Dabigatran orale trombineremmer in de startblokken

The availability of dabigatran (Praxada®) has made once-daily oral prophylaxis for deep vein thromboembolism during major orthopaedic operations possible. Two research reports have shown oral dabigatran to be as effective as once-daily subcutaneous injection of enoxaparin (40 mg). However, it is premature to conclude that dabigatran is the preferred treatment because it has not yet been compared with low-molecular- weight heparin, which is commonly used for this indication in the Netherlands. Larger numbers of patients need to be treated in order to detect a difference in risk of bleeding between dabigatran and current treatment. Pharm Sel 2008;24:59-61.

Inleiding

Anticoagulantia zijn werkzaam bij de profylaxe en behandeling van veneuze en arteriële trombo-embolische processen.
Onderscheid wordt gemaakt tussen een veneuze tromboembolie (VTE), zoals diepveneuze trombose of een longembolie
en arteriële trombose, zoals een acuut myocardinfarct of instabiele angina pectoris. Gezien het risico op trombose
bij orthopedische chirurgie worden laag-moleculair-gewicht heparinen (LMWH) als tromboseprofylaxe toegepast, soms
in combinatie met een cumarinederivaat. Coumarines zijn vitamine K-antagonisten. Vitamine K is nodig voor de synthese
van verschillende stollingsfactoren in de lever. Voor coumarines is het bepalen van de INR door de trombosedienst
noodzakelijk voor een veilig gebruik. LMWH werken door activatie van antitrombine, waardoor secundair inactivering
van de geactiveerde stollingsfactoren optreedt – voornamelijk van trombine en geactiveerde factor X.
Naast deze huidige behandelmogelijkheden is binnen de groep van de orale, directe trombineremmers recent dabigatran
geregistreerd. Ximelagatran behoort tot dezelfde groep, maar is door het optreden van leverfunctiestoornissen
vroegtijdig teruggetrokken door de fabrikant.1 De werking van deze directe trombineremmers berust op remming van
trombine wat fibrinogeen in fibrine omzet. Een andere nieuwe groep is die van de orale direct factor Xa inhibitors,
waarvan rivaroxaban en apixaban in klinisch onderzoek zijn.2 Dabigatran is sinds maart 2008 geregistreerd voor
primaire preventie van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij volwassenen die electief een totale heup- of knievervangende operatie hebben ondergaan.
De registratiestudies betroffen de RE-MODEL- en de RE-NOVATE-studie.3 4
Fabrikant Boehringer Ingelheim heeft binnen hun RE-VOLUTION- programma nog een aantal studies lopen met dabigatran:
toegevoegd aan de standaardbehandeling bij myocardinfarct, voor preventie van beroerte bij atriumfibrilleren,
bij acute veneuze trombo-embolie en voor de secundaire preventie van veneuze trombo-embolie.5 In dit artikel zal effectiviteit
van dabigatran worden vergeleken met de huidige therapeutische mogelijkheden voor primaire preventie van
VTE’s bij grote orthopedische ingrepen.

Farmacologie

Dynamiek
Tijdens de stollingscascade zet trombine fibrinogeen om in fibrine. Dabigatran is een competitieve, reversibele directe
trombineremmer. Dabigatran remt vrij trombine, fibrine-gebonden trombine en door trombine-geïnduceerde plaatjesaggregatie.6

Kinetiek
Na orale toediening wordt dabigatranetexilaat gehydrolyseerd tot het actieve dabigatran. De biologische beschikbaarheid
is 6,5%. De Cmax wordt bereikt na 30 - 120 minuten bij gezonde vrijwilligers en later bij postoperatieve patiënten.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 35%. Het verdelingsvolume is 60 - 70 liter. Dabigatran wordt geconjugeerd tot
acylgluceronidine maar wordt voornamelijk onveranderd in de urine uitgescheiden; 85% met de urine en 6% met de
feces. De eliminatiehalfwaardetijd is 12 - 14 uur bij gezonde vrijwilligers en 14 - 17 uur bij postoperatieve patiënten.6

Klinisch onderzoek
De effectiviteit van dabigatran ter preventie van veneuze trombo-embolie bij grote orthopedische ingrepen is vergeleken
met enoxaparine (Clexane®) in twee grote onderzoeken. De vervanging van de heup betrof de RE-NOVATE-studie
en de vervanging van de knie de RE-MODEL-studie.1 2 Het waren beide non-inferiority onderzoeken. Men wil dan
niet aantonen dat het nieuwe geneesmiddel even werkzaam is als de controlebehandeling, maar dat het niet minder
werkzaam is.
In de RE-NOVATE-studie, een dubbelblinde, gerandomiseerde, vergelijkende studie onder 2044 patiënten, is dabigatran
vergeleken met enoxaparine na vervanging van een heup. Patiënten kregen dagelijks 150 of 220 mg dabigatran,
startend met een halve dosering 1 tot 4 uur na de operatie of eenmaal daags subcutaan enoxaparine 40 mg vanaf de
avond voorafgaand aan de gewrichtsvervanging. Alle patiënten kregen twee capsules in de ochtend en een injectie in de
avond, waarvan één dosis met actieve medicatie gedurende 28 tot 35 dagen. Gemiddeld werd 33 dagen behandeld. Patiënten
met verhoogde leverenzymen waren uitgesloten van onderzoek. Het gebruik van een lage dosering acetylsalicylzuur
en het dragen van compressiekousen was toegestaan.
Het primaire eindpunt bestond uit het totale aantal veneuze trombo-emboliën (venografische of symptomatische diepveneuze
trombose of symptomatische pulmonale embolie) en mortaliteit door alle oorzaken gedurende de behandeling.
Er werd geen significant verschil gevonden in het aantal veneuze trombo-emboliën (VTE’s) tussen dabigatran en
enoxaparine. In de dabigatran 220 mg-groep kreeg 6,0% (95%BI 4,5 - 7,6) een VTE, in de 150 mg-groep 8,6% (95%BI
6,7 - 10,4) en in de enoxaparinegroep 6,7% (95%BI 5,1 - 8,3).
De resultaten van 24% van de geïncludeerde patiënten waren niet beschikbaar omdat de venografie niet gemaakt
was of niet beoordeeld kon worden.
Er is geen significant verschil gevonden in het aantal ernstige bloedingen. Dit was in de dabigatran 220 mg-groep
2,0% (95%BI 1,3 - 3,0), in de 150 mg-groep 1,3% (95%BI 0,7 - 2,1) en in de enoxaparinegroep 1,6% (95%BI 0,9 - 2,5).
Tijdens behandeling zijn zes patiënten overleden in de dabigatrangroepen tegenover geen overlijden in de enoxaparinegroep,
maar geen geval kon in verband gebracht worden met de behandeling.3
In de RE-MODEL-studie, een dubbelblinde, gerandomiseerde, vergelijkende studie onder 2076 patiënten is dabigatran
vergeleken met enoxaparine na vervanging van een knie.
De studieopzet was vergelijkbaar met de RE-NOVATE-studie, alleen was de gemiddelde behandelduur acht dagen.
Ook in deze studie werd geen significant verschil gevonden in het aantal VTE’s tussen dabigatran en enoxaparine. In de
dabigatran 220 mg-groep kreeg 36,4% (95%BI 32,2 - 40,6) een VTE, in de 150 mg-groep 40,5% (95%BI 36,3 - 44,7) en
in de enoxaparinegroep 37,7% (95%BI 33, - 41,9). De resultaten van 27% van de geïncludeerde patiënten waren niet beschikbaar
omdat de venografie niet gemaakt was of niet beoordeeld kon worden.
Er is ook hier geen significant verschil gevonden in het aantal ernstige bloedingen. Dit was in de dabigatran 220 mggroep
1,5% (95%BI 0,7 - 2,7), in de 150 mg-groep 1,3% (95%BI 0,6 - 2,4) en in de enoxaparinegroep 1,3% (95%BI
0,6 - 2,4). Tijdens behandeling zijn twee patiënten overleden in de dabigatrangroepen tegenover één in de enoxaparinegroep
als gevolg van een longembolie.4
In het afgeronde maar niet-gepubliceerde RE-MOBILIZEonderzoek is dabigatran vergeleken met tweemaal daags
enoxaparine 30 mg bij preventie van veneuze trombose. In dit onderzoek bereikte dabigatran niet het primaire eindpunt
ten opzichte van enoxaparine.5

Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen zijn bloedingen. Deze kwamen voor bij ongeveer 14% van de gebruikers waarvan het
bij minder dan 2% een ernstige bloeding betrof. Vaak voorkomende bijwerkingen (>1% en <10%) waren anemie,
hematomen, traumatische hematomen, wondbloeding, gastro-intestinale bloeding, huidbloeding, hematurie,
verminderd hemoglobine, wondvocht, postoperatieve anemie en postprocedurele hematomen, bloeding of afscheiding.
Soms (>0,1% tot <1%) kwam voor trombocytopenie, bloedingen, epistaxis, rectale bloeding, hemorroïdale bloeding,
toegenomen ALT, toegenomen AST, abnormale leverfunctie of leverfunctietest, verhoogde leverenzymen, hyperbilirubinemie,
hemartrose, bloeding op de plaats van injectie, bloederige afscheiding, bloeding op de plaats van de katheter,
verlaagd hematokriet en postprocedurele drainage.6

Interacties
Vanwege kans op bloedingen wordt gelijktijdig gebruik van dabigatran met anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmende
middelen niet aanbevolen. Bij gelijktijdig gebruik van NSAID’s – voornamelijk NSAID’s met een halfwaardetijd
langer dan twaalf uur – wordt ook vanwege de kans op bloedingen aanbevolen nauwkeurig te controleren
op symptomen die op een bloeding kunnen wijzen.
Sterke remmers van p-glycoproteïne, zoals verapamil en claritromycine, kunnen de biologische beschikbaarheid van
dabigatran verhogen. De p-glycoproteïneremmer kinidine is gecontraïndiceerd. Bij gelijktijdig gebruik van amiodaron
nam de AUC van dabigatran met 60% toe. Aanbevolen wordt de dosering dabigatran te verlagen tot eenmaal daags
150 mg. Het onderliggende mechanisme is niet volledig opgehelderd, maar ook amiodaron is een remmer van de effluxtransporter
p-glycoproteïne en dabigatran is een substraat van deze transporter. Sterke inductoren van p-glycoproteïne
zoals rifampicine of sint-janskruid kunnen de biologische beschikbaarheid van dabigatran verlagen. Bij gelijktijdig gebruik met pantoprazol wordt een afname
van de AUC van dabigatran gezien van ongeveer 30%.6

Contra-indicaties
Dabigatran moet niet worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheden voor het actieve bestanddeel of een hulpstof.
Verder is het gecontraïndiceerd bij patiënten met een kreatinineklaring van <30 ml/min, actieve klinisch significante
bloedingen, orgaanlaesies met het risico op bloedingen, spontane of farmacologische verminderde hemostase,
verminderde werking van de lever of leveraandoeningen. De p-glycoproteïneremmer kinidine is eveneens gecontraïndiceerd.6

Zwangerschap en borstvoeding
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van dabigatran tijdens zwangerschap. Uit onderzoek bij dieren is reprotoxiciteit
gebleken. Het advies is om dabigatran niet toe te passen tijdens de zwangerschap.
Er zijn geen gegevens bekend over het effect van dabigatran op zuigelingen; daarom moet dabigatran niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.6

Voorlichting aan de patiënt
Adviseer de patiënt niet voortijdig met de behandeling te stoppen zonder overleg met de arts.6

Handelspreparaat, dosering en prijs
Dabigatran etexilaat wordt naar verwachting door Boehringer Ingelheim op de markt gebracht onder de naam Praxada
® in capsules van 75 mg en 110 mg. De vergoedingsstatus is op dit moment nog onbekend.
De aanbevolen dosering is 220 mg, ingenomen als twee capsules van 110 mg. De behandeling start binnen één tot
vier uur na de operatie met 110 mg en wordt voortgezet met eenmaal daags 220 mg. In het geval van vervanging van de
knie gedurende tien dagen, bij vervanging heup gedurende 28 tot 35 dagen. Begint de behandeling niet op de dag van
de operatie, dan moet gestart worden met 220 mg. Er is weinig klinische ervaring bij patiënten ouder dan 75 jaar. De
aanbevolen dosis voor ouderen is eenmaal daags 150 mg. Ook bij een kreatinineklaring van 30 tot 50 ml/min is de
aanbevolen dosis eenmaal daags 150 mg.6

 Apotheekinkoopprijs exclusief BTW, Z-index juni 2008

Conclusie
Met de komst van dabigatran is voor de profylaxe van diepveneuze trombo-emboliën bij grote orthopedische ingrepen
een eenmaal daagse orale toedieningsvorm beschikbaar. Vanuit het oogpunt van gebruiksgemak en daarmee patiëntvriendelijkheid,
is het een welkome aanvulling. Uit de twee beschreven onderzoeken blijkt dat dabigatran even effectief
is als eenmaal daags enoxaparine 40 mg. Het is echter nog voorbarig te concluderen dat dabigatran de voorkeur heeft
boven de laag-moleculair-gewicht heparinen. Het is nog niet vergeleken met meer gangbare LMWH in Nederland en in
een niet-gepubliceerde studie was het niet even werkzaam als tweemaal daags enoxaparine 30 mg. De behandelingsduur
in deze studies varieerde tussen 6 en 35 dagen. Dit is te kort om het verschil in risico van bloedingen te zien tussen
dabigatran en de huidige behandeling. Of dabigatran een alternatief kan vormen bij andere indicaties en daarmee
behandeling met coumarines kan gaan vervangen, moet gaan blijken uit op dit moment nog lopend onderzoek. Bijwerkingen
als leverfunctiestoornissen zullen uit deze onderzoeken moeten blijken.

Literatuur
1 Holtkamp FA, Kuiper L. Ximelagatran, een glansrijke introductie of zal het doodbloeden? PharmSel 2004;22:115-118.
2 Vasculaire geneeskunde. 5e jaargang 2008 nr 1:26.
3 Eriksson BI et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised,
double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007 Sep 15;370(9591):949-956.
4 Eriksson BI et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007 Nov;5(11):2178-2185.
5 Friedman RJ et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin in preventing venous thromboembolism following total knee arthroplasty.
2007 Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis; July 7-13, 2007; Geneva, Switzerland.
6 1B-tekst Praxada®, Boehringer Ingelheim.