Bupropion kunst en vliegwerk.

M.M.M. de Vooght en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Voor de behandeling van depressieve episodes zijn verschillende
medicijnen beschikbaar. De noradrenaline en dopamine
heropnameremmer bupropion is begin 2007 onder de naam
Wellbutrin® XR aan dit arsenaal toegevoegd. De antidepressieve
werking van het middel is vergelijkbaar met de serotonine
heropnameremmers (SSRI’s) en venlafaxine. Vergelijkend
onderzoek met tricyclische antidepressiva (TCA’s) is tot op
heden niet gepubliceerd. De SSRI’s, venlafaxine en bupropion
worden over het algemeen even goed verdragen. Significantie
kan enkel worden bereikt op het gebied van seksueel functioneren:
gedurende de eerste maanden van de behandeling
treedt significant minder vaak seksuele dysfunctie op.

Pharma Selecta 2007 (augustus) nr 14

Abstract

Various medicines are available for the treatment of depressive
episodes. The noradrenaline and dopamine re-uptake inhibitor
bupropion (Wellbutrin® XR) was introduced in 2007.
The antidepressive action of the drug is similar to that of serotonin
re-uptake inhibitors (SSRIs) and venlafaxine, but to
date there have been no head to head comparisons with tricyclic
antidepressants. The SSRIs, venlafaxine, and bupropion
are generally well tolerated. The only statistically significant
difference between the drugs is in sexual function: sexual dysfunction
occurs significantly less often in the first months of
treatment with bupropion.
Pharm Sel 2007;23:87-90.

Inleiding

De kernsymptomen van depressie zijn een aanhoudende
neerslachtige stemming en een ernstig verlies aan interesse
in bijna alle dagelijkse activiteiten. Volgens de NHG-standaard
is psychotherapie in het algemeen even effectief als
behandeling met alleen antidepressiva, mits de patiënt over
voldoende motivatie en zelfinzicht beschikt.1 Alleen als de
symptomen en de ziektelast ernstig zijn is ondersteuning
van psychotherapie met geneesmiddelen geïndiceerd. De
werkzaamheid van tricyclische antidepressiva (TCA’s) is vergelijkbaar
met die van selectieve serotonine heropnameremmers
(SSRI’s); bij opgenomen patiënten zijn TCA’s iets effectiever.
De aard van de bijwerkingen van beide groepen
verschilt sterk. Uitval door bijwerkingen komt significant
vaker voor bij TCA’s dan bij SSRI’s, al is het verschil gering.
Serotonerg werkende antidepressiva, zoals SSRI’s en MAOremmers
kunnen bijwerkingen op seksueel gebied geven.
De klachten kunnen al ontstaan voordat de antidepressieve
werking manifest wordt en kunnen de kwaliteit van leven
van de patiënt negatief beïnvloeden. Weinig tot geen bijwerkingen
van seksuele aard geven de meer noradrenerg en dopaminerg
werkende antidepressiva, zoals sommige TCA’s.2
Voor de diagnostiek van een depressie wordt veel gebruik
gemaakt van de – niet geheel onomstreden – indeling volgens
de Diagnostic and statistical manual of mental disorders
IV (DSM-IV) van de American Psychiatric Association.3 Om
de ernst van de depressie te beoordelen wordt in de meeste
studies gebruik gemaakt van de Hamilton Depression Rating
Scale (HAM-D). Aan de hand van de lijst met zeventien vragen,
waarmee men maximaal 52 punten kan scoren, wordt
de volgende indeling naar ernst gemaakt: zeer ernstig: >23,
ernstig: 19-22, matig: 14-18 en normaal: <7. In klinisch geneesmiddelenonderzoek
is een reductie van vijftig procent
op de totale uitgangsscore een aanwijzing voor een positief
effect van een middel (respons). Bij een score ≤7 op de
HAM-D-schaal wordt de depressie beschouwd als genormaliseerd
(remissie).
Voor de behandeling van depressieve episodes is de noradrenaline
en dopamine heropnameremmer bupropion
(Wellbutrin® XR) aan het arsenaal toegevoegd. Bupropion
is sinds 2005 op de markt als hulpmiddel bij het stoppen
met roken onder de naam Zyban®.

Farmacologie

Dynamiek

Bupropion is een noradrenaline en dopamine heropnameremmer
(NDRI) en heeft in tegenstelling tot de SSRI’s nauwelijks
effect op de heropname van serotonine. Het is onbekend
op welk farmacologisch mechanisme het antidepressief
effect van bupropion berust.4

Kinetiek

Bupropion wordt na orale toediening goed geresorbeerd. De
biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 87%, onafhankelijk
van het al dan niet gelijktijdig innemen van voedsel.
Het middel wordt uitgebreid gedistribueerd met een
schijnbaar verdelingsvolume van ongeveer 2000 liter. Maximale
plasmaconcentraties van bupropion hydrochloride
worden na ongeveer vijf uur bereikt. Bupropion wordt uitgebreid
gemetaboliseerd, voornamelijk door CYP2B6, tot drie
farmacologisch actieve metabolieten: hydroxybupropion,
threohydrobupropion en erythrohydrobupropion. Piekplas-
maspiegels van de metabolieten worden bereikt na zeven tot
acht uur. De actieve metabolieten worden verder gemetaboliseerd
tot inactieve metabolieten die voornamelijk renaal
worden uitgescheiden. Bupropion en zijn metabolieten binden
matig aan plasma-eiwitten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
van bupropion en hydroxybupropion is ongeveer
20 uur, van thyreohydrobupropion 37 uur en van erythrohydrobupropion
33 uur. Steady-state concentraties van
bupropion en metabolieten wordt bereikt binnen acht
dagen.4
Bupropion dient met voorzichtigheid te worden gebruikt
zowel bij patiënten met een verminderde leverfunctie als bij
patiënten met een verminderde nierfunctie.4

Klinische studies

In een review zijn tien dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoeken
naar de effectiviteit van bupropion (n=1060) ten
opzichte van SSRI’s (n=1063) voor de behandeling van
matig tot ernstig depressieve niet-opgenomen patiënten bestudeerd.
5 Bupropion blijkt even effectief als de SSRI’s
(RR 0,989; 95%BI 0,872-1,122) en effectiever dan placebo
(RR 1,238; 95%BI 1,056-1,453). Remissie werd bereikt door
46% van de bupropion-, 46% van de SSRI-gebruikers en
36% van de placebogroep.
In een meta-analyse, waarbij gebruik is gemaakt van data afkomstig
uit zeven gerandomiseerde placebogecontroleerde
onderzoeken, is de effectiviteit van bupropion (n=732) ten
opzichte van de SSRI’s sertraline (n=343), fluoxetine (n=339)
en paroxetine (n=49) bestudeerd.6 De afzonderlijke studies
hadden onvoldoende statistische ‘power’ om verschillen in
effectiviteit te kunnen aantonen. Door de informatie afkomstig
van de verschillende onderzoeken te combineren, is getracht
alsnog een effectiviteitsverschil zichtbaar te maken.
De resultaten van één van de zeven onderzoeken zijn tot op
heden niet gepubliceerd. De patiënten in de zeven geïncludeerde
onderzoeken hadden allen een ernstige depressie en
waren niet opgenomen. De duur van de zeven onderzoeken
varieerde van zes tot zestien weken. Het primaire eindpunt
remissie werd bepaald na acht weken behandelen (of zes
weken voor de korter durende onderzoeken). Zowel in de
bupropion- als de SSRI-groep bereikte 47% van de patiënten
remissie na zes tot acht weken behandelen. Tevens bleek dat
bupropion en de SSRI’s alle significant effectiever zijn dan
placebo in het bereiken van remissie (OR 1,46; 95%BI 1,14-
1,86 voor bupropion, OR 1,46; 95%BI 1,15-1,87 voor de
SSRI’s).
In een dubbelblind, gerandomiseerd, double-dummy onderzoek,
waaraan 348 seksueel actieve niet-opgenomen patiënten
met een leeftijd vanaf achttien jaar en met een ernstige
depressie deelnamen, werd het effect van bupropion (300-
450 mg/dag) ten opzichte van venlafaxine (150-225 mg/dag)
op seksueel functioneren bestudeerd.7 Dit functioneren
werd beoordeeld aan de hand van de Changes in sexual functioning
questionnaire (CSFQ). 58% Van de bupropiongebruikers
en 54% van de venlafaxinegebruikers voltooiden de
twaalf weken durende studie. Het seksueel functioneren
van mannen die bupropion gebruikten was significant beter
dan van de venlafaxinegebruikers vanaf twee weken na aanvang
van de studie (p ≤0,048). Voor vrouwen was dit ook het
geval, maar in mindere mate (significantie werd bereikt
vanaf week vijf, p ≤0,043). De klinische relevantie van dit
verschil lijkt echter klein. Secundair eindpunt was het effect
van beide middelen op depressie. In het onderzoek was
geen placebogroep aanwezig, waardoor het absolute effect
van beide middelen niet kon worden bepaald. Gebruikers
van bupropion (46%) bereikten vaker remissie dan venlafaxinegebruikers
(33%) (OR 1,93; 95%BI 1,07-3,46). Verschil
in respons op het antidepressivum kon in dit onderzoek
niet worden aangetoond.
Het effect van bupropion op depressie en seksueel functioneren
ten opzichte van escitalopram is bestudeerd in twee
gepoolde, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde
onderzoeken.8 Vanwege een groot placebo-effect
kon in de afzonderlijke studies geen verschil in effectiviteit
worden aangetoond tussen bupropion en escitalopram ten
opzichte van placebo. Om deze reden is er voor gekozen om
de onderzoeken samen te voegen. Na acht weken behandelen
met bupropion 300-450 mg/dag (n=276), escitalopram
10-20 mg/dag (n=281) of placebo (n=273) was de incidentie
van orgasmedysfunctie significant lager (p <0,05) bij gebruik
van bupropion (15%) ten opzichte van escitalopram
(30%) en vergelijkbaar met placebo (9%). Ten opzichte van
placebo was de incidentie van orgasmedysfunctie significant
verhoogd bij gebruik van escitalopram (p ≤0,001). Het percentage
patiënten met een verslechterd seksueel functioneren
na acht weken behandelen was het hoogst voor de escitalopramgroep
(36%), gevolgd door de bupropiongroep
(20%) en de placebogroep (15%). Wanneer de antidepressieve
effectiviteit werd gemeten aan de hand van de HAM-Dschaal
kon in dit onderzoek niet worden aangetoond dat bupropion
effectiever was dan placebo, dit was wel het geval
voor escitalopram (verschil HAM-D-schaal voor bupropion -
13,2, escitalopram -13,6, placebo -12,0). De antidepressieve
effectiviteit van bupropion verschilde niet significant ten opzichte
van escitalopram.
Het effect van bupropion en fluoxetine op het seksueel functioneren
is onderzocht in een multicentrum, gerandomiseerd,
dubbelblind, double-dummy, parallelgroeponderzoek.
9 Patiënten met een ernstige depressie werden gedurende
acht weken behandeld met 150-400 mg/dag bupropion
(n=150), 20-60 mg/dag fluoxetine (n=154) of placebo
(n=152). Ongeveer twee derde van de bupropion-, fluoxetineen
placebogebruikers voltooiden de studie. De incidentie
van orgasmedysfunctie was significant hoger (p <0,001) bij
gebruik van 20 mg fluoxetine (33%) dan bij gebruik van 300
mg bupropion (15%). Het antidepressieve effect van beide
middelen was vergelijkbaar.

Het merendeel van bovenstaande onderzoeken werd gefinancierd
door GlaxoSmithKline.

Bijwerkingen

Zeer vaak (>10%): slapeloosheid, hoofdpijn, droge mond en
maagdarmstoornissen, waaronder misselijkheid en braken.
Vaak (>1%): anorexie, onrust, angst, tremor duizeligheid,
smaakstoornissen, visuele stoornissen, tinnitus, verhoogde
bloeddruk (soms ernstig), blozen, buikpijn, constipatie,
huiduitslag, pruritis, zweten, koorts, pijn op de borst, asthenie.
Soms (>0,1%): gewichtsverlies, depressie, verwarring,
concentratiestoornissen, tachycardie. De incidentie van convulsies
is ongeveer 0,1%.4 Het is algemeen bekend dat antidepressiva
de aanvalsdrempel bij mensen met epilepsie verlagen.
10 Bij bupropion is er, vergeleken met de SSRI’s, een
hogere incidentie van hoofdpijn en een lagere incidentie
van seksuele bijwerkingen.

Contra-indicaties

Bupropion is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor
bupropion of één van de hulpstoffen, een bekende tumor
van het centraal zenuwstelsel, ernstige levercirrhose en bij
boulimia of anorexia nervosa of met een voorgeschiedenis
daarvan. Bij patiënten met manifeste epilepsie of met een
voorgeschiedenis van convulsies wordt behandeling met bupropion
ontraden. De incidentie van convulsies is dosisafhankelijk,
om deze reden is het gelijktijdig gebruik van een
ander bupropion bevattend geneesmiddel gecontraïndiceerd.
Ook het abrupt staken van alcohol of geneesmiddelen
waarvan een risico op convulsies tijdens onttrekking bekend
is (in het bijzonder benzodiazepines en benzodiazepineachtige
middelen) dient te worden vermeden. Gelijktijdig
gebruik van bupropion en monoamine-oxidase remmers
(MAO-remmers) is gecontraïndiceerd; een wash-out periode
van 14 dagen bij gebruik van een irreversibele MAO-remmer
en een periode van 24 uur bij gebruik van een reversibele
MAO-remmer is noodzakelijk.4

Interacties

Het metabolisme van bupropion wordt geremd door ritonavir
en valproaat en geïnduceerd door carbamazepine en fenytoïne.
Combinatie met efavirenz of nelfinavir kan de bupropionconcentratie
doen toenemen.11 Bupropion wordt gemetaboliseerd
tot zijn belangrijkste actieve metaboliet hydroxybupropion,
voornamelijk door CYP2B6. Geneesmiddelen
die dit enzym kunnen beïnvloeden zijn bijvoorbeeld
cyclofosfamide, ifosfamide, orfenadrine, ticlopidine en clopidogrel.
De klinische gevolgen van interacties met deze
middelen zijn onbekend. Bupropion en de actieve metaboliet
hydroxybupropion remmen het cytochroom P450 isoenzym
CYP2D6.4 Voorzichtigheid is geboden wanneer gelijktijdig
geneesmiddelen worden toegediend die door dit
enzym worden gemetaboliseerd (onder andere metoprolol,
propafenon, flecaïnide, paroxetine, citalopram, imipramine,
risperidon, thioridazine). Tevens is voorzichtigheid geboden
bij combinatie met middelen die de convulsiedrempel verlagen
(bijvoorbeeld antipsychotica, antidepressiva, tramadol,
mefloquine, theofylline, glucocorticoïden, chinolonen).4
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van bupropion
en levodopa, amantadine, alcohol of een nicotine
transdermaal systeem.4

Zwangerschap en lactatie

De veiligheid van bupropiongebruik tijdens de zwangerschap
is onbekend. In een retrospectieve studie is aangetoond
dat het gebruik van bupropion tijdens het eerste trimester
van de zwangerschap niet leidt tot meer aangeboren
of cardiovasculaire afwijkingen dan met het gebruik van andere
antidepressiva. Dierexperimentele studies hebben geen
aanwijzingen gegeven voor directe of indirecte schadelijke
effecten op de ontwikkeling van het embryo en de foetus,
het verloop van de zwangerschap en de perinatale en postnatale
ontwikkeling. Toediening van bupropion tijdens de
zwangerschap dient alleen te worden overwogen wanneer
de verwachte voordelen zwaarder wegen dan de potentiële
risico’s. Tijdens het gebruik van bupropion wordt het geven
van borstvoeding afgeraden, omdat het middel en zijn metabolieten
worden uitgescheiden in de moedermelk.4

Handelspreparaat en dosering

Bupropion is in begin 2007 onder de naam Wellbutrin® XR
door GlaxoSmithKline in Nederland op de markt gebracht.
Het product is sinds 1996 geregistreerd in de Verenigde
Staten in een vorm met gereguleerde afgifte (SR-vorm), geschikt
voor tweemaal daagse toediening, en sinds 2003 in
een XR-vorm die eenmaal daags gedoseerd wordt. De tabletten
met gereguleerde afgifte bevatten 150 mg of 300 mg bupropionhydrochloride.
De aanbevolen startdosering is eenmaal
daags 150 mg. Indien na vier weken behandelen geen
verbetering wordt waargenomen kan de dosis worden verhoogd
naar eenmaal daags 300 mg. De aanbevolen dosering
dient niet te worden overschreden in verband met een dosisafhankelijk
risico op convulsies. Tussen twee opeenvolgende
doses dient een tijd van minimaal 24 uur te zitten. De
aanbevolen dosering bij patiënten met een verminderde
lever- of nierfunctie is eenmaal daags 150 mg.4

Voorlichting aan de patiënt

Slapeloosheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking,
meestal van voorbijgaande aard. De bijwerking kan worden
verminderd door inname voor het slapengaan te vermijden.
De werking treedt na veertien dagen na aanvang van de behandeling
in, echter voor die tijd kunnen bijwerkingen al
optreden. Het volledige antidepressive effect is pas optimaal
na een aantal weken behandeling. Het middel mag niet zonder
overleg met de behandelend arts worden gestopt. Na abrupt
stoppen van de medicatie kunnen onttrekkingsverschijnselen
optreden. Een afbouwschema dient daarom te
worden overwogen. Voorzichtigheid bij deelname aan het
verkeer en bij het besturen van machines is geboden.4

werkzame stof	handelsproduct	dosis per dag	kosten per 30 dagen in euro’s
bupropion	Wellbutrin® XR	150-300 mg	19,19 - 31,99*
fluoxetine	generiek	20-60 mg	6,35 - 19,05
paroxetine	generiek	20-50 mg	14,13 - 37,99
sertraline	generiek	50-200 mg	15,48 - 57,24
venlafaxine	Efexor®	75-375 mg	23,99 - 119,97
escitalopram	Lexapro®	10-20 mg	23,78 - 38,38
amitriptyline	generiek	50-300 mg	2,48 - 14,88
nortriptyline	Nortrilen®	50-150 mg	8,84 - 26,53
imipramine	generiek	25-300 mg	1,72 - 20,64
Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index juni 2007 *Voor verkrijging van vergoeding van Wellbutrin® XR is een artsenverklaring nodig; deze dient door de apotheker te worden getoetst.

  
De tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen
en moeten in zijn geheel worden doorgeslikt. Om het
gereguleerde afgiftepatroon in stand te houden mogen ze
niet fijngemaakt of gekauwd worden.

Conclusie en plaatsbepaling

Het antidepressivum bupropion is al langere tijd beschikbaar
in het buitenland, waardoor er veiligheidsgegevens
over het middel bekend zijn. Het meeste klinisch onderzoek
betreft echter (veel te) korte termijn onderzoek van vier tot
zestien weken. Uitspraken over de effectiviteit en bijwerkingen
op de lange termijn kunnen hierdoor (nog) niet gedaan
worden. Er is sprake van een groot placebo-effect en een
hoog uitvalpercentage. In de meeste studies werd bupropion
hoger gedoseerd dan de in de Europese registratie gekozen
dosering van maximaal 300 mg. De effectiviteit van bupropion
ten opzichte van andere antidepressiva kan hierdoor
een vertekend beeld geven. Tenslotte werd vrijwel al het onderzoek
gefinancierd door GlaxoSmithKline. Het is bekend,
dat door farmaceutische industrieën gesponsorde onderzoeken
vaker positieve resultaten laten zien dan onderzoek dat
vanuit een onafhankelijke bron wordt gefinancierd.
Het effect van bupropion op depressie is vergelijkbaar met
de SSRI’s en venlafaxine en effectiever dan placebo. De
SSRI’s, venlafaxine en bupropion worden over het algemeen
ook even goed verdragen. Bupropion geeft gedurende de
eerste maanden van de behandeling significant minder bijwerkingen
op het gebied van het seksueel functioneren dan
de SSRI’s en venlafaxine. Seksuele dysfunctie is een bekende
bijwerking van SSRI’s en venlafaxine en hangt zeer waarschijnlijk
samen met stimulatie van serotonine receptoren.
Net als bupropion hebben de meeste TCA’s deze bijwerking
niet. Helaas zijn er geen vergelijkende studies tussen bupropion
en de – veel goedkopere – TCA’s gepubliceerd. Mede
daarom heeft bupropion een beperkte plaats bij behandeling
van depressie.
Bij een plaatsbepaling van bupropion binnen het arsenaal
van de middelen bij depressie kan men nuchter stellen dat
het qua werkzaamheid geen hoge ogen gooit. Met kunst en
vliegwerk is in een wanhoopszoektocht van de fabrikant de
seksueel actieve patiënt gevonden als subgroep, waarbij toch
nog iets significants gescoord kon worden. Men kan stellen
dat iemand die de (dopamine)stimulatie van nicotine nodig
heeft in zekere zin depressieve trekken vertoont. Zo bekeken
kan Wellbutrin® XR door artsen ruimhartig voorgeschreven
worden, hoewel de registratie en vergoeding niet
geldt voor stoppen met roken. Pharma Selecta is erg benieuwd
hoe hierin de opstelling van de voorschrijvers zal
zijn.

Literatuur

1. Van Marwijk HWJ, Grundmeijer HGLM et al. NHG-standaard Depressieve
stoornis (depressie). Huisarts Wet 2003;46:614-623.
2. Waldinger MD. Seksuele bijwerkingen van antidepressiva.
Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143(37);1853-1857.
3. Bijl D, Verhoeven WMA. Antidepressiva bij depressie: een kritische
beschouwing. Gebu 2002;36:51-59.
4. IB-tekst Wellbutrin®. http://www.cbg-meb.nl/NL/prodinfo/
index.htm, geraadpleegd juni 2007.
5. Papakostas GI. Dopaminergic-based pharmacotherapies for depression.
Eur neuropsychopharmacol 2006;16:391-402.
6. Thase ME, Haight BR et al. Remission rates following antidepressant
therapy with bupropion or selective reuptake inhibitors: a meta
analyses of original data from 7 randomized controlled trials.
J Clin Psychiatry 2005;66(8):974-981.
7. Thase ME, Clayton AH et al. A double-blind comparison between
bupropion XL and venlafaxine XR, sexual functioning, antidepressant
efficacy, and tolerability.
J Clin Psychopharmacol 2006;26(5):482-488.
8. Clayton AH, Croft HA et al. Bupropion extended release compared
with escitalopram: effects on sexual functioning and antidepressant
efficacy in 2 randomized, double-blind, placebo-controlled studies.
J Clin Psychiatry 2006;67(5):736-746.
9. Coleman CC, King BR et al. A placebo-controlled comparison of the
effects on sexual functioning of bupropion sustained release and
fluoxetine. Clin Ther 2001;23(7):1040-1058.
10. Commentaren medicatiebewaking. Pharmacom/Medicom.
Health Base 2007-2008.
11. Informatorium Medicamentorum 2007.