Ranibizumab

keuze met het oog op de kosten nog niet helder

E.M. Engel-Dettmers en J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Natte of neovasculaire leeftijdgebonden maculadegeneratie
(LMD) is de belangrijkste oorzaak van ernstige slechtziendheid
in de westerse wereld. Met de komst van recombinant,
gehumaniseerde, monoklonale antilichamen, die zijn ontworpen
om alle actieve vormen van VEGF-A te blokkeren is er een
effectieve behandeloptie ontstaan. Ranibizumab (Lucentis®)
is op dit moment de enige geregistreerde VEGF-A inhibitor
voor intraoculaire toediening en behandeling van LMD. Oogartsen
hebben off-label echter de mogelijkheid ook bevacizumab
toe te dienen. Hoewel niet geregistreerd, lijkt ook bevacizumab
in kleinere onderzoeken effectief, terwijl het slechts
een fractie kost van een vergelijkbare dosering ranibizumab.

Pharma Selecta 2007 (augustus) nr 15

Abstract

Wet or neovascular age-related macular degeneration (NMD)
is the main cause of severe visual problems in the western
world. The development of recombinant, humanized, monoclonal
antibodies against all active forms of VEGF-A has provided
an effective treatment. Ranibizumab (Lucentis®) is the
only VEGF-A inhibitor currently licensed for intravitreous application
and the treatment of NMD. Opththalmologists also
have the option of using bevacizumab off label. Although not
licensed for this indication, bevacizumab has proven effective
in small studies and costs a fraction of a comparable dose of
ranibizumab.
Pharm Sel 2007;23:91-94.

Inleiding

Leeftijdgebonden maculadegeneratie (LMD) is de belangrijkste
oorzaak van ernstige slechtziendheid in de westerse
wereld. Er betaat een atrofische (‘droge’) en een neovasculaire
(‘natte’) vorm van LMD. Bij de natte vorm is sprake van
ongewenste choroïdale neovascularisatie (CNV, vaatnieuwvorming)
in en onder de retina. Hoewel de natte vorm bij
slechts tien procent van de LMD-patiënten voorkomt, zorgt
deze voor zestig procent van de ernstige slechtziendheid in
de totale patiëntengroep. Tot zeer recent was er een aantal
mogelijkheden om natte LMD te behandelen: laserbehandeling,
fotodynamische therapie met verteporfin en pegaptanib,
de specifieke vasculaire endotheliale groeifactor A
(VEGF-A) inhibitor voor de isoform VEGF165. De effectiviteit
van de behandelingen was echter beperkt en symptomen
kwamen op termijn weer terug. In januari 2007 is ranibizumab
(Lucentis®) door de EMEA geregistreerd voor de
behandeling van LMD. CNV lijkt de onderliggende oorzaak
van het zichtverlies. CNV kan door verschillende factoren
worden veroorzaakt, maar VEGF-A lijkt een belangrijke rol
te spelen. Ranibizumab is het antigeenbindende Fab-fragment
van een recombinant, gehumaniseerd, monoklonaal
antilichaam en is ontworpen om alle actieve vormen van
VEGF-A intra-oculair te blokkeren.¹

Farmacologie

Dynamiek

Ranibizumab is een recombinant, gehumaniseerd, monoklonaal
antilichaamfragment, dat wordt geproduceerd in Escherichia
coli cellen met behulp van recombinant DNA-technologie.
Het Fab-fragment bindt met een hoge affiniteit aan
het menselijke VEGF-A en voorkomt daarmee dat VEGF-A
aan zijn receptoren kan binden. Receptoractivatie leidt zowel
tot endotheliale celproliferatie en CNV als tot vasculaire
lekkage. Hiervan wordt gedacht dat ze allemaal bijdragen
aan de progressie van LMD.²

Kinetiek

Er wordt verondersteld dat de farmacokinetiek van ranibizumab
na intravitreale injectie dosisafhankelijk is en dat systemische
spiegels afhankelijk zijn van de relatief langzame afgifte
uit het corpus vitreum. In konijnen en apen zijn serumspiegels
meer dan duizend keer lager dan vitreale concentraties,
in mensen wordt dit geschat op ongeveer negentigduizend
keer. De halfwaardetijd van ranibizumab in het
oog wordt bepaald door de grootte van het molecuul (48 D)
en is ongeveer tien dagen. In serum is de halfwaardetijd
twee uur. Waarschijnlijk komt ranibizumab onveranderd uit
het oog in het serum; er wordt aangenomen dat vervolgens
eliminatie via lever en nieren plaatsvindt. Hier is echter
geen onderzoek naar gedaan. Het verdelingsvolume wordt
geschat op drie liter (overeenkomstig met het plasmavolume).
²

Klinisch onderzoek

Er zijn tot nu toe drie fase III-onderzoeken gepubliceerd
waarin is gekeken naar de klinische veiligheid en effectiviteit.
De MARINA-trial was een twee jaar durend multicenter,
dubbelblind gecontroleerd onderzoek. De LMD-patiënten
(n = 716) werden gerandomiseerd over drie groepen. Gedurende
24 maanden kregen de patiënten maandelijks een intravitreale
injectie met 0,3 of 0,5 mg of een zogenaamde
‘sham’-injectie. Hierbij wordt de patiënt exact hetzelfde behandeld
als wanneer hij een ranibizumab injectie krijgt,
maar de daadwerkelijke injectie wordt niet gegeven. In
plaats daarvan wordt met een spuit zonder naald de beweging
richting het oog gemaakt alsof de injectie gegeven zal
gaan worden. Het primaire eindpunt van het onderzoek
was behouden van gezichtsvermogen, uitgedrukt in een verlies
van minder dan vijftien letters gezichtsscherpte na
twaalf maanden. In de 0,3 mg-groep behield 94,5% het gezichtsvermogen,
in de 0,5 mg-groep was dit 94,6%. Na
‘sham’-injecties had 62,2% van de patiënten een verlies van
minder dan vijftien letters. Voor beide doseringen was dit
verschil significant met een p<0,001. In de ranibizumabgroepen
verbeterde het gezichtsvermogen met vijftien of
meer letters bij 24,8% van de patiënten in de 0,3-mg groep
en 33,8% in de 0,5 mg-groep. In de ‘sham’-groep was dit
5,0% en ook dat verschil is significant (p<0,001). De gemiddelde
verbetering was 6,5 letters in de 0,3 mg groep, 7,2 letters
in de 0,5 mg-groep, terwijl de ‘sham’-groep met gemiddeld
10,4 letters verslechterde. De winst bleef behouden gedurende
de 24 maanden van het onderzoek.3
In de ANCHOR-trial werd een vergelijkbare onderzoeksopzet
gehanteerd. In dit onderzoek werd niet vergeleken met
‘sham’-injecties, maar met fotodynamische therapie met
verteporfin. Ook in dit onderzoek werden patiënten (n=423)
over drie groepen verdeeld: groep 1 en 2 kregen de patiënten
0,3 respectievelijk 0,5 mg ranibizumab intravitreaal met
een ‘sham’-injectie verteporfin, terwijl de patiënten in de 3e
groep de ‘sham’-injectie ranibizumab kregen en een daadwerkelijke
injectie met verteprofin. Ook het eindpunt van
ANCHOR was hetzelfde als dat van MARINA. De resultaten
waren in dit onderzoek als volgt: behoud van gezichtsvermogen
voor 94,3% in de 0,3 mg-groep, 96,4% in de 0,5
mg-groep en 64,3% in de verteporfingroep (p<0,001 voor
elke vergelijking). Winst in gezichtsvermogen met vijftien
letters of meer was er voor 35,7% in de 0,3 mg-groep, 40,3%
in de 0,5 mg-groep en 5,6% in de verteporfingroep. De gemiddelde
winst voor de 0,3 mg-groep was 8,5 letters en voor
de 0,5 mg-groep 11,3 letters. In de verteporfingroep werd gemiddeld
9,5 letter verloren.4
In de derde trial is gekozen voor een ander behandelschema.
Het doel was te onderzoeken of het mogelijk was gezichtsvermogen
te behouden met minder dan maandelijkse
injecties. Daarom was dit een open label, single-center onderzoek
waarbij patiënten gedurende de eerste drie maanden
elke maand één intravitreale injectie met 0,5 mg ranibizumab
kregen. Vervolgens werd pas een nieuwe injectie gegeven
wanneer of het gezichtsvermogen verminderde met vijf
letters en er vocht in de macula zat of de retinale dikte toenam
of wanneer nieuwvorming van CNV of macula-hemorrhagie
optrad. Injecties mochten niet vaker dan eenmaal
per maand worden toegediend. Na twaalf maanden was het
gemiddeld gezichtsvermogen met 9,3 letters verbeterd
(p<0,001) en de retinale dikte met 178 micrometer afgenomen
(p<0,001). Bij 35% van de patiënten verbeterde het gezichtsvermogen
met vijftien of meer letters. Het gemiddelde
aantal injecties in twaalf maanden was 5,6 met een gemiddelde
injectievrije periode van 4,5 maand.5

Discussie

De discussie die tot in de lekenpers gevoerd wordt, gaat echter
niet over deze effectiviteit van ranibizumab, maar over
de kosten. Voordat ranibizumab geregistreerd werd, begonnen
oogartsen met de behandeling van LMD door bevacizumab
intravitreaal toe te dienen. Zowel bevacizumab als ranibizumab
zijn ontwikkeld door het Amerikaanse bedrijf
Genentech. Buiten de Verenigde Staten heeft Roche de
marktlicentie voor bevacizumab en Novartis de licentie voor
ranibizumab. Bevacizumab is op de markt als Avastin® en
geregistreerd voor de behandeling van darm- en borstkanker.
Het is het volledig antilichaam tegen VEGF-A, terwijl
ranibizumab alleen het Fab fragment van dit molecuul is.
In de ziekenhuisapotheek wordt een spuitje bereid met 1,25
mg bevacizumab. Omgerekend naar het molecuulgewicht is
deze dosering equivalent aan 0,5 mg ranibizumab. De geneesmiddelkosten
voor 1,25 mg bevacizumab zijn echter
een fractie van die van ranibizumab, aangezien een flacon
Avastin® van 100 mg 371,25 euro kost. Hierbij dient men
wel te bedenken dat LMD een aandoening met een toenemende
prevalentie is. Nu er een VEGF-A inhibitor op de
markt is die geregistreerd is voor de indicatie LMD, rijst logischerwijs
de vraag of dit enorme prijsverschil het off-label
gebruik van bevacizumab rechtvaardigt. Inmiddels is er een
groot aantal publicaties verschenen over de effectiviteit en
veiligheid van bevacizumab na intravitreale toediening.6 7 8
Hoewel grote gerandomiseerde en vergelijkende onderzoeken
ontbreken, lijkt bevacizumab in zowel effectiviteit als
veiligheid in grote mate overeen te komen met ranibizumab.
Farmacologische argumenten, om de voorkeur te
geven aan ranibizumab, zijn dat bevacizumab een veel groter
molecuul is dan ranibuzumab, namelijk 149 kDa tegenover
48 kDa, waardoor het wellicht de plaats van werking in
het oog minder goed zal kunnen bereiken en dat ranibizumab
doorontwikkeld is om een grotere affiniteit voor VEGFA
te krijgen. Bovendien is de systemische halfwaardetijd
van bevacizumab veel langer dan die van ranibizumab, wat
wellicht meer bijwerkingen zou kunnen veroorzaken. Er is
echter geen onderzoek gedaan naar systemische bevacizumabspiegels
na intraoculaire injectie en de grootte van het
molecuul zou er ook voor kunnen zorgen dat de stof langer
in het oog blijft waardoor minder vaak injecties nodig zijn.
Een andere zorg is dat het injecteren van een heel antili-
chaam in het oog ontstekingen zou kunnen veroorzaken
nadat het aan VEGF-A is gebonden. In vitro is echter gebleken
dat, hoewel het VEGF-bevacizumab complex gevormd
wordt en bindt aan de Fcy-receptor, het niet in staat is cellysis
te veroorzaken.9 10
In Groot-Brittannië is een onderzoek gedaan waarin de
vraag is beantwoord hoeveel effectiever ranibizumab ten opzichte
van bevacizumab zou moeten zijn om de meerkosten
te verantwoorden. Er is hierbij uitgegaan van kosten van
£ 1.025 voor Lucentis® en £ 26 voor een in de apotheek bereidde
bevacizumabinjectie. In dit onderzoek werd aangegeven
dat er zo’n 25 duizend patiënten in Groot-Brittannië
zouden zijn die in aanmerking komen voor behandeling.
Als dan gekozen zou worden voor maandelijks ranibizumab
zou dit een jaarlijkse kostenpost geven van meer dan 300
miljoen pond. De kosten per Quality Adjusted Life Year
(QALY) zijn berekend, uitgaande van een periode van tien
jaar. De Britse overheid heeft vastgesteld dat een acceptabele
prijs per QALY £ 30.000 is. Uit het onderzoek bleek dat
ranibizumab 2,5 keer zo effectief moet zijn als bevacizumab
om deze grens te bereiken. In dat geval kost één QALY namelijk
£ 31.092. Als bevacizumab echter 80% van de effectiviteit
heeft van ranibizumab kost eenzelfde QALY veel
meer dan £ 100.000.11

Bijwerkingen

Bijwerkingen die gezien zijn tijdens de klinische onderzoeken
kunnen zowel veroorzaakt zijn door de injectieprocedure
als door het toegediende geneesmiddel. Ernstige bijwerkingen
die gerelateerd zijn aan de procedure zijn endoftalmitis,
regmatogene retinale loslating, retinale scheur en iatrogene
traumatische cataract. De volgende bijwerkingen
kwamen in de onderzoeken vaker voor bij de ranibizumabbehandeling
dan bij de controles. Zeer vaak: hoofdpijn, oogpijn
en -bloeding, verhoogde intraoculaire druk, intraoculaire
ontsteking, visuele stoornissen, loslating van het glasvocht,
hypertensie. Vaak: oculair ongemak, reacties op de
injectieplaats, misselijkheid, rugpijn, bronchitis, anemie.
Soms: atriumfibrilleren, hoesten, lichenoïde keratose (huidaandoening),
retinale degeneratie.
Andere (systemische) VEGF-inhibitoren hebben ernstige
cardiovasculaire bijwerkingen veroorzaakt. Tot nu toe lijken
arteriële trombo-embolische reacties iets vaker voor te
komen na toediening van 0,5 mg ranibizumab dan in controlegroepen
(2,5% versus 1,1%, niet-significant).²
Interacties
Door de lage systemische ranibizumabspiegels zijn farmacokinetische
interacties niet te verwachten. Andere systemisch
of lokale oculaire behandelingen zullen slechts in
zeer beperkte mate het achterste gedeelte van het oog bereiken,
zodat ook hiermee interacties onwaarschijnlijk zijn. Intraoculaire
interacties zouden wel op kunnen treden, daarom
is onderzoek gedaan naar mogelijke interacties met verteporfin.
Het farmacokinetisch profiel van ranibizumab veranderde
hierdoor niet.²

Contra-indicaties

Ranibizumab moet niet worden toegediend wanneer de patiënt
overgevoelig is voor ranibizumab of één van de hulpstoffen.
Ook een actieve of vermoedelijke oculaire of perioculaire
infectie of een actieve ernstige intraoculaire ontstekingen
zijn contra-indicaties.¹²
Zwangerschap en lactatie
Reproductietoxicologisch onderzoek is niet uitgevoerd wegens
de lage systemische spiegels en het feit dat de gemiddelde
leeftijd van een LMD-patiënt ouder is dan zeventig
jaar. Ranibizumab mag dan ook niet worden gebruikt tijdens
de zwangerschap, tenzij het verwachte voordeel opweegt
tegen het potentiële risico voor de foetus. Vruchtbare
vrouwen moeten tijdens de behandeling effectieve contraceptie
gebruiken. Ook het geven van borstvoeding wordt afgeraden.
²

Handelsproduct, dosering en prijs

Ranibizumab wordt door Novartis op de markt gebracht als
Lucentis® in injectieflacons van 3,0 mg met een algemene
inkoopprijs van 1.133 euro. Het middel wordt toegediend in
het ziekenhuis, daarom is ranibizumab opgenomen in de
Regeling Dure Geneesmiddelen. Hieronder zijn, ter vergelijking
van de prijs, andere bij LMD geregistreerde geneesmiddelen
opgenomen.

stofnaam	preparaat	dosering	prijs per maand*
ranibizumab	Lucentis®	0,5 mg per maand	1.133,00
verteporfin	Visudyne®	6 mg/m2 4 keer per jaar	416,98
pegaptanib	Macugen®	0,3 mg per 6 weken	454,33
* prijzen in euro’s Apotheekinkoopprijs excl. BTW, Z-index juli 2007

Voorlichting aan de patiënt

De injectieprocedure om ranibizumab toe te dienen moet
worden uitgevoerd onder aseptische omstandigheden door
een oogarts die ervaring heeft met het geven van intravitreale
injecties. Dit gebeurt tijdens een dagbehandeling in een
ziekenhuis. Vóór de behandeling heeft de patiënt een poliklinische
afspraak met de oogarts. Novartis levert voor deze
afspraak een patiënteninformatiepakket in de vorm van een
boekje en als audio-cd. Hierin zit de bijsluiter, informatie
over signalen en symptomen van ernstige bijwerkingen en
wanneer spoedeisende aandacht van de arts gevraagd moet
worden, informatie over de voorbereiding en de vervolgstappen
na de injectie. Drie dagen voor en na iedere injectie
dient de patiënt vier keer per dag antimicrobiële oogdruppels
te gebruiken.2

Conclusie

Uit de hierboven beschreven onderzoeken blijkt dat ranibizumab
als intraoculaire injectie bij LMD uiterst effectief is
en zelfs een verbetering van het zicht kan bewerkstelligen.
De fabrikant adviseert in de samenvatting van de productkenmerken
te starten met een dosering van 0,5 mg ranibizumab
en dit te doen volgens het schema waarbij na drie
maandelijkse injecties pas opnieuw behandeld wordt indien
het gezichtsvermogen verslechtert. De keuze voor de 0,5
mg-dosering kan niet worden onderbouwd met onderzoeksresultaten,
aangezien het verschil in effectiviteit ten opzichte
van de 0,3 mg-dosering te marginaal was om klinisch relevant
te zijn en in geen enkel onderzoek statistisch significant
was. De keuze om niet maandelijks intravitreaal te injecteren
zoals in de MARINA- en de ANCHOR-trial, maar
na drie injecties alleen nog indien er sprake is van verslechtering,
is beter onderbouwd. Hoewel de effectiviteit van dit
doseringsschema minder is dan dat van de maandelijkse injecties,
is de winst in veiligheid en patiëntvriendelijkheid
hierin doorslaggevend.2
Off-label wordt ook bevacizumab ingezet bij LMD. De effectiviteitsratio
tussen beide middelen is onbekend aangezien
er geen vergelijkend onderzoek is gedaan naar de effectiviteit
en veiligheid van bevacizumab en ranibizumab. De kans
dat een dergelijk onderzoek er zal komen is zeer gering aangezien
Roche geen direct belang heeft bij intraoculaire toepassing
van Avastin®, terwijl Novartis geen belang heeft bij
een uitkomst waaruit blijkt dat beide middelen qua werkzaamheid
en veiligheid vergelijkbaar zijn. Bovendien vragen
de registratieautoriteiten bij hun beoordeling niet om gegevens
over kosteneffectiviteit. Andere partijen kunnen het
onderzoek hoogstwaarschijnlijk niet betalen.
Dit laat de oogarts en het ziekenhuis met een dilemma,
waarop ook de Werkgroep Maculadegeneratie van het Nederlands
Oogheelkundig Gezelschap geen duidelijk antwoord
geeft. Zij laat de oogarts bij de behandeling van exsudatieve
LMD de volgende keuze: 1. Ranibizumab in maandelijkse
of pegaptanib in zes-wekelijkse injecties. Waarbij
het gebruik van pegaptanib de patiënt wordt ingelicht dat er
expert opinion bestaat dat pegaptanib minder effectief is
dan ranibizumab. ². Kiezen voor afwijkende behandelfrequenties
met ranibizumab of pegaptanib, of behandeling
met bevacizumab of combinaties van deze producten met
fotodynamische therapie, waarbij de patiënt bij gebruik van
bevacizumab wordt ingelicht over het off-label karakter. In
dat geval adviseert de werkgroep oogartsen in overleg met
de Raad van Bestuur te bepalen of het off-label gebruik in
het betreffende ziekenhuis acceptabel is.13

Literatuur

1 Blick SKA, Keating GM et al. Ranibizumab.
Drugs 2007; 67(8):1199-1206.
2 Scientific Discussion EPAR Lucentis®. http:www.emea.europa.eu
3 Rosenfeld PJ, Brown DM et al. Ranibizumab for neovascular age-related
macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355(14): 1419-1431.
4 Brown DM, Kaiser PK et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular
age-related macular degeneration.
N Engl J Med 2006; 355(14):1432-1444.
5 Fung AE, Lalwani GA et al. An optical coherence tomography-guided,
variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis
®) for neovascular age-related macular degeneration.
Am J Ophthalmol 2007; 143:566-583.
6 Lazic R, Gabric N. Verteporfin therapy and intravitreal bevacizumab
combined and alone in choroidal neovascularization due to age-related
macular degeneration. Ophthalmology 2007;114(6):1179-1185.
7 Lazic R, Gabirc N et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin®) in treatment
of neovascular age-related macular degeneration.
Coll Antropol 2007;31(suppl 1):77-81.
8 Emerson MV, Lauer AK et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin®)
treatment of neovascular age-related macular degeneration.
Retina 2007;27(4):439-444.
9 La Cour M. Intravitreal Vegf-inhibitors: is avastin a generic substitute
for Lucentis®? Acta Ophthalmol Scand 2007;85(1):2-4.
10 Steinbrook R. The price of sight – ranibizumab, bevacizumab, and
the treatment of macular degeneration.
N Engl J Med 2006;355(14):1409-1412.
11 Raftery J, Clegg A et al. Ranibizumab (Lucentis®) versus bevacizumab
(avastin): modeling cost effectiveness.
Br J Ophthalmol 2007 may 11 (epub ahead of print).
12 Samenvatting van de productkenmerken Lucentis®.
http:www.emea.europa.eu
13 Werkgroep Maculadegeneratie, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap.
De behandeling van exsudatieve leeftijdsgebonden maculadegeneratie
met het beschikbaar komen van ranibizumab (Lucentis®).
Stellingname 16 maart 2007.