Sitagliptine

diabetes-2 in de remmen?

L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

 

Sitagliptine (Januvia®) is geregistreerd als combinatietherapie
bij diabetes mellitus type 2, indien met dieet en lichaamsbeweging
plus metformine of een thiazolidinederivaat onvoldoende
resultaat wordt behaald. In klinisch onderzoek is aangetoond
dat sitagliptine – al dan niet in combinatie met metformine
of pioglitazon – het HbA1c significant beter verlaagt
dan placebo. Het percentage patiënten dat een HBA1c lager
dan zeven procent bereikte lag veelal onder de vijftig procent.
Sitagliptine wordt in het algemeen goed verdragen. Het werkingsmechanisme
van de beïnvloeding van de glucose-afhankelijke
incretines is een veelbelovende nieuwe opening in de
strijd tegen diabetes. Er ontbreken nu echter nog een aantal
essentiële langetermijngegevens, waaronder het effect op
micro- of macrovasculaire complicaties en een antwoord op
de vraag of sitagliptine in staat is een rem te zetten op het
verlies van functie van de bètacel.

Abstract

Sitagliptin (Januvia®) is licensed as add-on therapy for the
treatment of diabetes mellitus type 2 if diet and physical
activity plus metaformin or a thiazolidine derivative have not
provided satisfactory results. Clinical studies have shown that
sitagliptin, either as monotherapy or in combination with
metaformin or pioglitazone, lowers HbA1c levels significantly
more than placebo. Often more than 50% of patients
achieved an HbA1c level lower than 7%. Sitagliptin is generally
well tolerated. Its mechanism of action, by influencing the
glucose-dependent incretins, is a promising new approach to
the treatment of diabetes. However, essential long-term data
are not yet available, such as its effect on microvascular or
macrovascular complications and whether it is able to halt
the loss of beta cell function.

Pharm Sel 2007;23:107-110.

Inleiding

Stimulatie van insulinesecretie door sulfonylureumderivaten,
remming van endogene glucoseproductie en verminderen
van de insulineongevoeligheid door metformine zijn de
eerste-keus mogelijkheden wat betreft orale medimencateuze
behandeling van diabetes. De plaats van de thiazolidinederivaten
is onduidelijk na het beschikbaar komen van resultaten
over een verhoogde kans op een myocardinfarct en
verhoogde incidentie van fracturen bij vrouwen.1 2 3 De laatste
ontwikkelingen voor de behandeling zijn de glucagonlike
peptide-1-analogen, exedin-4-agonisten en DPP-4-remmers.
Endogeen glucagon-like peptide 1 (GLP-1) en glucoseafhankelijk
insulinoptroop polypeptide (GIP) worden afgegeven
aan de circulatie na voedselinname en zorgen voor
een stijging van de insulineconcentratie na voedselinname.
Verder remt GLP-1 de glucagonafgifte, waardoor de glucosesynthese
in de lever wordt geremd en vertraagt het de maaglediging.
Verondersteld wordt dat zij tevens de apoptose van
bètacellen en de achteruitgang van de bètacelmassa remmen,
maar onduidelijk is of op de langere termijn de bètacelfunctie
behouden blijft of dat de progressie van diabetes
toch doorzet.
Endogeen GLP-1 wordt direct afgebroken door het dipeptidyl-
peptidase-4 (DPP-4) enzym waardoor het slechts enkele
minuten werkzaam is. Getracht is de werking van GIP en
GLP-1 na te bootsen met incretinemimetica exenatide voor
subcutaan gebruik (per 1 oktober 2007 op de markt, zie
Pharma Selecta maart 2007)4 en het nog niet op de markt
verschenen liraglutide of te verlengen door dipeptidyl-peptidase-
4-remmer sitagliptine en het eind september geregistreerde
vildagliptine (zie verderop in deze uitgave).
Per 1 september 2007 is sitagliptine (Januvia®) geregistreerd
en op de markt als combinatietherapie bij diabetes
mellitus type 2, indien met dieet en lichaamsbeweging plus
metformine of een thiazolidinederivaat onvoldoende resultaat
wordt behaald.

Farmacologie

Dynamiek
Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van incretinehormonen
door dipeptidyl-peptidase-4. Hierdoor worden de plasmaconcentraties
van GLP-1 en GLP verhoogd. Dit zorgt vervolgens
voor verhoogde insulineafgifte en verminderde glucagonconcentraties.5

Kinetiek
De biologische beschikbaarheid is 87%. Voedsel heeft geen
invloed op de kinetiek. De Tmax is 1 tot 4 uur. Het verdelingsvolume is 198 liter.
De eliminatiehalfwaardetijd is 12,4
uur. Sitagliptine wordt voor 79% onveranderd in de urine
uitgescheiden. Voor het beperkte metabolisme is CYP3A4
verantwoordelijk. 87% wordt in de urine uitgescheiden en
13% in de feces.5

Klinisch onderzoek
Sitagliptine is in onderzoek vergeleken met placebo en toegevoegd
aan de bestaande behandeling met metfomine en
pioglitazon in vergelijkling met placebo. Daarnaast is sitagliptine
vergeleken met glipizide, een langwerkend sulfonylureumderivaat
dat niet in Nederland op de markt is, in
combinatie met metfomine.
In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
onderzoek gedurende 24 weken is sitagliptine vergeleken
met placebo bij 741 diabetes type 2-patiënten zonder adequate
glykemische controle.6 Indien behandeld met orale
bloedsuikerverlagers, werden deze voorafgaand aan het onderzoek
afgebouwd en eenmaal daags 100 of 200 mg sitagliptine
of placebo toegevoegd. Gedurende het onderzoek
was de toevoeging van metformine bij onvoldoende glykemische
controle toegestaan. Het primaire eindpunt was de
verandering van het HbA1c. Het HbA1c op t=0 was voor de
sitagliptine 100 mg-groep 8,01%, voor de sitagliptine 200
mg-groep 8,08% en voor de placebogroep 8,03%. Na 24
weken was dit respectievelijk 7,39, 7,31 en 8,20%. De gemiddelde
daling van het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde
was voor de 100 mg-groep -0,61 (95%BI -0,74
tot -0,49), voor de 200 mg-groep -0,76 (95%BI -0,88 tot
-0,64) en voor de placebogroep een stijging van 0,18
(95%BI 0,06 tot 0,30). 41% in de 100 mg sitagliptinegroep,
45% in de 200 mg sitagliptinegroep en 17% in de placebogroep
behaalde een HBA1c van <7,0%.
In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
onderzoek gedurende 18 weken is sitagliptine vergeleken
met placebo bij 521 diabetes type 2-patiënten zonder adequate
glykemische controle.7 Indien reeds behandeld met
orale bloedsuikerverlagers, werden deze voorafgaand aan
het onderzoek afgebouwd en vervolgens werd eenmaal
daags 100 of 200 mg sitagliptine of placebo toegevoegd. Gedurende
het onderzoek was de toevoeging van metformine
bij onvoldoende glykemische controle toegestaan. Het primaire
eindpunt was de verandering van het HbA1c. Het
HbA1c op t=0 was voor de sitagliptine 100 mg-groep
8,04%, voor de sitagliptine 200 mg-groep 8,14% en voor de
placebogroep 8,05%. Na 18 weken was dit respectievelijk
7,58, 7,81 en 8,21%. De gemiddelde daling van het HbA1c
ten opzichte van de uitgangswaarde was voor de 100 mggroep
-0,48 (95%BI -0,61 tot -0,35), voor de 200 mg-groep
-0,36 (95%BI -0,48 tot -0,23) en voor de placebogroep een
stijging van 0,12 (95%BI 0,05 tot 0,30). 35,8% in de 100 mg
sitagliptinegroep, 28,6% in de 200 mg sitagliptinegroep en
15,5% in de placebogroep behaalde een HBA1c van <7,0%.
In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
onderzoek gedurende 24 weken is sitagliptine vergeleken
met placebo bij 701 diabetes type 2-patiënten die metformine
gebruikten zonder adequate glykemische controle.8 Indien
behandeld met andere orale bloedsuikerlagers dan
metformine, werden deze voorafgaand aan het onderzoek
afgebouwd en metformine ≥1500 mg/dag toegevoegd. Vervolgens
werd eenmaal daags 100 mg sitagliptine of placebo
toegevoegd. Gedurende het onderzoek was de toevoeging
van pioglitazon bij onvoldoende glykemische controle toegestaan.
Het primaire eindpunt was de verandering van het
HbA1c. Het HbA1c op t=0 was voor de sitagliptine-plusmetforminegroep
7,96%, en voor de placebo-plus-metforminegroep
8,03%. Na 24 weken was dit respectievelijk 7,26
en 7,95%. De gemiddelde daling van het HbA1c ten opzichte
van de uitgangswaarde was voor de sitagliptinegroep
-0,67 (95%BI -0,77 tot -0,57) en voor de placebogroep
-0,02 (95%BI -0,15 tot 0,10). 47,0% in de sitagliptinegroep
en 18,3% in de placebogroep behaalde een HBA1c van
<7,0%.
In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
onderzoek gedurende 24 weken is sitagliptine vergeleken
met placebo bij 353 diabetes type 2-patiënten die pioglitazon
gebruikten zonder adequate glykemische controle.9 Indien
behandeld met andere orale bloedsuikerverlagers dan pioglitazon,
werden deze voorafgaand aan het onderzoek afgebouwd
en werd met pioglitazon 30 of 45 mg gestart. Vervolgens
werd eenmaal daags 100 mg sitagliptine of placebo
toegevoegd. Gedurende het onderzoek was de toevoeging
van metformine bij onvoldoende glykemische controle toegestaan.
Het primaire eindpunt was de verandering van het
HbA1c. Het HbA1c op t=0 was voor de sitagliptine-plus-pioglitazongroep
8,05%, en voor de placebo-plus-pioglitazongroep
8,00%. Na 24 weken was dit respectievelijk 7,17 en
7,82%. De gemiddelde daling van het HbA1c ten opzichte
van de uitgangswaarde was voor de sitagliptinegroep -0,85
(95%BI -0,98 tot -0,72) en voor de placebogroep -0,15
(95%BI -0,28 tot 0,03). 45,4% in de sitagliptinegroep en
23% in de placebogroep behaalde een HBA1c van <7,0%.
In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
onderzoek gedurende 52 weken is sitagliptine vergeleken
met glipizide bij 1172 diabetes type 2-patiënten die metformine
gebruikten zonder adequate glykemische controle.10
Het betrof een non-inferiority onderzoek. Patiënten waren
nog niet eerder behandeld met bloedsuikerverlagers. Voorafgaand
aan het onderzoek werd metformine 1500 mg/dag
gestart. Vervolgens werd eenmaal daags 100 mg sitagliptine
of 5 tot 20 mg glipizide toegevoegd. De gemiddelde dosering
glipizide was 10 mg/dag. Het primaire eindpunt was
de verandering van het HbA1c. De gemiddelde daling van
het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde was voor de
sitagliptinegroep -0,51 (95%BI -0,60 tot -0,43) en voor de
glipizidegroep -0,56 (95%BI -0,64 tot -0,47). In de sitagliptinegroep
behaalde 63% een HBA1c van <7,0% en in de glipizidegroep
was dit 59%.

Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in combinatie met
metformine of een thiazolidinedionderivaat. Bij 1-10% van
de patiënten: misselijkheid, winderigheid, perifeer oedeem
en hypoglykemie. Bij minder dan 1%: diarree, pijn in de bovenbuik,
verminderde eetlust, gewichtsverlies en slaperigheid.5

Interacties
Krachtige CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol,
ritonavir, claritromycine kunnen bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie de kinetiek van sitagliptine beïnvloeden.
Sitagliptine geeft een geringe stijging van de digoxinespiegel.
Er wordt geen aanpassing van de dosis aanbevolen. Bij
patiënten met risico op een digoxine-intoxicatie kan de spiegel
worden gecontroleerd.5

Contra-indicaties
Sitagliptine moet niet worden gebruikt door patiënten met
overgevoeligheden voor het actieve bestanddeel of een hulpstof.
Verder is het gecontraïndiceerd bij patiënten met diabetes
mellitus type 1 en – vanwege de beperkte ervaring –
bij patiënten met matig tot ernstige nierfunctiestoornissen.5
Zwangerschap en borstvoeding
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van sitagliptine
tijdens zwangerschap. Studies bij dieren geven aanwijzingen
voor schadelijke effecten. Het advies is om sitagliptine
niet toe te passen tijdens de zwangerschap. Het is onbekend
of sitagliptine in de moedermelk overgaat; daarom moet sitagliptine
niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.5

Handelspreparaat, dosering en prijs
Sitagliptine is per 1 september 2007 door MSD op de markt
gebracht onder de naam Januvia® in tabletten van 100 mg.
De Z-index bevat naast sitagliptine 100 mg ook 50 mg en 25
mg, terwijl alleen de 100 mg kan worden afgeleverd. De 25
mg en 50 mg zijn geregistreerde sterktes, die in de toekomst
gebruikt kunnen worden voor patiënten met nierinsufficiëntie.
Deze sterktes komen voorlopig echter niet in
Nederland/Europa op de markt, omdat hier nog aanvullend
onderzoek naar wordt verricht. De aanbevolen dosering is
eenmaal daags 100 mg. De dosering van metformine of het
thiazolidinederivaat moet ongewijzigd blijven.
Volgens het advies van de Comissie Farmaceutische Hulp
komen alleen patiënten die met maximale doseringen metformine
en sulfonylureumderviaat geen goede glykemische
instelling bereiken en die dit middel gebruiken in combinatie
met metformine en zonder andere orale bloedsuikerverlagende
middelen, voor vergoeding van sitagliptine in
aamerking.11
Zorgverzekeraars Nederland heeft besloten om sitagliptine
in groep 3 te plaatsen wat betreft de controle op naleving
van de vergoedingsvoorwaarden van Bijlage 2-middelen.

werkzame stof	toedieningsvorm	standaarddosis	kosten per 28 dagen
sitagliptine	tablet 100 mg	100 mg/dag	E 45,08
exenatide	injectie sc 5 mcg	5 mcg/dag	89,79*
tolbutamide	tablet 500 mg	1000 mg/dag	2,43
pioglitazon	tablet 30 mg	30 mg/dag	34,51
Apotheekinkoopprijs exclusief BTW, Z-index september 2007 * (nog) niet vergoed binnen GVS

Conclusie
In klinisch onderzoek is aangetoond dat sitagliptine – al
dan niet in combinatie met metformine of pioglitazon – het
HbA1c significant beter verlaagt dan placebo. In combinatie
met het langwerkende sulfonylureumderivaat glipizide worden
vergelijkbare resultaten gezien. Het percentage patiënten
dat een HBA1c lager dan 7% bereikte lag veelal onder de
50%. Sitagliptine wordt in het algemeen goed verdragen.
Volgens het advies van de Comissie Farmaceutische Hulp
komen alleen mensen die met maximale doseringen metformine
en sulfonylureumderviaat geen goede glykemische
instelling bereiken, voor sitagliptine in aanmerking. Dit is
maar een klein gedeelte van de patiënten met diabetes type
2 bij wie tevens de behandeling met insuline in beeld komt.
DDP4-remmers zijn alleen werkzaam bij patiënten met een
redelijke bètacelfunctie, maar deze is tegen de tijd dat insuline
gegeven wordt, doorgaans al sterk verminderd. Uitstel
van de behandeling met insuline bij gebruik van sitagliptine
is niet onderzocht.
Het werkingsmechanisme van de beïnvloeding van de glucose-
afhankelijke incretines is een veelbelovende nieuwe
opening in de strijd tegen diabetes. Er ontbreken nu echter
nog een aantal essentiële langetermijngegevens, waaronder
het effect op micro- of macrovasculaire complicaties en een
antwoord op de vraag of sitagliptine in staat is een rem te
zetten op het verlies van functie van de bètacel.

Literatuurlijst
1 Nissen SE, et al. Effect of rosiglitazon on the risk of myocardial infarction
and death from cadiovascular causes.
N Engl J Med 2007;356(24):2457-2471.
2 Singh S et al. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone.
JAMA 2007;298:1189-1195.
3 Kahn et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy.
N Engl J Med 2006;355(23):2427-2443.
4 Ven LI van de, Engel-Dettmers EM. Exenatide, extra-optie-set.
Pharm Sel 200723:27-30.
5 IB tekst Januvia®. MSD maart 2007.
6 Aschner P et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin
as monotherapy on glycemic control in patients with type 2
diabetes. Diabetes Care 2006;29(12):2632-2637.
7 Raz I et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus.
Diabetologia 2006;49(11):2564-2571.
8 Charbonnel B et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4
inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients
with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin
alone. Diabetes Care 2006;29(12):2638-2643.
9 Rosenstock J et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4
inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients
with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled, parallel-group study.
Clin Ther 2006;28(10):1556-1568.
10 Nauck MA et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,
sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients
with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin
alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial.
Diabetes Obes Metab 2007;9(2):194-205.
11 www.cvz.nl . CFH-rapport sitagliptine september 2007.