fWelke NSAID bij cardiovasculair risico?

Samenvatting 

Naar aanleiding van het van de markt halen van rofecoxib in 2005 is veel onderzoek gedaan naar cardiovasculaire bijwerkingen
van NSAID’s, vooral van de COX-2 selectieve NSAID’s. Deze geven door hun werkingsmechanisme een
grotere kans op trombose en daarmee op cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals acuut myocardinfarct en beroertes.
Uit verschillende studies blijkt dat naproxen het laagste risico op cardiovasculaire gebeurtenissen geeft. Van de COX-2 selectieve
NSAID’s lijkt celecoxib het minst risicovol te zijn.

Abstract

The withdrawal of rofecoxib in 2005 prompted research into the cardiovascular side effects of NSAIDs, and of COX-2-selective
NSAIDs in particular. The mechanism of action of the latter increases the risk of thrombosis and thereby the risk of
cardiovascular events, such as acute myocardial infarction and stroke. Several studies have shown the risk of these
events to be lowest with naproxen. Celecoxib appears to be the safest of the COX-2-selective NSAIDs.
Pharm Sel 2008;24:62-64.

Inleiding

NSAID’s zijn prostaglandinesynthetaseremmers. Ze grijpen aan op het enzym cyclo-oxygenase (COX) dat arachidonzuur
omzet in prostaglandinen. Door COX te remmen, wordt de productie van prostaglandinen geremd. Van COX bestaan
verschillende isovormen. COX-1 is verantwoordelijk voor de productie van prostaglandinen met een ‘huishoud’functie,
zoals prostaglandinen die betrokken zijn bij de autoregulatie van de renale perfusie en bij gastroprotectie. COX-1 is in
relatief constante hoeveelheden in de meeste weefsels aanwezig.
Onder normale omstandigheden wordt COX-2 slechts in bepaalde weefsels aangetroffen namelijk in de
hersenen, in de reproductieve organen en de nieren. Tijdens een ontstekingsproces kan de concentratie COX-2 in een cel
met een factor 10 tot 80 toenemen. Er zijn aanwijzingen dat COX-2 een rol speelt bij de ovulatie, implantatie en sluiting
van het ductus Botalli en bij functies van het centraal zenuwstelsel, zoals koortsinductie, pijnwaarneming en cognitieve
functies.1

De beoogde werking van NSAID’s berust op remming van COX-2. Door de prostaglandinespiegels in het bloed en in
weefsels te verlagen, nemen de ontstekingsreactie, pijn en koorts af. De mate van analgetische, antipyretische en antiflogistische
werking verschilt per NSAID.
De bijwerkingen van NSAID’s worden toegeschreven aan beïnvloeding van de prostaglandinesynthese door remming
van COX-1. Deze bijwerkingen doen zich vooral voor op de
functie van trombocyten, de nieren en het maagdarmkanaal. In het algemeen nemen de bijwerkingen toe bij hogere dosering
en langere gebruiksduur.1
NSAID’s zijn onder te verdelen in klassieke NSAID’s zoals, ibuprofen, diclofenac en naproxen en de COX-2 selectieve
NSAID’s zoals rofecoxib, celecoxib en etoricoxib. Deze COX-2 selectieve NSAID’s zijn ontwikkeld om de gastro-intestinale
bijwerkingen die bij klassieke NSAID’s vaak voorkomen, te beperken.1
In 2005 is rofecoxib uit de handel genomen vanwege een verhoogd risico op acuut myocardinfarct en beroertes. Dit
verhoogde risico bleek uit de placebo-gecontroleerde APPROVe-studie (Adenomatous Polyp Prevention on
Vioxx). Daarna volgde een herevaluatie van de cardiovasculaire veiligheid van alle COX-2 selectieve NSAID’s.2 Dit
heeft geleid tot aanscherping van de productinformatie van de COX-2 selectieve NSAID’s. Als contra-indicatie is congestief
hartfalen toegevoegd en bij de waarschuwingen staat vermeld dat de kortst mogelijke behandelingsduur en de
laagst effectieve dagdosis toegepast dient te worden, aangezien
de cardiovasculaire risico’s van de coxib kunnen toenemen met de dosis en de duur van de blootstelling. Patiënten
met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bijvoorbeeld hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus
en roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met de coxib.3
Uit studies is gebleken dat ook klassieke NSAID’s cardiovasculaire bijwerkingen kunnen geven. De cardiovasculaire
complicaties van NSAID’s betreffen vooral myocardinfarcten. De volgende mechanismen kunnen hierbij een rol spelen.
In geactiveerde bloedplaatjes produceert COX-1 trombose- bevorderende prostaglandinen. De tromboseneiging die
hierdoor ontstaat, wordt in balans gehouden door COX-2 in de vaatwandcellen dat trombose-remmende prostaglandinen
maakt. Acetylsalicylzuur blokkeert COX-1 in de bloed-plaatjes permanent en schakelt zo de tromboseneiging uit.
NSAID’s remmen COX-1 slechts gedeeltelijk, terwijl ze het beschermende COX-2 vaak sterker remmen. Daardoor stijgt
de tromboseneiging en daarmee het risico op hart- en vaatziekten. Een mogelijke uitzondering hierop is naproxen, dat
een grote COX-1 affiniteit heeft.4 Selectieve COX-2 remmers geven volgens bovenstaand mechanisme
een grotere kans op trombose en verhogen daarmee het risico van hart- en herseninfarcten sterk. Voor elke
duizend patiënten die behandeld zouden worden met een COX-2 remmer in plaats van een klassiek NSAID zouden
acht gecompliceerde maagzweren minder optreden, maar één hart- of herseninfarct meer. 4
NSAID’s kunnen een nadelig effect hebben op de nieren, waardoor de bloeddruk kan stijgen en hartfalen kan verergeren.
Als laatste kunnen NSAID’s – met name ibuprofen en indometacine – de beschermende werking van acetylsalicylzuur
op de bloedstolling blokkeren. De vraagt rijst: welke NSAID kan nu het best gebruikt worden bij cardiovasculair
risico?

Klinische studies
In verschillende studies is het cardiovasculaire risico van COX-2 remmers vergeleken met klassieke NSAID’s.
In een retrospectieve cohortstudie werd het risico op ziekenhuisopname voor acuut myocard infarct (AMI) en gastro-intestinale
(GI) bloeding van COX-2 remmers, klassieke NSAID’s en paracetamol onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar,
door middel van statusonderzoek. De patiënten moesten tenminste één voorschrift voor rofecoxib, celecoxib,
een klassiek NSAID of paracetamol hebben gehad tussen april 1999 en december 2002. De datum van het eerste
voorschrift voor een NSAID of paracetamol werd gezien als het indexpunt van die patiënt. Primair eindpunt van de studie
was de eerste ziekenhuisopname voor AMI of GI-bloeding. De hazard ratio (HR) werd berekend van AMI-ziekenhuisopname,
GI-ziekenhuisopname en gecombineerdeAMI/GI-ziekenhuisopname. Patiënten konden onderverdeeld worden in veertien groepen: rofecoxib, celecoxib, diclofenac,ibuprofen, naproxen, een andere NSAID en paracetamol met en zonder acetylsalicylzuur als comedicatie.
In totaal werden 510.871 patiënten geïncludeerd in de studie. Hiervan gebruikten 112.141 acetylsalicylzuur, 14.843 patiënten
gebruikten rofecoxib, 20.421 kregen celecoxib, 22.374 klassieke NSAID’s en 54.503 kregen paracetamol.
Van de 398.730 patiënten die geen acetylsalicylzuur gebruikten, ontvingen 55.867 rofecoxib, 81.932 celecoxib,
102.021 een klassiek NSAID en 158.910 paracetamol. De patiënten die paracetamol kregen, waren in het algemeen
ouder, vrouw en hadden een groter risico op AMI en gastrointestinale
bloeding vergeleken met de groepen die een COX-2 remmer of klassiek NSAID kregen. De geïncludeerde
patiënten gebruikten ook andere comedicatie waaronder maagbeschermers. In de paracetamolgroep gebruikten
meer patiënten een maagbeschermer dan in de verschillende NSAID-groepen.
Vergeleken met paracetamol zonder acetylsalicylzuur was de HR (95% betrouwbaarheidsinterval) voor AMI-ziekenhuisopname
voor rofecoxib 1,14 (1,00-1,31), celecoxib 0,97 (0,86- 1.10), ibuprofen 1.04 (0,68-1,59), diclofenac 1,17 (0,96-1,43)
en voor naproxen 1,16 (0,89-1,51). In de groepen met acetylsalicylzuur als comedicatie waren de HR: rofecoxib 1,28
(1,08-1,51), celecoxib 1,17 (1,01-1,35), ibuprofen 1,39 (0,80- 2,41), diclofenac 1,25 (0,94-1,67) en naproxen 1,03 (0,67-
1,58). De HR voor AMI/GI bedroegen: paracetamol 1 (referentie), rofecoxib 1,27 (1,13-1,42), celecoxib 0,93 (0,83-1,03),
ibuprofen 1,05 (0,74-1,51), diclofenac 1,17 (0,99-1,38), naproxen 1,59 (1,31-1,93), rofecoxib en acetylsalicylzuur 1,73
(1,52-1,98), celecoxib en acetylsalicylzuur 1,34 (1,19-1,52), ibuprofen en acetylsalicylzuur 1,51 (0,95-2,41), diclofenac en
acetylsalicylzuur 1,69 (1,35-2,10), naproxen en acetylsalicylzuur 1,35 (0,97 - 1,88) en voor paracetamol en acetylsalicylzuur
1,29 (1,17-1,42).

Bij patiënten die geen acetylsalicylzuur gebruikten had celecoxib de laagste AMI/GI hazard ratio. In de groepen patiënten
die wel acetylsalicylzuur gebruikten hadden celecoxib en naproxen de laagste AMI/GI hazard ratio’s. Naproxen had
hierbij een laag AMI hazard ratio en een hoog GI hazard ratio; celecoxib had een hoog AMI hazard ratio en een laag
GI hazard ratio.5 In een case-control studie werd het risico van AMI onderzocht
bij gebruikers van COX-2 remmers en klassieke NSAID’s. 486.378 patiënten van 40 jaar of ouder, die tenminste
één voorschrift hadden gehad tussen 1 juni 2000 en 31 oktober 2004, werden geïncludeerd. Zij ontvingen rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib, diclofenac, ibuprofen
of naproxen. In totaal werden er 3643 gevallen van AMI waargenomen. Het relatieve risico (95% betrouwbaarheidsinterval)
van rofecoxib op een AMI bedroeg 1,29 (1,02-1,63). Bij celecoxib was het RR 1,56 (1,22-2,00), bij etoricoxib 2,09
(1,10-3,97), valdecoxib 4,60 (0,61-34,51), diclofenac 1,37 (1,17- 1,59), ibuprofen 1,04 (0,86-1,25) en bij naproxen 1,15 (0,84-
1,58).
In deze studie leek het relatief risico op een AMI toe te nemen met hogere dosis van rofecoxib, celecoxib en etoricoxib,
maar niet met de gebruiksduur. Er werd geen significant verschil waargenomen in RR tussen patiënten met verschillende
leeftijden en geslacht. Er werd ook geen significant verschil waargenomen in RR tussen patiënten met cardiovasculaire
risicofactoren (coronaire hartziekte, hypertensie en diabetes mellitus) en patiënten zonder deze risicofactoren. 2
In de Adenoma Prevention Study met Celecoxib (APC-studie) werd een dosis-gerelateerde toename van het aantal cardiovasculaire
sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte gezien in de celecoxibgroep, vergeleken met placebo gedurende een behandeling van drie jaar.
Het relatieve risico op cardiovasculaire sterfgevallen,
myocardinfarct of beroerte, vergeleken met placebo bedroeg 3,4 (1,4-8,5) voor celecoxib 400 mg tweemaal daags en 2,8 (1,1-7,2) voor celecoxib 200 mg tweemaal daags.
De cumulatieve percentages over drie jaar waren respectievelijk 3,0% (20/671 proefpersonen) en 2,5% (17/685 proefpersonen), vergeleken met 0,9% (6/679 proefpersonen)
in de placebogroep. In de PreSAP-studie (preventie van spontane adenomateuze poliepen) werd geen significant verhoogde kans op cardiovasculaire sterfgevallen,
myocardinfarct of beroerte gezien bij eenmaal daags celecoxib 400 mg vergeleken met placebo. 3 In een andere cohortstudie, onder 74.838 nieuwe gebruikers van NSAID’s
werd het risico van cardiovasculaire gebeurtenissen onderzocht en vergeleken met een groep nieuwe gebruikers van schildklierhormonen of glaucoommedicatie.
Primair doel van de studie was het onderzoeken van het cardiovasculair risico van coxibs en klassieke NSAID’s vergeleken met het gebruik van andere middelen, het vaststellen
van een tijdsrelatie tussen gebruiksduur en cardiovasculair risico en het onderzoeken of een voorgeschiedenis met cardiovasculaire problematiek het risico op toekomstige
gebeurtenissen beïnvloedt. Uit deze studie kwam naar voren dat rofecoxib wel, maar celecoxib, valdecoxib, diclofenac, ibuprofen en naproxen geen significant verhoogde
kans gaven op cardiovasculaire gebeurtenissen vergeleken met andere medicatie. De relatieve risico’s (95% betrouwbaarheidsinterval) bedroegen respectievelijk: rofecoxib
1,15 (1,06-1,25), celecoxib 0,99 (0,92- 1,07), valdecoxib 0,96 (0,78-1,17), diclofenac 1,10 (0,89- 1,37), ibuprofen 0,96 (0,81-1,14) en naproxen 0,75 (0,62- 0,92). Rofecoxib
gaf deze verhoogde kans al in de eerste zestig dagen van gebruik en deze verhoogde kans bleef bestaan. Bij geen van de gebruikte middelen werd een verhoogde incidentie
van cardiovasculaire gebeurtenissen gevonden bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire problematiek.6 Bij de studies kunnen kanttekeningen worden geplaatst.
Er kan verschil zitten in de patiëntengroepen die paracetamol krijgen voorgeschreven en die een NSAID krijgen. Ook is de therapietrouw onbekend en is niet bekend of de patiënten
ook OTC-middelen (ibuprofen, acetylsalicylzuur, paracetamol) hebben ingenomen. Ook andere aspecten zoals roken, gebruik van laaggedoseerd acetylsalicylzuur, body mass index
en therapietrouw zijn vaak niet bekend en kunnen bias geven in de studieresultaten.5 6

Conclusie

 In de productkenmerken van COX-2 remmers zijn aanvullende teksten geplaatst
met betrekking tot cardiovasculaire veiligheid van deze middelen. Bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen dienen deze middelen met grote voorzichtigheid te worden gebruikt,
in de laagst mogelijke dosis en kortst mogelijke gebruiksduur. Maar ook bij patiënten zonder cardiovasculaire risicofactoren is de kans op een acuut myocardinfarct vergroot,
zoals uit de studie van Andersohn et al blijkt. Celecoxib komt in de ene studie als een van de beste NSAID’s uit de bus met betrekking tot cardiovasculaire veiligheid 5 6, terwijl in een andere
studie een dosis- gerelateerde verhoging van het risico op acuut myocardinfarct wordt gezien.2 3 Echter, ook klassieke NSAID’s vergroten het risico van acuut myocardinfarct.
De vraag, welke NSAID we moeten kiezen bij cardiovasculair risico, is dus niet zo gemakkelijk te beantwoorden. Vooralsnog lijkt het klassieke NSAID naproxen, in combinatie met een maagbeschermer,
de beste keus. Van de COX-2 selectieve NSAID’s lijkt celecoxib het laagste risico op cardiovasculaire gebeurtenissen te geven. Ibuprofen heeft ook een laag cardiovasculair risico,
maar in combinatie met acetylsalicylzuur kan het de werking van acetylsalicylzuur verminderen en geeft daardoor weer een verhoogd cardiovasculair risico.6 Stratificatie van patiënten
op basis van het a priori risico op cardiovasculair dan wel gastro-intestinaal risico naar een klassiek of COX-2 selectief NSAID, als dan niet in combinatie met maagbescherming,
is voorgesteld voor de chronische behandeling. Deze werkwijze lijkt voor de dagelijkse praktijk goed hanteerbaar.7 In het algemeen blijft voor het gebruik van alle NSAID’s bij
cardiovasculair risico het devies: indien mogelijk vermijden en bij noodzaak tot gebruik, zo kort mogelijk toepassen in een zo laag mogelijk effectieve dosis.

Literatuur
1 Farmacotherapeutisch Kompas 2008.
2 Andersohn F et al. Use of first and second generation cyclooxygenase –2- selective nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of acute myocardial infarction. Circulation 2006;113:1950-1957.
3 Ib-tekst Celebrex®.
4 Vonkeman HE. NSAID’s: balanceren tussen risico’s. Pharm Weekbl 11 januari 2008.
5 Rahme E et al. Risks and benefits of COX-2 inhibitors vs non-selective NSAIDs: does their cardiovascular risk exceed their gastrointestinal benefit? A retrospective study. Rheumatology 2007;46:435-438.
6 Solomon DH et al. Cardiovascular outcomes in new users of coxibs and nonsteroidal antiinflammatory drugs, high risk subgroups and time course of risk. Arthritis & Rheumatism 2006;54(5):1378-1389.
7 Graham DY et al. NSAIDs, risks and gastroprotective strategies: current status and future. Gastroenterology 2008;134:1240-1257.