Fentanyl oromucosaal, gelikte medicatie

L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Sinds januari 2008 is fentanyl voor oromucosaal gebruik (Actiq®) op de markt in de vorm van een zuigtablet met applicator
voor de beheersing van doorbraakpijn als gevolg van kanker. Het zuigtablet moet met de applicator gedurende vijftien
minuten langs de wang worden verplaatst, waarbij 25% van de dosis via het mondslijmvlies wordt opgenomen. Uit onderzoek blijkt dat fentanyl oromucosaal effectief is bij de behandeling van doorbraakpijn als gevolg van kanker. Het lijkt gezien de kleine studieopzet en de magere rapportage wat voorbarig om nu al te concluderen dat fentanyl sneller of beter werkt dan morfine. Fentanyl oromucosaal is een alternatief
indien met andere direct werkende opioïden onvoldoende of onvoldoende snel analgetisch effect wordt bereikt.

Abstract

A formulation of fentanyl for oral transmucosal use (Actiq®) came on the market in January 2008 for the treatment of breakthrough cancer pain. The lozenge on a stick is placed between the cheek and lower gum and is sucked for 15 min-utes, whereby 25% of the dose is absorbed through the buccal
mucosa. Research had shown that oral transmucosal fentanyl
is effective against breakthrough cancer pain, but the small study size and limited reporting mean that it is premature
to conclude that fentanyl has a quicker or better action than morphine. Oral transmucosal fentanyl is an alternative for when other direct-acting opioids have an insufficient an-algesic effect or do not work rapidly enough.
Pharm Sel 2008;24:22-24.

Inleiding
Doorbraakpijn wordt omschreven als een plotselinge toename
van de pijn die door de langwerkende medicatie heen breekt. De belangrijkste doorbraakpijn is incidentpijn, pijn naar aanleiding van een activiteit van de patiënt of zijn omgeving.
Voorbeelden hiervan zijn verzorging van de patiënt, hoesten, lopen of urineren. Andere typen doorbraakpijn zijn pijnklachten die spontaan in rust ontstaan of end of dose pijn. De prevalentie van doorbraakpijn wordt geschat op 64 tot 86%.1
Voor de behandeling van doorbraakpijn zijn er verschillende mogelijkheden. Morfine kan, door de beschikbaarheid van een immediate release-vorm naast een slow release-vorm, in een goede onderhoudsdosering gegeven worden met voldoende
‘extra’ bij doorbraakpijn en incidenteel optredende pijn: 10 tot 15% van de 24-uursdosering. De biologische beschikbaarheid
is 30 tot 75%. Er bestaat kans op accumulatie bij ouderen en op nier- en/of leverfunctiestoornis. Oxycodon
is tweemaal zo sterk werkzaam als morfine. Er zijn geen actieve metabolieten en de biologische beschikbaarheid
is 60 tot 80%. Oxycodon is effectief bij neuropathische en viscerale pijn. Mogelijk bestaat er minder kans op delier. Hydromorfon is zevenmaal zo sterk als morfine en de bio-logische beschikbaarheid is 60 tot 80%.2
Sinds april 2007 is fentanyl voor oromucosaal gebruik geregistreerd
in de vorm van een zuigtablet met applicator voor de beheersing van doorbraakpijn bij patiënten die al een onderhoudsbehandeling
met een opioïde tegen chronische kankerpijn gebruiken onder de naam Actiq® door registratiehouder
Cephalon. In januari 2008 is fentanyl tevens geregistreerd
als buccaal tablet door Cephalon onder de naam Effentora®. Sinds januari 2008 is Actiq® op de markt in Nederland. In dit artikel zal fentanyl oromucosaal (Actiq®) worden vergeleken met de huidige behandelmogelijkheden.

Farmacologie

Dynamiek
Het endogene opioïdsysteem heeft verschillende functies, waaronder een sensorische functie (remming respons op pijnlijke stimuli), een modulerende functie (gastro-intestinaal,
bijvoorbeeld remming van de spijsvertering en darmpassage),
een emotionele functie (krachtige belonende en verslavende eigenschappen van opioïden) en een cognitieve functie (moduleren van leren en geheugen). Opioïden grijpen aan op opioïdreceptoren; ze hebben vooral farmacologische effecten op het centraal zenuwstelsel, het maagdarmkanaal en het cardiovasculaire systeem. De effecten
zijn onder andere analgesie, slaperigheid, stemmingsveranderingen,
miosis, verlaging van de oogboldruk, ademhalingsdepressie,
hoestdemping, misselijkheid, braken, verminderde
motiliteit van het maagdarmkanaal, obstipatie, perifere vasodilatatie en verlaagde perifere weerstand. Bij een patiënt met pijn wordt de pijn minder intens, minder onbehaaglijk of verdwijnt; slaperigheid komt voor en soms euforie. De pijnperceptie en de emotionele respons op de pijn veranderen. Bij een persoon zonder pijn veroorzaakt een therapeutische dosis opioïd vaak misselijkheid, braken, slaperigheid, apathie en verminderde fysieke activiteit.

Er zijn verschillende opioïdreceptoren, waarvan de belangrijkstezijn: mu (μ), kappa (κ) en delta (δ). Analgesie wordt vooral verkregen door activering van μ- en κ-receptoren. Activeringvan de κ-receptor geeft verder dysforie en psychotomimetischeeffecten.3 Fentanyl is een opiaatagonist en grijpt aan op hoofdzakelijk μ-receptoren in de hersenen, het ruggenmerg
en het glad spierweefsel.4

Kinetiek
Ongeveer 25% van de dosis fentanyl oromucosaal wordt snel geresorbeerd via de buccale mucosa. De overblijvende 75% wordt ingeslikt en langzaam via het maagdarmkanaal geresorbeerd. Ongeveer eenderde hiervan ondergaat geen first-pass eliminatie en is systemisch beschikbaar. De tmax bedraagt
ongeveer 20 tot 40 minuten. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 85%. Het verdelingsvolume is ongeveer 400 liter. Fentanyl wordt voor meer dan 90% geëlimineerd door CYP3A4. De metabolieten worden voornamelijk met de urine uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd is één tot vier uur.4

Klinisch onderzoek
Er is een aantal studies gepubliceerd over fentanyl oromucosaal,
maar slechts één waarin fentanyl als zuigtablet met applicator (Actiq®) wordt onderzocht bij doorbraakpijn bij kankerpatienten in een gerandomiseerde, dubbelblinde cross-over opzet.5 In verband met de individuele variabiliteit wat betreft de reactie op opioïden is een cross-over studie de beste studieopzet, aangezien het de effecten van beide opioïden
vergelijkt in dezelfde patiënt. Dit onderzoek is met een double-dummy principe uitgevoerd. Naast enkele dosis-titratiestudies
is er één dubbelblind placebogecontroleerde studie
uitgevoerd met fentanyl oromucosaal tabletten waarbij het echter niet duidelijk is of het Actiq® of een tablet voor oromucosaal gebruik betrof.6 In de studies werden patiënten
geïncludeerd die pijnstilling ondervonden bij doorbraakpijn
met fentanyl oromucosaal in de aanloopfase. De hier beschreven studies zijn gesponsord door de fabrikant.
Fentanyl oromucosaal is vergeleken met morfinesulfaat met immediate release (IR) bij patiënten met doorbraakpijn als het gevolg van kanker. Van de 134 geïncludeerde patiënten rondden 84 van hen het 24 weken durende onderzoek af. De patiënten waren ingesteld op stabiele opioïd medicatie met transdermaal fentanyl 50 tot 300 μg of met een opioïd equivalent aan 60 tot 1000 mg morfine per dag. Iedere patiënt
doorliep een aanloopfase, waarin de optimale dosis fentanyl oromucosaal werd vastgesteld. Hierna volgde een periode van veertien dagen waarin tien episodes van doorbraakpijn
werden behandeld met vijfmaal placebo fentanyl oromucosaal in combinatie met morfine IR en vijfmaal met fentanyl oromucosaal in combinatie met placebo morfine IR. Elke episode werden eerst de capsule(s) en vervolgens het zuigtablet gebruikt. Tijdens een episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit (PI) gemeten op een tienpuntsschaal(0 = geen pijn tot 10 = meest erge pijn) en pijnverlichtingop een vijfpuntsschaal (0 = geen pijn en 4 = volkomen).
Op tijdstip 0 en na 15, 30, 45 en 60 minuten werden de pijnintensiteit en pijnverlichting beoordeeld. Het primaire
eindpunt was het pijnintensiteitsverschil na vijftien minuten
(PID) afgeleid van de PI. Het PID voor fentanyl oromucosaal
was significant beter dan voor morfine IR (p<0,008), echter exacte getallen worden niet genoemd, uitsluitend
een grafische weergave. Meer dan 33% verandering in PID na vijftien minuten (een succesvol behandelde episode
van doorbraakpijn) was in 42% van de episodes behandeld met fentanyl oromucosaal en in 32% voor morfine IR. Er kan geen uitspraak worden gedaan over het verschil in bijwerkingenprofiel omdat het niet afzonderlijk voor morfineen fentanyl oromucosaal is beschreven.5 In een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek is fentanyl oromucosaal vergeleken met placebo bij patiënten
met doorbraakpijn als gevolg van kanker. Van de 130 geincludeerde patiënten rondden 89 het onderzoek af. De patiëntenwaren ingesteld op stabiele opioïdmedicatie met ten minste transdermaal fentanyl 50 μg of met een opioïd equivalentaan 60 mg morfine per dag en ervaarden dagelijks minstens één episode van doorbraakpijn. Na de aanloopfase,
waarin de optimale dosis fentanyl oromucosaal werd vastgesteld, volgde een periode waarin tien episodes van doorbraakpijn zevenmaal met fentanyl oromucosaal en driemaal met placebo werden behandeld. Tevens werd noodmedicatieaangeboden. Primaire eindpunten waren de som van het pijnintensiteitsverschil en totale pijnverlichting. Op alle tijdstippen was de som van het PID en de pijnverlichting voor fentanyl oromucosaal significant beter dan voor placebo(p<0,001), echter exacte getallen worden ook in deze studie
niet genoemd, uitsluitend een grafische weergave. De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid (17%), slaperigheid (8%), obstipatie (5%), asthenia (5%), verwardheid
(4%), braken (3%) en jeuk (3%).6

Bijwerkingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) zijn slaperigheid,duizeligheid, misselijkheid en obstipatie. Vaak voorkomendebijwerkingen (>1% en <10%) verwarring, angst, hallucinaties,abnormaal denken, hoofdpijn, clonische spiersamentrekkingen,
smaakvervorming, vasodilatatie, braken, droge mond, abdominale pijn, dyspepsie, mondulcera, ontsteking
van het mondslijmvlies, tongaandoening (branderig gevoel, ulceraties), pruritus, zweten, krachteloosheid en ongevalletsel.
Soms (>0,1% en >1%) kwamen abnormale dromen,
depersonalisatie, depressie, emotionele labiliteit, euforie,
paresthesie, loopstoornis of incoördinatie, wazig zien of dubbel zien, dyspnoe, flatulentie, opgezette buik, rash, urineretentie
en malaise voor.4

Interacties
Sterke remmers van CYP3A4 zoals macrolide-antibiotica, azool-antimycotica en proteaseremmers als ritonavir en opinavir
kunnen de biologische beschikbaarheid van fentanyl verhogen. Mogelijk geldt dit ook voor grapefruitsap. Gelijktijdig
gebruik van centraal depressieve middelen waaronder opioïden, sedativa of hypnotica, algehele anaesthetica, fenothiazinen,
skeletspierrelaxantia, sedatieve antihistaminica en alcohol kan resulteren in additieve depressieve effecten.4

Contra-indicaties
Fentanyl oromucosaal moet niet worden gebruikt door patiënten
met overgevoeligheden voor het actieve bestanddeel of een hulpstof. Verder is het gecontra-indiceerd bij patiënten
met ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve
longaandoeningen en bij gelijktijdig gebruik van MAO-remmers of in de twee weken na stopzetten van een MAO-remmer.4

Zwangerschap en borstvoeding
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van fentanyl oromucosaal tijdens de zwangerschap. Studies bij dieren geven aanwijzingen voor schadelijke effecten. Opioïde analgetica
kunnen neonatale ademhalingsdepressie veroorzaken.
Bij langdurig gebruik gedurende de zwangerschap bestaat
er een risico op neonatale ontwenningsverschijnselen. Het advies is om fentanyl oromucosaal niet toe te passen tijdens
de zwangerschap. Fentanyl oromucosaal gaat over in de moedermelk. Vanwege de mogelijkheid van sedatie en/of ademhalingsdepressie bij het kind, moet fentanyl oromucosaal
niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding. Borstvoeding
mag niet gestart worden gedurende ten minste 24 uur na de laatste toediening van fentanyl oromucosaal.4

Voorlichting aan de patiënt
Fentanyl oromucosaal moet in de mondholte tegen de wang worden geplaatst en daarna met de applicator langs de wang van de mondholte worden bewogen om een maximale mucosale
blootstelling te bereiken. Er mag op gezogen worden maar niet gekauwd omdat er dan geen resorptie via het mondslijmvlies plaatsvindt. Bij droge mond mag de mond voorafgaand worden bevochtigd. Een zuigtablet moet gedurende
vijftien minuten in de mond worden gehouden. Omdat opioïden het geestelijk en lichamelijk vermogen verminderen,
wordt deelnemen aan het gemotoriseerd verkeer of het bedienen van machines afgeraden.4

Handelspreparaat, dosering en prijs
Fentanyl voor oromucosaal gebruik is door Therabel Pharma
Nederland BV op de markt gebracht onder de naam Actiq®. De aanvangsdosis is een zuigtablet met integrale applicator van 200 mcg, overeenkomend met 314,2 mg fentanylcitraat.
De dosis kan worden getitreerd met de verkrijgbare
dosissterkten van 200, 400, 600 en 800 mcg. Als de patiënt binnen vijfien minuten niet afdoende pijnstilling ondervindt, mag een tweede zuigtablet van dezelfde sterkte worden gebruikt. Als de optimale dosis wordt vastgesteld wordt geadviseerd het gebruik te beperken tot maximaal vier zuigtabletten per dag. De apotheekinkoopprijs per stuk ongeacht
de sterkte is E 10,07. Verpakt per dertig stuks.4

Conclusie
Met de komst van fentanyl voor oromucosaal gebruik is een extra mogelijkheid voorhanden voor de behandeling van doorbraakpijn. Oromucosaal fentanyl blijkt in ten minste twee onderzoeken effectief te zijn voor het behandelen van (doorbraak)pijn als gevolg van kanker. Het lijkt gezien de kleine studieopzet en de magere rapportage wat voorbarig om nu al te concluderen dat fentanyl sneller of beter werkt dan morfine. De wijze van gebruik is dermate aan regels gebonden
(het zuigtablet met applicator vijftien minuten ronddraaien
in de wang zonder er op te zuigen), dat het erom vraagt niet exact volgens voorschrift gebruikt te worden. Verder
is het nog de vraag in hoeverre een droge mond een probleem
is bij oromucosale toediening. De kosten voor fentanyl
oromucosaal zijn aanzienlijk hoger in vergelijking met de huidige behandelmogelijkheden. Fentanyl oromucosaal is een alternatief indien met andere direct werkende opioïden
onvoldoende of onvoldoende snel analgetisch effect wordt bereikt.

Literatuur
1 Behandeling pijn bij kanker. www.ikcnet.nl
2 Vielvoye-Kerkmeer A. Opioïde analgetica: de vrees voorbij.
Pharm Weekbl 2006:18;623-626.
3 Informatorium Medicamentorium 2007.
4 IB tekst Actiq® Cephalon, UK limited april 2007.
5 Coluzzi PH et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain 2001 Mar;91(1-2):123-130.
6 Farrar JT et al. Oral transmucosal fentanyl citrate: randomized, double-
blinded, placebo-controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Natl Cancer Inst 1998 Apr 15;90(8):611-616.