaardetijd is ongeveer 23,7 (20-45) uur en de biologische beschikbaarheid na orale toediening bedraagt 2,7%. Het verdelingsvolume in steady state na intraveneuze toediening van 20 mg aliskiren bedroeg ongeveer 135 liter. C_max en AUC zijn verlaagd bij gelijktijdige inname van voedsel met een hoog vetgehalte.

Aliskiren wordt grotendeels onveranderd uitgescheiden via de gal. Minder dan 1% van oraal toegediend aliskiren (25% van de geabsorbeerde hoeveelheid) wordt met de urine uitgescheiden. Een onbekend deel van de geabsorbeerde hoeveelheid wordt gemetaboliseerd door met name cytochroom P450 subtype 3A4 (CYP 3A4, in vitro). Aliskiren bindt matig sterk aan plasma-eiwitten.

De farmacokinetiek van aliskiren verschilt nauwelijks tussen Kaukasiërs, Japanners en negroïden.[3 ;6 ;8 ;15]

Klinische studies

In onderstaande studies is milde tot matige hypertensie gedefinieerd als een gemiddelde diastolische bloeddruk (DBD) > 95 mmHg, maar < 110 mmHg. Tot de geïncludeerden voor analyse behoorden alle patiënten bij wie de bloeddruk aan het begin van de studie en tenminste nog één keer daarna was gemeten. De belangrijkste redenen voor het voortijdig stoppen met een onderzoek waren onvoldoende therapeutisch effect of bijwerkingen. Andere redenen waren intrekken van informed consent, schending van het studieprotocol en loss to follow-up. Percentages uitvallers waren vergelijkbaar tussen de verschillende therapiegroepen.[9 ;10 ;11 ;12]

In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie werden volwassen patiënten met milde tot matige essentiële hypertensie en zonder voorgeschiedenis van hart-en vaatziekten gedurende acht weken behandeld met eenmaal daags placebo (n=131), irbesartan 150 mg (n=134), of aliskiren 150 mg (n=127), 300 mg (n=130), of 600 mg (n=130). In de analyse werden 649 patiënten geïncludeerd. Van hen stopten er 66 voortijdig met het onderzoek. Het primaire eindpunt was de verandering in DBD en een secundair eindpunt was de verandering in SBD. Behandeling met aliskiren leidde tot een significante daling van DBD en SBD ten opzichte van placebo (p < 0,001). Het bloeddrukverlagende effect van aliskiren 150 mg was vergelijkbaar met dat van irbesartan 150 mg. Aliskiren in doses van 300 en 600 mg gaf een significant grotere daling van de DBD dan irbesartan 150 mg (p < 0,05). Het effect op de SBD was vergelijkbaar voor aliskiren en irbesartan. Een ander secundair eindpunt was het bereiken van een bloeddruk < 140/90 mmHg aan het einde van de studieperiode. Dit was het geval bij 20,8% van de patiënten in de placebogroep, 37,8% in de aliskiren 150 mg-groep (p < 0,05 versus placebo), 50,0% in de aliskiren 300 mg-groep (p < 0,05 versus placebo en versus irbesartan 150 mg), 45,7% in de aliskiren 600 mg-groep (p < 0,05 versus placebo en versus irbesartan 150 mg) en 33,8% in de irbesartangroep (p < 0,05 versus placebo).[9]

In een andere gerandomiseerde, dubbelblinde studie werden 1123 volwassen patiënten met milde tot matige hypertensie zonder ernstige hart-en vaatziekten in de voorgeschiedenis gedurende acht weken behandeld met aliskiren 75 mg (n=179), 150 mg (n=178) of 300 mg (n=175), valsartan 80 mg (n=58), 160 mg (n=59) of 320 mg (n=60), een combinatie van aliskiren en valsartan 75/80 mg (n=60), 150/160 mg (n=60) of 300/320 mg (n=58), een combinatie van valsartan en hydrochloorthiazide 160/12,5 mg (n=59), of placebo (n=177). In de analyse werden uiteindelijk 1117 patiënten geïncludeerd. Van hen stopten 89 voortijdig met het onderzoek. Het primaire eindpunt was de verandering in DBD en een secundair eindpunt was de verandering in SBD. Een ander secundair eindpunt was de vergelijking van combinatietherapie met aliskiren en valsartan met monotherapie met deze geneesmiddelen en met combinatietherapie met valsartan en hydrochloorthiazide. Aliskiren 300 mg gaf een significant grotere verlaging van DBD en SBD dan placebo (p < 0,0001). Het bloeddrukverlagende effect van aliskiren-monotherapie in doseringen van 75 tot 300 mg, was vergelijkbaar met dat van valsartan monotherapie in doseringen van 80 tot 320 mg. Tot de secundaire eindpunten behoorde ook het bereiken van een bloeddruk < 140/90 mmHg aan het einde van de studieperiode In tabel 1 zijn de percentages patiënten weergegeven bij wie dit bereikt werd. In de aliskiren 300 mg-groep bereikte, vergeleken met de placebogroep, een significant groter percentage patiënten een bloeddruk < 140/90 mmHg (p < 0,05). Combinatietherapie met aliskiren/valsartan 75/80 mg en 300/320 mg was op dit eindpunt effectiever dan monotherapie (p < 0,01). Combinatietherapie met valsartan/hydrochloorthiazide 160/12,5 mg gaf op dit eindpunt een significant beter effect dan placebo (p < 0,001) en dan aliskiren/valsartan 150/160 mg (p < 0,05).[10]

In een derde, gerandomiseerde, dubbelblinde studie werden 226 volwassen patiënten met een gemiddelde SBD overdag van 140 mmHg (ambulante bloeddrukmeting) behandeld met dagelijks 37,5 mg (n=45), 75 mg (n=46), 150 mg (n=44), of 300 mg (n=47) aliskiren of met 100 mg lo-sartan (n=44) gedurende vier weken. In de analyse werden 197 patiënten geïncludeerd. Van vijftien patiënten waren niet alle bloeddrukmetingen geldig. Veertien patiënten stopten voortijdig met de studie. Het primaire eindpunt was de verandering in systolische bloeddruk, overdag gemeten met behulp van ambulante bloeddrukmeting. Er werden significante verschillen in afname hiervan waargenomen tussen aliskiren 37,5 mg en 150 mg (95%BI 0,6; 14,5) en tussen aliskiren 37,5 mg en 300 mg (95%BI 3,5; 17,5). Ook werd een significant verschil in bloeddrukverlagend effect waargenomen tussen aliskiren 37,5 mg en losartan 100 mg (95%BI 2,3;18,6). Hierbij was het effect van hogere doses aliskiren en van losartan groter vergeleken met het effect van aliskiren 37,5 mg. Losartan gaf geen significant groter effect op het primaire eindpunt dan aliskiren 75, 150 en 300 mg. Het bloeddrukverlagende effect van aliskiren was het grootst bij patiënten met een hogere uitgangswaarde voor de ambulante SBD (p =0,007) en bij patiënten die niet eerder waren behandeld met antihypertensiva (p =0,043). Na behandeling met aliskiren werd, als secundair eindpunt, een afname in renine-activiteit in plasma waargenomen van respectievelijk 55%, 60%, 77% en 83% in de 37,5 mg-, 75 mg-, 150 mg- en 300-mg groep (p =0,0008).[11]

In een vierde, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek werden volwassen patiënten met milde tot matige hypertensie gedurende acht weken behandeld met eenmaal daags placebo (n=195), aliskiren 75 mg (n=184), 150 mg (n=185) of 300 mg (n=183), hydrochloorthiazide 6,25 mg (n=194), 12,5 mg (n=188) of 25 mg (n=176), of aliskiren/hydrochloorthiazide 75/6,25 mg (n=188), 75/12,5 mg (n=193), 75/25 mg (n=186), 150/6,25 mg (n=176), 150/12,5 mg (n=186), 150/25 mg (n=188), 300/12,5 mg (n=181) of 300/25 mg (n=173). De groepen met 25 mg hydrochloorthiazide werden eerst gedurende één week behandeld met aliskiren/hydrochloorthia-zide 150/12,5 mg. In de analyse werden 2752 patiënten geïncludeerd. Bijwerkingen vormden een reden om voortijdig met het onderzoek te stoppen, ook in de placebogroep. Het primaire eindpunt was de verandering in DBD en een secundair eindpunt was de verandering in SBD. Aliskiren monotherapie leidde tot een significante afname van DBD (p =0,0002 versus placebo) en SBD (p < 0,0001 versus pla-cebo). Combinatietherapie met aliskiren en hydrochloorthiazide leidde tot een significante afname in DBD (p < 0,0001 versus placebo en p < 0,05 versus monotherapie met aliskiren of hydrochloorthiazide). Combinatietherapie met aliskiren/hydrochloorthiazide 75/12,5 mg en 150/6,25 mg gaf geen significant grotere verlaging van de DBD dan monotherapie. Een ander secundair eindpunt was het bereiken van een bloeddruk < 140/90 mmHg aan het einde van de studieperiode. Dit eindpunt werd bereikt bij 28,1% van de patiënten in de placebogroep, 46,7% in de aliskiren 300 mg-groep (p=0,0001 versus placebo), 37,4 - 59,5% in de combinatietherapiegroepen (p < 0,02 versus placebo voor alle doses behalve 75/6,25 mg), 29,0 - 46,7% in de aliskiren monotherapiegroepen en 32,5 - 37,8% in de hydrochloorthiazide-monotherapiegroepen. Combinaties met 150-300 mg aliskiren en/of 25 mg hydrochloorthiazide gaven op dit eindpunt een significant beter resultaat dan monotherapie.[12]

Onderzoeken naar het effect van behandeling met aliskiren op linkerventrikelhypertrofie (ALLAY), de plasmaconcentratie van natriuretisch peptide, wat een rol speelt bij hartfalen (ALOFT) en proteïnurie bij DM (AVOID) zijn gaande.[3]

De veiligheid is onderzocht bij in totaal meer dan 6460 patiënten. Bijwerkingen die vaker voorkwamen bij behandeling met aliskiren dan bij placebo, zijn: (milde) diarree (2,3% versus 1,2%); hoest (1,1% versus 0,6%); rash (1% versus 0,3%); verhoogd urinezuurgehalte (0,4% versus 0,1%); jicht (0,2% versus 0,1%); nierstenen (0,2% versus 0%). Oedeem kwam voor bij 0,4% van de met aliskiren behandelde patiënten en bij 0,5% van de patiënten die placebo kregen in placebo-gecontroleerde studies. In zeldzame gevallen (0,06%) is angio-oedeem gemeld.[15]

Interacties

Er is een synergistisch effect van aliskiren en valsartan waargenomen op de renineconcentratie.[13] Er zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen met lovastatine, atenolol, digoxine, celecoxib, hydrochloorthiazide, ramipril, valsartan, metformine en amlodipine. Meerdere toedieningen in combinatie met irbesartan hadden een afname van 50% in C_max van aliskiren tot gevolg. Meerdere malen gelijktijdig toedienen van atorvastatine leidde tot een toename van 50% in C_max en AUC van aliskiren. De plasmaspiegels van aliskiren stegen met 80% bij combinatie met tweemaal daags 200 mg ketoconazol. Gelijktijdige toediening met furosemide resulteerde in een afname van AUC en C_max- van furosemide met 30%, respectievelijk 50%. CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A worden niet geremd door aliskiren. CYP 3A4 wordt niet geïnduceerd.[15]

Contra-indicaties

Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min). Aliskiren is gecontraïndiceerd bij angio-oedeem in de anamnese, bij zwangerschap en bij personen die allergisch zijn voor bestanddelen van aliskirentabletten.[15]

Zwangerschap en lactatie

Geneesmiddelen die direct ingrijpen in het RAS zijn schadelijk gebleken voor de foetus bij gebruik in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. In studies met ratten bleek aliskiren over te gaan in moedermelk. Of dit bij mensen ook gebeurt, is niet bekend. Derhalve moet aliskiren niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en de lactatieperiode.[15]

Handelspreparaat

Aliskiren (Rasilez^®) zal waarschijnlijk in 2008 in de vorm van tabletten met een smaakcoating in sterktes van 150 en 300 mg door Novartis op de markt worden gebracht voor de indicatie hypertensie. Het effect is tot een dosering van 300 mg/dag dosisafhankelijk. Hogere doseringen geven geen of slechts zeer weinig extra bloeddrukdaling.[9] De prijs was op het moment van schrijven van dit artikel nog niet bekend.

Voorlichting aan de patiënt

Aliskiren dient eenmaal per dag op een vast tijdstip te worden ingenomen.15 De tablet moet heel worden doorgeslikt.

Conclusie en plaatsbepaling

Bij de tot nu toe gepubliceerde studies was de fabrikant betrokken. In klinische onderzoeken werd, vergeleken met placebo, een significante bloeddrukdaling waargenomen en werd bij een groter percentage patiënten de bloeddrukcontrole (bloeddruk <140/90 mmHg) bereikt. In een dosering van 150 mg blijkt aliskiren-monotherapie even effectief te zijn als irbesartan-monotherapie. Ook lijkt aliskiren-monotherapie in voldoende hoge dosering even effectief te zijn in het verlagen van de bloeddruk als een hoge dosis (100 mg) losartan. Combinatietherapie met een andere RAS-remmer of hydrochloorthiazide lijkt effectiever te zijn dan monotherapie. Voldoende statistisch bewijs hiervoor ontbreekt echter in de besproken studies. Het effect van behandeling met aliskiren in mono- of combinatietherapie op morbiditeit en mortaliteit, zoals eindorgaanschade en/of cardiovasculaire gebeurtenis, moet nog worden onderzocht. Ook is meer onderzoek naar de veiligheid van renineremmers in combinatietherapie nodig. Aliskiren heeft daarom op dit moment nog geen plaats in de behandeling van essentiële hypertensie.

Literatuur

1 ;Koek HL, Engelfriet-Rijk CJM et al. Hart-en vaatziekten in Nederland. In: Jager-Geurts MH, Peters RJG et al. Hart-en vaatziekten in Nederland 2006, cijfers over ziekte en sterfte.

Den Haag, Nederlandse Hartstichting, 2006.

2 ;NHG-standaard Cardiovasculair Risicomanagement, versie 2007. Nederlands Huisartsen Genootschap, 2006.

3 ;Staessen JA, Li Y et al. Oral renin inhibitors.

Lancet 2006;368:1449-1456

4 ;College voor Zorgverzekeringen.

Farmacotherapeutisch Kompas 2007.

5 ;Wood JM, Maibaum J et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor.

Biochemical and Biophysical Research Communications 2003;308:698-705.

6 ;Azizi M, Webb R et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going?

Journal of Hypertension 2006;24:243-256.

7 ;Vaidyanathan S, Jermany J et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, exhibits similar pharmacokinetics and pharmacodynamics in Japanese and Caucasian subjects.

Br J Clin Pharmacol 2006;62(6):690-698. Abstract.

8 ;Nussberger J, Wuerzner G. et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor aliskiren: comparison with enalapril. Hypertension 2002;39:1-8.

9 ;Gradman AH, Schmieder RE et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients.

Circulation 2005;111:1012-1018.

10 ;Pool JL, Schmieder RE et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan. Am J Hypertension 2007;20:11-20.

11 ;Stanton A, Jensen C et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren.

Hypertension 2003;42:1137-1143.

12 ;Villamil A, Chrysant SG et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide.

Journal of Hypertension 2007;25:217-226.

13 ;Vaidyanathan S, Valencia J et al. Lack of pharmacokinetic interactions of aliskiren, a novel direct renin inhibitor for the treatment of hypertension, with the antihypertensives amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide (HCTZ) and ramipril in healthy volunteers.

Int J Clin Pract 2006;60:1343-1356.

14 ;http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01580.html, geraadpleegd 26 maart 2007.

15 ;(Amerikaanse) "Prescribing Information" en "Patient Information" Tekturna®. Novartis, maart 2007. URL:

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseact ion=Search.Label_ApprovalHistory en

http://www.tekturna.com