Paliperidon, risperidon na het octrooi 

L.G.M. Mulder-Wildemors, M. Eilders, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Paliperidon (Invega®) is een nieuw atypisch antipsychoticum, geregistreerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen.
Het is de actieve metaboliet van risperidon en wordt op de markt gezet in een tablet met vertraagde afgifte. Aangezien voedsel invloed heeft op de opname, dient men
paliperidon steeds in dezelfde relatie tot de maaltijd in te nemen: ofwel altijd op nuchtere maag ofwel altijd bij het ontbijt.
Uit de klinische studies blijkt dat paliperidon beter werkt dan placebo. Goed opgezet, direct vergelijkend onderzoek met olanzapine of risperidon onbreekt. Op dit moment lijkt paliperidon geen meerwaarde te hebben boven andere antipsychotica.

Abstract

Paliperidone (Invega®) is a new atypical antipsychotic li-censed for the treatment of schizophrenia in adults. It is the active metabolite of risperidone and is being marketed as a slow-release formulation. Because food affects the uptake of paliperidone, it is important to take the drug at the same time relative to meals: either before or with breakfast. Clinical studies have shown paliperidone to be more effective than placebo; however, there have been no good comparison stud-ies with olanazapine or risperidone. At the moment paliperidone
appears not to be more beneficial than other antipsychotic
agents.
Pharm Sel 2008;24:25-27.

Inleiding
Schizofrenie is een veel voorkomende, ernstige hersenziekte
met een variabel beloop. Het ontstaat meestal tussen het twintigste en vijfendertigste levensjaar. De prevalentie is ongeveer
zes op de duizend personen. Het komt even vaak voor bij vrouwen als bij mannen. Schizofrenie heeft positieve
en negatieve symptomen. Positieve symptomen zijn hallucinaties,
wanen en verwardheid; de negatieve zijn emotionele
terugtrekking en energieverlies. Er is veel variatie in de ernst van positieve en negatieve symptomen en in de duur ervan. Soms wordt nog een derde categorie symptomen onderscheiden,
namelijk de denkstoornissen of ontregelende symptomen.
Voor de behandeling van schizofrenie is het uitgangspunt de Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie uit 2005. De belangrijkste
medicamenteuze behandeling bestaat uit antipsychotica.
Deze worden onderverdeeld in klassieke en atypische
antipsychotica. Antipsychotica hebben vooral een effect
op de positieve symptomen. Mogelijk hebben ze – direct
of indirect – effect op de negatieve symptomen. Alle antipsychotica
antagoneren in meer of mindere mate dopaminereceptoren.
Naast affiniteit voor dopaminereceptoren hebben
antipsychotica ook affiniteit voor vele andere receptoren,
zoals onder andere serotonine, histamine en muscarine.
Deze zijn in het bijzonder geassocieerd zijn met de bijwerkingprofielen
van de verschillende middelen. Het advies in de richtlijn is om in overleg tussen arts en patiënt de verschillende
bijwerkingen en risico’s van de middelen zorgvuldig
af te wegen en te streven naar een zo laag mogelijke dosering antipsychoticum. Als dit niet mogelijk is, geeft de richtlijn de voorkeur aan atypische antipsychotica. De reden hiervoor is de ervaring dat acute extrapiramidale bijwerkingen
en dysforie een langdurige negatieve invloed kunnen hebben op de acceptatie van langdurig antipsychoticagebruik.
Dit is echter niet in onderzoek aangetoond. Daarom geeft de Commissie Farmaceutische Hulp op grond van ervaring
de voorkeur aan risperidon en olanzapine boven de andere atypische antipsychotica. Na een eerste episode van schizofrenie treedt bij minder dan twintig procent van de patiënten een volledig herstel op. Profylaxe met antipsychotica
is één van de gebruikelijke behandelingen om de kans op een terugval of recidief te verminderen. Therapietrouw is essentieel voor het welslagen van de behandeling.1 3
Sinds kort is paliperidon (Invega®), een nieuw atypisch antipsychoticum,
op de markt gebracht. Deze actieve metaboliet
van risperidon is geregistreerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen.

Farmacologie

Dynamiek
Paliperidon antagoneert en bindt sterk aan de dopaminerge D2- en serotonerge 5HT2-receptoren. Het blokkeert ook α1-, α2- en H1-receptoren. Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.2

Kinetiek
De absolute biologische beschikbaarheid na orale inname van paliperidon is 28%. Na één tablet wordt na 24 uur de piekplasmaconcentratie bereikt. Na vier tot vijf dagen wordt bij eenmaal daagse inname een steady-state concentratie bereikt. Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter en de plasma-eiwitbinding is 74%. Paliperidon is de actieve metaboliet (9-OH-risperidon) van risperidon. Ongeveer 90 tot 95% van de werkzaamheid van risperidon wordt toegeschrevenaan paliperidon. Inname van paliperidontabletten met verlengde afgifte tegelijk met een standaard maaltijd verhoogt de piekplasmaconcentratie en de AUC met 50 tot 60% vergeleken met inname op de nuchtere maag. Paliperidon
wordt nauwelijks door de lever gemetaboliseerd en van de dosis wordt ongeveer 80% via de nieren uitgescheiden. De halfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur, wat eenmaal daags doseren mogelijk maakt.2

Klinisch onderzoek
In drie klinische studies met gelijke opzet is de effectiviteit en veiligheid van paliperidon vergeleken bij patiënten met een acute episode van schizofrenie. Alle studies waren gerandomiseerd,
dubbelblind en placebo-gecontroleerd. De duur was zes weken. Er werd een olanzapinegroep meegenomen
als actieve vergelijking voor het geval paliperidon niet significant zou verschillen van placebo. Als primair eindpunt gold het verschil in de totale score van de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) aan het begin en aan het einde van de studie. PANSS is een betrouwbare, gevalideerde schaal om de symptoomverbetering bij schizofrenie vast te stellen. PANSS is opgebouwd uit dertig vragen met per vraag een score van 1 tot 7, dus met een maximumscore van 210. Secundaire eindpunten waren het verschil in Clinicaland Global Impression Scale-Severity (CGI-S) scores en in Personal and Social Performance (PSP) scores aan het begin en aan het einde van de studie. CGI-S is een standaardisatie van het klinisch oordeel van de behandelaar voor de geconstateerdeverbetering of verslechtering. PSP is een door de arts gescoorde weergave van persoonlijk en sociaal functioneren
op vier domeinen op een 100-puntenschaal.4 5 6
In het eerste onderzoek werd paliperidon 3, 9 en 15 mg vergeleken
met placebo bij 618 patiënten van wie 365 (59%) de studie afrondden. Het primaire eindpunt was significant verbeterd voor alle sterktes paliperidon ten opzichte van placebo.
Het verschil in de totale PANNS-score (± standaard-deviatie) was respectievelijk voor placebo, paliperidon 3, 9 en 15 mg: -2,8 ±20,9, -15,0 ±19,6, -16,3 ±21,8 en -19,0 ±18,4. Voor de groep met olanzapine 10 mg gold -18,1 ±20,3. Voor de secundaire eindpunten CGI-S en PSP werden significante verbeteringen gemeten voor alle sterktes paliperidon ten opzichte van placebo.5In het tweede onderzoek werd paliperidon 6, 9 en 12 mg vergeleken met placebo bij 628 patiënten van wie 415 (66%) de studie afrondden. Ook hier was het verschil in de totale PANNS-score significant verschillend voor alle sterktes paliperidonten opzichte van placebo. De scores waren respectievelijk
voor placebo, paliperidon 6, 9 en 12 mg: -4,1 ±23,2, -17,9 ±22,2, -17,2 ±20,2 en -23,3 ±20,1. Voor de groep met olanzapine 10 mg gold -19,9 ±19,0. Voor de secundaire eindpuntenCGI-S en PSP werden significante verbeteringen gemetenvoor alle sterktes paliperidon ten opzichte van placebo.6

In het derde onderzoek werd paliperidon 6 en 12 mg vergelekenmet placebo bij 444 patiënten van wie 192 (43%) de studie afrondden. Wederom was het verschil in de totale PANNS-score significant verschillend voor de twee sterktes paliperidon ten opzichte van placebo. De verschillen in de scores waren respectievelijk voor placebo, paliperidon 6 en 12 mg: -8,0 ±21,5, -15,7 ±18,9 en -17,5 ±19,8. Voor de olanzapinegroep gold -18,4 ±19,9. Voor de secundaire eindpunten CGI-S en PSP werden significante verbeteringen gemeten voor alle sterktes paliperidon ten opzichte van placebo, behalvevoor paliperidon 12 mg bij de PSP-score.4In een anders opgezet onderzoek werd het effect van een onderhoudsbehandeling met paliperidon bepaald. In dit onderzoek startten 530 patiënten met acute schizofrenie in een acht weken durende open fase, waarin men werd behandeld met 9 mg paliperidon. De dosering kon afhankelijk van het effect veranderd worden in de range 3 tot 15 mg. Daarop volgde een zes weken durende open stabilisatiefase, waaraan312 patiënten deelnamen. Vervolgens volgde de placebo-gecontroleerde, dubbelblind en gerandomiseerde fase met 207 patiënten (39%). In deze fase werd men behandeld met placebo of met de ingestelde dosis paliperidon tijdens de stabilisatiefase. Eindpunt was het moment waarop de symptomenterugkeerden of het einde van de studie na zes weken. De gemiddelde dosering paliperidon was 10,8 mg per dag. Van de paliperidongebruikers kregen 23 personen (22%) een terugkeer van de schizofrenie. Voor de placebogebruikers was dit 52 (52%). Paliperidon was significant werkzamerin controle van de symptomen van schizofrenie en in vertraging van de tijd tot terugkeer van de symptomen ten opzichte van placebo.7

Bijwerkingen
De meeste gerapporteerde bijwerkingen van paliperidon zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale
stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie,
tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond. De volgende bijwerkingen zijn dosisgerelateerd:
gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.2

Interacties
Paliperidon dient voorzichtig te worden voorgeschreven in combinatie met QT-interval verlengende geneesmiddelen, met geneesmiddelen die de drempel tot epileptische aanvallen verlagen en met geneesmiddelen die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken. Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken. Daarnaast dient paliperidon voorzichtig te worden voorgeschrevenbij centraal werkende geneesmiddelen in verband met een versterkte sederende werking. Metoclopramide kan de absorptie van paliperidon beïnvloeden. Gelijktijdig gebruik
met risperidon wordt niet aangeraden.2 3

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor paliperidon, risperidon of één van de hulpstofen is een contra-indicatie. Voorzichtigheid is geboden
bij voorgeschiedenis van QT-verlenging, bij een bestaande
ernstige vernauwing van het maagdarmstelsel, bij dysfagie of ernstige slikproblemen (vanwege het risico van obstructie door de tablet) en ernstige leverinsufficiëntie. Vanwege een verdrievoudiging van het risico van cerebrovasculaire
bijwerkingen met risperidon en een verhoogde mortaliteit bij ouderen met dementie wordt paliperdion ook afgeraden bij demente patiënten met een CVA/TIA, hypertensie
of diabetes in de anamnese.2 3

Zwangerschap en lactatie
Paliperidon dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij de arts dit noodzakelijk acht. Paliperidon wordt uitgescheiden in moedermelk.
Vrouwen die paliperidon gebruiken kunnen beter geen borstvoeding geven in het belang van het kind.2

Handelspreparaat, dosering en prijs
Paliperidon wordt door Janssen-Cilag BV op de markt gebracht
onder de merknaam Invega®. Het is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte in de sterktes 3, 6, 9 en 12 mg. De standaarddosis is vastgesteld op 6 mg per dag. Bij milde of matige nierinsufficiëntie is de aanbevolen startdosis
3 mg. Bij ernstige nierinsufficiëntie is de aanbevolen startdosis 3 mg om de dag.2

 
Voorlichting aan de patiënt
Invega® moet ’s morgens worden ingenomen en dient in zijn geheel met vloeistof te worden doorgeslikt. Men dient paliperidon ofwel altijd op een nuchtere maag ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen en niet inname op de nuchtere maag en inname na voedsel af te wisselen. Paliperidon bevindt zich in een omhulsel dat niet wordt opgenomen. Dit omhulsel wordt uit het lichaam verwijderd. Daarom hoeven gebruikers zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat er uitziet als een tablet.

Conclusie
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon. Deze metaboliet wordt niet verder omgezet in de lever, dus zijn er minder interacties dan met risperidon. Voedsel heeft echter invloed op de absorptie van paliperidon, waardoor een minder
stabiele absorptie plaatsvindt dan bij risperidon. Uit de uitgevoerde klinische studies blijkt dat paliperidon beter werkt dan placebo. Een goed opgezet, direct vergelijkend onderzoek
met een olanzapine of risperidon onbreekt nog. In de beschreven studies mag men de onderzoeksgroep met olanzapine officieel niet vergelijken met paliperidon, maar gekeken naar het primaire eindpunt lijkt het effect van 6 tot 12 mg paliperidon vergelijkbaar met dat van 10 mg olanzapine.
Bij de onderhoudsbehandeling van schizofrenie wordt gesproken over preventie van een terugval binnen vier maanden na herstel van de psychose en van preventie van een recidief ná de periode van vier maanden. In de uitgevoerde
langetermijnstudie was paliperidon significant werkzamer
in controle van de symptomen van schizofrenie en in vertraging van de tijd tot terugkeer van de symptomen ten opzichte van placebo. Maar ook hier ontbreekt een goed opgezet,
direct vergelijkend onderzoek met risperidon of olanzapine.
Qua prijs is paliperidon vergelijkbaar met olanzapine,
maar een stuk duurder dan risperidon. Tot op dit moment
lijkt paliperidon geen meerwaarde te hebben boven andere antipsychotica.

Literatuur
1 Farmacotherapeutisch rapport paliperidon. CFH, 24 september 2007.
2 1B-tekst Invega®. Janssen-Cilag International NV, 25 juni 2007.
3 CVZ. Farmacotherapeutisch Kompas 2008;69-79.
4 Marder SR et al. Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets: Results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2007:62(12);1363-1370.
5 Davidson M et al. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets: Results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr Res 2007;93(1-3);117-130.
6 Kane J et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-
release tablets: A 6-week placebo-controlled trial. Schizophr Res 2007;90(1-3);147-161.
7 Kramer M et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia. A ran-domized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007;27(1):6-14.