meer dan een partydrug

M. Eilders en M.M.M. de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Gammahydroxyboterzuur (Xyrem®) is een sedativum dat sinds 2005 is geregistreerd voor de behandeling van narcolepsie met kataplexie. Gammahydroxyboterzuur is in kleine onderzoeken effectief gebleken in het verminderen van het aantal kataplexie-aanvallen en in het verminderen van de overmatige slaperigheid overdag. Nadelen van gammahydroxyboterzuur zijn het misbruikpotentieel en de hoge prijs. Aangezien er voor de behandeling van narcolepsie met kataplexie tot nu toe weinig behandelmogelijkheden waren en de aandoening grote gevolgen heeft voor het dagelijks leven, werk en sociale contacten, betekent gammahydroxyboterzuur een gewenste uitbreiding van het arsenaal. Het voorschrijven ervan dient beperkt te blijven tot specialisten met specifieke deskundigheid op het gebied van slaap-/waakstoornissen.

Pharma Selecta 2007 (mei) nr 9

Abstract

Gamma hydroxybutyrate (Xyrem^®) is a sedative licensed since 2005 for the treatment of narcolepsy with cataplexy.

In small studies, gamma hydroxybuyrate has been shown to reduce the number of attacks of cataplexy and to diminish -excessive daytime sleepiness. Drawbacks of the drug include its potential for abuse and its cost. Given that there are few treatment options for narcolepsy in combination with cataplexy and that the disorder has a great impact on a person's daily life, work, and social life, it is a welcome addition to the therapeutic arsenal. It should be prescribed solely by special-ists with expertise in sleep/wake disorders.

Pharm Sel 2007;23:51-54.      

Inleiding

Narcolepsie is een chronische slaapstoornis die niet wordt uitgelokt door een geneesmiddel of een lichamelijke aandoening. De ziekte wordt gekenmerkt door een overmatig gevoel van slaperigheid overdag en dagelijks voorkomende onbedwingbare slaapaanvallen. Bij narcolepsie is ook de nachtelijke slaap verstoord. Patiënten vallen 's avonds wel vlot in slaap maar worden herhaaldelijk wakker.[1 ;2]

Een ander veelvoorkomend symptoom dat uiteindelijk bij ongeveer 85% van de patiënten voorkomt, is kataplexie. Kataplexie is een plotseling verlies van spiertonus waarbij het bewustzijn behouden blijft. Een kataplexie-aanval wordt meestal uitgelokt door emoties, bijvoorbeeld bij lachen of boosheid. De frequentie varieert van een paar keer per jaar tot een paar keer per dag. Andere, minder specifieke symptomen van narcolepsie die optreden tijdens de overgang tussen slapen en waken, zijn: hypnagoge, hypnopompe hallucinaties (levensechte, onaangename droomervaringen) en slaapparalyse (de patiënt is wakker maar kan zich niet bewegen). Veelvoorkomende gevolgen van narcolepsie zijn obesitas, hoofdpijn, concentratie- en geheugenproblemen, depressiviteit, psychosociale problemen en ongelukken. De aandoening heeft grote gevolgen voor het dagelijks leven, werk en sociale contacten.[1 ;2]

Narcolepsie kan voorkomen met of zonder kataplexie. De prevalentie van narcolepsie met kataplexie wordt geschat rond 0,013-0,067% in de Kaukasische populatie. De prevalentie van narcolepsie zonder kataplexie is onzeker, omdat deze vorm van narcolepsie vaak niet gediagnosticeerd wordt. De eerste symptomen van de ziekte openbaren zich vaak tussen het 15de en 25ste levensjaar, met nog een kleine piek rond het 35ste tot 45ste levensjaar en bij vrouwen rond de menopauze.[1 ;3]

De oorzaak van narcolepsie is nog niet bekend. Het wordt geassocieerd met het humane leukocyt antigen (HLA) en een deficiëntie in het neuropeptide hypocretine systeem. Bij vrijwel alle narcolepsiepatiënten met kataplexie is hypocretine niet aantoonbaar in de liquor cerebrospinalis. De hypothese is nu dat een auto-immuunreactie in het centrale zenuwstelsel resulteert in verlies van hypocretine producerende cellen en daarmee in het ontstaan van narcolepsie. Dit is tot nu toe echter niet bewezen.[1 ;2 ;3]

De behandeling van narcolepsie bestaat uit leefregels en medicamenteuze therapie gericht op symptoombestrijding. Aan patiënten wordt geadviseerd een regelmatig leven te leiden en op vaste tijden op te staan en naar bed te gaan, ook tijdens het weekend en vakanties.[2]

Ter bestrijding van de overmatige slaperigheid overdag worden stimulantia gegeven, zoals modafinil en methylfenidaat. Amfetaminen, zoals methylfenidaat, stimuleren de afgifte en remmen de heropname van dopamine waardoor de totale slaaptijd en de diepe slaap worden verkort. Het stimulans modafinil remt selectief de dopamineopname. Het heeft minder verslavende eigenschappen dan amfetaminen en is op dit moment eerste keus in de behandeling van narcolepsie.[2 ;3]

Kataplexie wordt behandeld met middelen die voornamelijk een noradrenerge werking hebben, zoals tricyclische antidepressiva (TCA's) als clomipramine en imipramine. Ook selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's) worden gebruikt, maar deze moeten vaak hoger gedoseerd worden, omdat waarschijnlijk de noradrenerg aangrijpende metabolieten verantwoordelijk zijn voor de werking. TCA's en

SSRI's hebben geen effect op de overmatige slaperigheid overdag.[2 ;3]

Een nieuwe benadering in de behandeling van narcolepsie is het geven van gammahydroxyboterzuur (GHB), een metaboliet die van nature in het centrale zenuwstelsel voorkomt en werkt als een sedativum. Sinds 2005 is dit middel geregistreerd onder de naam Xyrem^® voor de behandeling van kataplexie bij volwassen patiënten met narcolepsie.4

Farmacologie

Dynamiek

GHB is een depressivum van het centrale zenuwstelsel. Het komt van nature veel voor in dopaminerge gebieden in de hersenen en werkt via eigen receptoren of via stimulatie van GABA-B receptoren.[1] Het precieze werkingsmechanisme van GHB bij narcolepsie met kataplexie is onbekend. Er wordt gedacht dat GHB werkt door stadium drie en vier van de slaap - de diepe slaap met langzame (delta)golven - te bevorderen en de nachtslaap te versterken.[2 ;4]

Kinetiek

GHB wordt na orale toediening snel geabsorbeerd met een biologische beschikbaarheid van ongeveer 25%. De absorptie wordt vertraagd en verminderd door een vetrijke maaltijd. Na een half tot twee uur wordt de piekplasmaconcentratie bereikt.

Metabolisatie is de voornaamste eliminatieroute voor GHB. GHB-dehydrogenase zorgt voor de omzetting van GHB in succinaatsemialdehyde. Deze metaboliet wordt vervolgens gebiotransformeerd naar butaandizuur dat in de citroenzuurcyclus wordt gemetaboliseerd tot kooldioxide en water. Een andere metabolisatieroute is via ß-oxidatie tot acetylcoenzym A dat in de citroenzuurcyclus wordt omgezet tot kooldioxide en water. Er zijn geen actieve metabolieten vastgesteld. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt een half tot een uur.[1 ;4]

Klinische studies

In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde multicenterstudie werd de werkzaamheid van GHB bij kataplexie onderzocht onder 136 patiënten met narcolepsie. Voorafgaand aan de studie werden alle hypnotica en middelen die gebruikt werden tegen kataplexie uitgeslopen. Stimulantia werden wel gecontinueerd. Vervolgens ontvingen de patiënten gedurende vier weken gerandomiseerd een dosis van 3, 6 of 9 gram GHB of placebo in twee gelijke doses toegediend bij het naar bed gaanen tweeënhalf tot vier uur later. Hiervoor werd zonodig de wekker gezet.

Toediening van GHB resulteerde in een vermindering van de frequentie van kataplexie-aanvallen met een dosis-gerelateerd effect. Bij een dosis van 6 gram bedroeg deze afname 49%, bij 9 gram 69% en bij placebo 28%. In de 6 gram-groep benaderde deze vermindering van frequentie van kataplexie-aanvallen significantie (p=0,0529) en bij een dosis van 9 gram was deze significant (p=0,0008) vergeleken met placebo. Ook de slaperigheid overdag, vastgesteld met de Epworth Sleepiness Scale (ESS) was significant afgenomen in de 9 gram-groep vergeleken met placebo (p=0,0001). De ESS-score nam af van zeventien naar twaalf (normale ESS-waarde is <10).[5]

Deze studie werd verlengd als een open label multicenter-studie waarbij in totaal 118 patiënten gedurende twaalf maanden werden behandeld met GHB. Primair meetpunt was het aantal kataplexie-aanvallen, secundair meetpunt was verbetering van overmatige slaperigheid overdag. Van de 118 patiënten in de studie gebruikten 104 stimulantia die tijdens de studie werden voortgezet in een vaste dosis. Na een wash-out periode van drie tot vijf dagen van GHB uit de voorafgaande studie, startten de patiënten met 6 gram GHB, verdeeld over twee doses. Op geleide van effect en bijwerkingen werd deze dosis met stappen van 1,5 gram per twee weken verhoogd of verlaagd. Na twaalf maanden therapie zat 13,7% van de patiënten op een dosis van 3 gram, 9,4% op 4,5 gram, 35,9% op 6 gram, 11,1% op 7,5 gram en 29,9% op 9 gram. In alle groepen werd een positief effect gezien van GHB op kataplexie. Na een maand behandeling werd een significante absolute afname van 24 van het gemiddeld aantal kataplexie-aanvallen per week gezien (p<0,001) ten opzichte van de basislijn die voorafgaand aan de vier weken durende, dubbelblinde studie opgenomen was. Na twaalf maanden was het aantal kataplexie-aanvallen met gemiddeld 35 per week afgenomen. Ook de overmatige slaperigheid overdag verbeterde significant. Deze verbetering was maximaal na twee maanden behandeling en bedroeg 30% vermindering. Deze vermindering bleef gedurende de rest van de studie behouden. Tijdens de studie werd geen tolerantieontwikkeling waargenomen.[6]

In een andere dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd gedurende acht weken bij 228 patiënten met narcolepsie met kataplexie het effect van GHB op overmatige slaperigheid overdag onderzocht. Voorafgaand aan de studie werden antidepressiva en andere medicijnen die gebruikt werden ter behandeling van kataplexie uitgeslopen. Vervolgens werd een basislijn van de narcolepsie vastgesteld gedurende twee weken. Patiënten moesten een gemiddelde van ten minste acht kataplexie-aanvallen per week hebben om

toegelaten te worden tot de dubbelblinde fase van de studie. Bij de start van de studie ontving een kwart van de patiënten placebo en driekwart 4,5 gram GHB. Een week later werd bij twee derde van de GHB-gebruikers de dosis verhoogd tot 6 gram, bij een derde bleef de dosis gelijk. Weer een week later werd bij de helft van de 6 gram-gebruikers de dosis verhoogd tot 7,5 gram en nog een week later werd bij deze gebruikers de dosis verder verhoogd tot 9 gram. Tijdens de basislijnperiode bedroeg de ESS-score gemiddeld 17-19 over de verschillende groepen. Aan het eind van de studie rapporteerden de patiënten dosis-gerelateerde afnamen van ESS-scores. Bij alle doses GHB was deze vermindering significant ten opzichte van de basislijn. Vergeleken met placebo was de gemiddelde vermindering in ESS-score significant in de 6 en 9 gram-groep (p<0,001 voor beide groepen). De ESS-score verminderde van 19 naar 15 in de 6 gram-groep en van 19 naar 12 in de 9 gram-groep.7 Ook kataplexie-aanvallen verminderden. Tijdens de basislijnperiode hadden de 228 patiënten gemiddeld negentien kataplexie-aanvallen per week. Na vier weken behandeling was dit aantal met 44,3% verminderd in de 4,5 gram-groep, met 51,9% in de 6 gram-groep en met 61,8% in de 9 gram-groep vergeleken met 13,8% in de placebogroep. Deze afnamen waren significant. Na acht weken waren de afnamen respectievelijk 57,0%, 65,0% en 84,7% in de 4,5, 6 en 9 gram-groep en 21,3% in de placebogroep.[8]

In een andere multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 270 narcolepsiepatiënten die behandeld werden met modafinil, werd de effectiviteit van GHB alleen of in combinatie met modafinil op overmatige slaperigheid overdag onderzocht. De patiënten werden verdeeld in vier groepen: de placebogroep met placebo modafinil en placebo GHB, de modafinilgroep met modafinil 200-600 mg en placebo GHB, de GHB-groep met placebo modafinil en 6 gram GHB en een combinatiegroep met 200-600 mg modafinil en 6 gram GHB. Primair meetpunt was MWT: Maintenance of wakefullness test. Patiënten namen plaats in een rustige, gedimde slaapkamer met de instructie om zo lang mogelijk wakker te blijven. Na acht weken behandeling was de gemiddelde slaaplatentietijd 6,87 minuten in de placebogroep, in de GHB-groep was deze tijd 11,97 minuten (p<0,001), in de combinatiegroep 13,15 minuten (p<0,001) en in de modafinilgroep 9,86 minuten (p=0,006).[9]

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen die bij 10 tot 25% van de patiënten werd gerapporteerd zijn slaapstoornis, duizeligheid, misselijkheid en hoofdpijn. Vaak (1/100 tot <1/10) komen voor: overgevoeligheid, anorexia, abnormale dromen en gedachten, verwardheid, desoriëntatie, nachtmerries, slaapwandelen, depressie, hallucinatie, agitatie, slaapverlamming, somnolentie, tremor, amnesie, wazig zien, braken, pijn in bovenbuik, diarree, urticaria, spierkrampen, enuresis nocturna, asthenie, vermoeidheid, dronken gevoel en verhoogde bloeddruk.

GHB heeft invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.[4]

Interacties

Gecombineerd gebruik van GHB en alcohol kan resulteren in versterking van de depressieve werking van GHB op het centrale zenuwstelsel. Het dient ook niet te worden gebruikt in combinatie met kalmerende hypnotica of andere middelen met een centraal depressieve werking.

GHB wordt gemetaboliseerd door GHB-dehydrogenase. Er is een risico van interactie met stoffen die dit enzym remmen of stimuleren (bijvoorbeeld valproaat, fenytoïne of ethosuximide). Hier zijn echter geen interactiestudies naar gedaan. Wanneer GHB gelijktijdig wordt toegediend met tricyclische antidepressiva neemt de kans op bijwerkingen toe.[4]

Contra-indicaties

GHB is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Daarnaast is GHB gecontraïndiceerd bij patiënten met succinaat semialdehyde dehydrogenase (SSADH)-deficiëntie en bij patiënten die worden behandeld met opiaten of barbituraten. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Daarom wordt het gebruik bij patiënten jonger dan achttien jaar niet aangeraden.[4]

Zwangerschap en borstvoeding

Er bestaan onvoldoende gegevens over het gebruik van GHB tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Beperkte gegevens over het gebruik van GHB tijdens het tweede en derde trimester wijzen niet op malformatieve of foetale/neonatale toxiciteit. Vanwege de beperkte gegevens wordt gebruik van GHB tijdens de zwangerschap niet aangeraden.

Het is niet bekend of GHB overgaat in de moedermelk. Daarom moet GHB niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.[4]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Gammahydroxyboterzuur wordt op de markt gebracht door registratiehouder UCB Pharma bv onder de handelsnaam Xyrem^®, als drank van 500 mg/ml. Het wordt volledig vergoed. GHB valt onder de opiumwet en mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerd specialist. Vanwege het misbruikpotentieel dienen artsen de patiënten eerst te evalueren op een geschiedenis van drugsmisbruik.

De aanbevolen startdosering is 4,5 gram GHB verdeeld over twee gelijke doses, waarbij de eerste dosis wordt gegeven bij het naar bed gaan en de tweede tweëenhalf tot vier uur later. De patiënt moet hiervoor zonodig de wekker zetten. Het interval tussen de tweede dosis en de geplande tijd van ontwaken moet tenminste drie uur bedragen. De dosering kan op geleide van effect en verdraagbaarheid in stappen van 1,5 gram per twee weken worden verhoogd tot maximaal 9 gram per dag. Voorafgaand aan inname dient iedere dosis te worden verdund met 60 ml water.[2 ;4]

Voorlichting aan de patiënt

De patiënt dient ten minste twee tot drie uur voor de eerste dosis GHB niet te eten. Er wordt aangeraden om de twee doses op hetzelfde tijdstip bij het naar bed gaan klaar te maken. Voor het innemen van de tweede dosis moet de patiënt zo nodig de wekker zetten. Patiënten moeten gewaarschuwd worden voor het gebruik van alcohol gecombineerd met GHB, omdat dit de centraal depressieve werking kan versterken.4

Conclusie

GHB is effectief in het verminderen van het aantal kataplexie-aanvallen bij narcolepsie. Ook de overmatige slaperigheid overdag vermindert significant. In de klinische studies werd GHB in het algemeen goed verdragen. Een nadeel van GHB is de korte halfwaardetijd en de noodzaak om een tweede dosis tweeënhalf tot vier uur na de eerste dosis te geven. Een ander nadeel is de hoge prijs.

Narcolepsie is een zeldzame aandoening. Veelal worden geneesmiddelen off-label gebruikt ter behandeling van de symptomen van narcolepsie. Met GHB worden verschillende symptomen van narcolepsie verbeterd. GHB betekent daarom een gewenste uitbreiding van de behandelmogelijkheden van narcolepsie. Het middel mag echter alleen worden voorgeschreven door specialisten met specifieke deskundigheid op het gebied van slaap-/waak-stoornissen en met een goede controle op misbruik.

Literatuur

1 ;Billiard M et al. EFNS guidelines on management of narcolepsy. Eur J Neurol 2006;13(10):1035-1048.

2 ;Fronczek R et al. Narcolepsie: diagnostiek en behandeling in nieuw perspectief. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151(15):856-861.

3 ;Scharf MB. Sodium oxybate for narcolepsy.

Expert Rev Neurotherapeutics 2006;6(8):1139-1146.

4 ;IB-tekst Xyrem^®, http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/xyrem/xyrem.ht, geraadpleegd maart 2007.

5 ;U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A randomised, double blind, placebo-controlled multicenter trial comparing the effects of three doses of orally administered sodium oxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep 2002;25(1):42-49.

6 ;U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A 12-month, open-label, multicenter extension trial of orally administered sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Sleep 2003;26(1):31-35.

7 ;The Xyrem international study group. A double-blind, placebo-controlled study demonstrates sodium oxybate is effective for the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy.

J Clin Sleep Med 2005;1(4):391-397.

8 ;The Xyrem international study group. Further evidence supporting the use of sodium oxybate for the treatment of cataplexy: a double-blind, placebo-controlled study in 228 patiënts.

Sleep Medicine 2005;6:415-421.

9 ;Black J et al. Sodium oxybate improves excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Sleep 2006;29(7):939-946.