Vildagliptine

iets extra’s voor een enkeling?

M. Eilders, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Vildagliptine (Galvus®) is een remmer van het enzym dipeptidyl-
peptidase-4. Dit is een nieuw aangrijpingspunt in de behandeling
van diabetes mellitus type 2. Vildagliptine is eind
september 2007 geregistreerd. Klinische studies laten zien
dat vildagliptine – al dan niet in combinatie met metformine
of pioglitazon – het HbA1c beter verlaagt dan placebo. In klinische
studies werd vildagliptine in het algemeen goed verdragen
en werden geen ernstige hypoglycemieën waargenomen.
Vanwege het ontbreken van vergelijkende studies met
sulfonylureumderviaten en langetermijngegevens van vildagliptine,
is nog niet duidelijk welke plaats dit middel zal krijgen
in de behandeling van diabetes mellitus type 2.

Abstract

Vildagliptin (Galvus®) is a dipetptidyl peptidase-4 inhibitor
and represents a new approach to the treatment of diabetes
mellitus type 2. The drug was approved in September 2007.
Clinical studies have shown that vildagliptin, either as monotherapy
or in combination with pioglitazone, produces a greater
decrease in HbA1c levels than does placebo. It is generally
well tolerated and episodes of severe hypoglycaemia have not
been observed. The lack of comparison studies with sulphonylurea
derivatives and long-term data for vildagliptin mean
that its place in the therapeutic arsenal for the treatment of
diabetes mellitus type 2 is not yet clear.

Pharm Sel 2007;23:111-113.

Inleiding
Een nieuw aangrijpingspunt om bloedglucosespiegels te
verlagen bij patiënten met diabetes mellitus type 2, is de
remming van het enzym dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4).
DPP-4 zorgt in het lichaam voor inactivatie van de incretinehormonen
glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide
(GIP) en glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Dit zijn gastroïntestinale
hormonen die de hele dag door de darm worden
afgegeven en waarvan de concentraties stijgen na voedselinname.
Als bloedglucoseconcentraties verhoogd zijn, zorgen
incretines voor vorming en afgifte van insuline uit de bètacellen
in de pancreas. GLP-1 vermindert ook de glucagonsecretie,
waardoor de glucosesynthese in de lever wordt geremd.
GLP-1 heeft ook een remmende invloed op de achteruitgang
van de massa van bètacellen en zou de bètacelfunctie
verbeteren. Tevens vertraagt het de maaglediging, waardoor
postprandiale hyperglycemie wordt verminderd.1 De
biologische activiteit van GLP-1 is erg kort. De halfwaardetijd
van het eiwit is circa 1 tot 2 minuten door een snelle inactivatie
door DPP-4. Bij mensen met type 2 diabetes is de
hoeveelheid post-prandiaal GLP-1 verminderd en is de insulinetrope
respons op GIP sterk verminderd of helemaal afwezig.
Door remming van DPP-4 werken incretines langer
na inname van voedsel, waardoor de insulinegevoeligheid
toeneemt, de glucagonsecretie wordt verminderd en de bètacelfunctie
verbetert op een glucose-afhankelijke wijze.1
Vildagliptine (Galvus®) is een DPP-4-remmer die eind september
is geregistreerd en waarschijnlijk begin 2008 op de
markt zal verschijnen.

Farmacologie

Dynamiek
Vildagliptine is een reversibele, competitieve remmer van
DPP-4. Het remt DPP-4 door het enzym te veranderen via
een covalente binding aan de S1- en S2-catalytische plaatsen
op het eiwit. Vildagliptine laat een langzame binding inhibitiekinetiek
zien op DPP-4. Eerst is er een fase van snelle
binding aan DPP-4, gevolgd door een langzame fase van erg
krachtige binding, waardoor de periode van inhibitie wordt
verlengd.1

Kinetiek
Vildagliptine wordt snel geabsorbeerd, waarbij de maximale
plasmaspiegel 1 tot 2 uur na toediening wordt bereikt. De
absolute biologische beschikbaarheid van vildagliptine in
gezonde vrijwilligers bedroeg 85%. Vildagliptine wordt gemetaboliseerd
door hydrolyse tot inactieve metabolieten. Vildagliptine
induceert of inhibeert het cytochroom P450-enzymsysteem
niet. Excretie van vildagliptine gebeurt voornamelijk
via urine (85%) en een klein deel via faeces (15%).
De halfwaardetijd van vildagliptine bedraagt 1,68 uur bij
een dosering van 100 mg eenmaal per dag en 2,54 uur bij
een dosering van 100 mg tweemaal per dag. Ondanks de
korte halfwaardetijd heeft vildagliptine een lange werkingsduur
door de langzame binding inhibitiekinetiek. De farmacokinetiek
van vildagliptine is niet afhankelijk van leeftijd,
geslacht of body mass index (BMI).1


Klinische studies
In een fase 3, placebo-gecontroleerde studie onder 380 onbehandelde
patiënten met diabetes mellitus type 2, werd het
effect van vildagliptine op de glycemische controle onderzocht.
Patiënten ontvingen gerandomiseerd monotherapie
met vildagliptine 50 mg een- of tweemaal per dag, 100 mg
eenmaal per dag of placebo gedurende 24 weken. Aan het
eind van de studie verschilden de waarden van HbA1C in de
vildagliptinegroepen significant van placebo met respectievelijk
-0,5, -0,5 en -0,6% (p<0,006 voor alle groepen).
Gepoolde gegevens van meerdere fase 3-studies waarin in
totaal 1301 patiënten werden behandeld met 100 mg vildagliptine
per dag gedurende 24 weken, lieten een afname van
de HBA1C-waarde zien ter grootte van 1,1% (van 8,7% naar
7,6%, p<0,01). Bij hogere uitgangswaarden van HbA1C werden
grotere afnames gezien: bij een uitgangswaarde van
>8% werd een afname gezien van 1,3% en bij een uitgangswaarde
>9% een afname van 1,7% (p<0,01 versus baseline).1
In een vergelijkende fase 3-studie werd de effectiviteit van
vildagliptine vergeleken met die van rosiglitazon. 697 patiënten
die voorheen niet met medicatie behandeld werden,
ontvingen gerandomiseerd vildagliptine 50 mg tweemaal
per dag of rosiglitazon 8 mg eenmaal per dag gedurende 24
weken. De baseline-waarde voor HbA1C bedroeg 8,8 - 8,9%.
In de vildagliptinegroep was de HbA1C-waarde na 24 weken
behandeling gedaald met gemiddeld -1,1% en in de rosiglitazongroep
met -1,3%.1
In een fase 3, placebo-gecontroleerde studie werd het effect
van vildagliptine gedurende 24 weken onderzocht bij 416
patiënten die al behandeld werden met metformine ≥1500
mg/dag. Patiënten ontvingen – naast metformine – vildagliptine
50 mg een- of tweemaal per dag of placebo. De baseline-
waarde voor HbA1c bedroeg 8,3 - 8,4%. Na 24 weken
was de HbA1C-waarde in de vildagliptine 50 mg eenmaal
per dag-groep met 0,7% gedaald, in de 50 mg tweemaal per
dag-groep met 1,1% gedaald ten opzichte van de placebogroep
(p<0,001 voor beide groepen). De daling van het
HbA1C zette vroeg in de studieperiode in en bleef gedurende
de 24 weken behouden.2
In een andere fase 3-studie werd bij 599 patiënten vildagliptine
50 of 100 mg toegevoegd aan een behandeling met pioglitazon
15 en 30 mg en gedurende 24 weken vergeleken
met pioglitazon 30 mg. Na twee weken was de HbA1C-waarde
in de vildagliptine 50 mg-groep 1,7% gedaald, in de vildagliptine
100 mg-groep werd een afname van 1,9% gezien
vergeleken met een afname van 1,4% in de pioglitazon 30
mg-groep (p<0,05 voor beide).1

Bijwerkingen
In de klinische studies werd vildagliptine goed verdragen.
In een vergelijkende studie, waarin vildagliptine gecombineerd
met metformine werd vergeleken met alleen metformine,
werden significant minder gastroïntestinale bijwerkingen
gezien in de vildagliptinegroep. Bijwerkingen in de
studie waren mild tot matig. In de vildagliptine 50 mg-groep
beëindigde 4,5% van de patiënten de studie voortijdig vanwege
een ernstige bijwerking, in de 100 mg vildagliptinegroep
was dit 4,4% en in de placebogroep 2,2%. De ernstige
bijwerkingen betroffen diep-veneuze trombose, coronaire
arteriële aandoening, stille ischemie, acute uveïtis en gastrointestinale
infectie. In de vergelijkende studie met metformine
werd in elke groep één geval van milde hypoglycemie
waargenomen. Een ernstige hypoglycemie trad niet op.2

Interacties
Bij gelijktijdige toediening van vildagliptine en pioglitazon,
metformine of glibenclamide werden geen farmacokinetische
interacties waargenomen.1

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen resultaten bekend over het gebruik van vildagliptine
tijdens de zwangerschap of bij het geven van borstvoeding.
Het gebruik van vildagliptine tijdens deze periodes
wordt daarom ontraden.

Handelspreparaat, product en prijs
Vildagliptine zal op de markt gebracht worden door Novartis
Farma bv onder de naam Galvus®. Europese registratie is in
september 2007 verleend en vildagliptine zal waarschijnlijk
begin 2008 – na het doorlopen van de vergoedingsprocedures
beschikbaar komen.

Conclusie
Vildagliptine is een nieuw oraal bloedglucose-verlagend
middel dat zijn werking uitoefent door remming van
DPP-4. Vildagliptine is eind september 2007 geregistreerd.
Klinische studies wijzen er op dat vildagliptine effectief is in
het verlagen van het HbA1C. In combinatie met metformine
of pioglitazon zorgt vildagliptine voor een extra verlaging
van het HbA1C in vergelijking met placebo. In de klinische
studies werd vildagliptine goed verdragen en werden geen
ernstige hypoglycemieën waargenomen.
DPP-4 is een nieuw aangrijpingspunt in de behandeling
van diabetes mellitus type 2. De indicatie van sitagliptine –
de eerste geregistreerde DPP-4-remmer – is beperkt tot
combinatietherapie met metformine of een thiazolidinedionderivaat,
wanneer een sulfonylureumderivaat niet wordt
verdragen of onvoldoende effect geeft en geen andere bloedglucose-
verlagende middelen worden gebruikt. Dit betreft
slechts een kleine groep patiënten. Naar verwachting zal de
indicatie van vildagliptine niet veel verschillen van die van
sitagliptine. Vooralsnog ontbreken langetermijngegevens
van DPP-4-remmers en is er slechts weinig vergelijkend on-
derzoek gedaan met sulfonylureumderivaten. Welke plaats
vildaglitpine zal krijgen in de behandeling van diabetes mellitus
type 2 is daarom nog niet duidelijk.

Literatuur
1 Henness S et al. Vildagliptin. Drugs 2006;66(15):1989-2001.
2 Bosi E et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks
in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin.
Diabetes Care 2007;30(4):890-895.