Adjuvante endocriene therapie bij borstkanker

Samenvatting 
Hormonale therapie is een essentieel onderdeel van de adjuvante behandeling van vrouwen met een operabele oestrogeenreceptorpositieve en/of progesteronreceptorpositieve mammatumor. Bij dergelijke tumoren stimuleren de betreffende geslachtshormonen de celgroei. Uit vele grote gerandomiseerde studies en enkele belangrijke meta-analyses is gebleken dat deze vorm van behandeling een belangrijke bijdrage levert aan de genezingskans van vrouwen met een vroeg stadium van een mammacarcinoom. Bij premenopauzale vrouwen is een vijf jaar durende tamoxifenbehandeling de standaard adjuvante therapie. Suppressie van de ovariumfunctie is even effectief gebleken als chemotherapie zonder hormonale therapie. Echter, het belang van suppressie van de ovariumfunctie in relatie tot tamoxifen is onbekend en wordt momenteel onderzocht in klinisch geneesmiddelonderzoek. Aromataseremmers als monotherapie bij premenopauzale vrouwen zijn niet effectief gebleken. Bij postmenopauzale vrouwen is vijf jaar adjuvante therapie met tamoxifen inferieur gebleken ten opzichte van de derde generatie aromataseremmers. Het is nog niet geheel helder of vijf-jaars behandeling met enkel een aromataseremmer beter is dan sequentiële therapie met tamoxifen en een aromataseremmer. Patiënten met een verhoogd risico op een recidief, kunnen mogelijk baat hebben bij monotherapie met enkel een aromataseremmer. Patiënten die na twee tot vijf jaar een remissie hebben, en met tamoxifen behandeld worden, zouden hiervoor in de plaats met een aromataseremmer behandeld moeten worden.

Abstract
Hormone therapy is an essential part of the adjuvant treatment for resectable, oestrogen receptor-positive and/or progesterone receptor-positive breast cancer. In such tumours, oestrogen and progesterone stimulate cell growth. Numerous randomized studies and a couple of major meta-analyses have shown that hormone therapy contributes substantially to the chance of cure in women with early-stage mammary carcinoma. A 5-year course of tamoxifen is the standard adjuvant treatment for premenopausal women. Suppression of ovarian function is as effective as chemotherapy without hormone therapy. However, the importance of suppression of ovarian function with regard to tamoxifen is unknown and is currently being investigated in clinical studies. Monotherapy with aromatase inhibitors has not proven effective in premenopausal women. In postmenopausal women, 5-year adjuvant therapy with tamoxifen has been shown to be inferior to treatment with third-generation aromatase inhibitors. However, it is not clear whether 5-year treatment with aromatase inhibitors is better than sequential treatment with tamoxifen and an aromatase inhibitor. Patients at risk of disease recurrence may benefit from monotherapy with an aromatase inhibitor. Patients who go into remission after 2 to 5 years and who are being treated with tamoxifen should be switched to an aromatase inhibitor.

Pharm Sel 2008;24:71-75.

Inleiding In Nederland wordt jaarlijks bij circa dertienduizend vrouwen de diagnose invasief mammacarcinoom gesteld en bij ongeveer dertienhonderd een in situ carcinoom (carcinoom in aanleg). De kans op het krijgen van een mammacarcinoom is gedurende het leven van een vrouw 12 tot 13%. Hiermee is borstkanker in Nederland de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Door vroege detectie – vooral door middel van bevolkingsonderzoek – en adjuvante behandeling in aansluiting op locoregionale behandeling is de prognose van vrouwen met een mammacarcinoom verbeterd. 1 Bij de behandeling speelt de bepaling van de expressie van de oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PgR) en HER2/neu-receptor een steeds belangrijker rol.1 Bij jonge, premenopauzale vrouwen is circa 60% van de mammacarcinomen hormoongevoelig, bij postmenopauzale patiënten is dat ongeveer 75%.2 Geschiedenis van de adjuvante hormonale therapie De eerste berichtgeving over het effect van hormonale therapie bij borstkanker dateert uit 1896. Halverwege de vorige eeuw werden naast de ovariëctomie ook andere behandelingen geïntroduceerd. Oestrogenen – als product van de ovaria – werden beschreven en de oestrogeenreceptor werd ont-dekt. Tamoxifen is in de jaren zestig van de vorige eeuw aanvankelijk als anticonceptiemiddel onderzocht. Het gunstige effect van tamoxifen in de adjuvante setting werd pas definitief duidelijk met de meta-analyseresultaten van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Hierbij werd tevens aangetoond dat tamoxifen alleen werkzaam was bij ER-positieve tumoren.2

 Werkingsmechanismen

Anti-oestrogenen
Tamoxifen behoort tot de groep selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM’s). SERM’s hebben agonistische dan wel antagonistische werking op oestrogeengevoelige weefsels. Het antagonistische werkingsmechanisme in borstweefsel berust op competitie met oestrogenen ter plaatse van de oestrogeenreceptor, waardoor groei van ER-positieve (ER+) borstkankercellen wordt geremd (zie figuur 1).3 Er is echter ook een gunstig effect aangetoond bij oestrogeenreceptornegatieve tumoren, wat kan duiden op nog een ander werkingsmechanisme. Tamoxifen heeft tevens een agonistische (oestrogene) werking op het endometrium (stimulering van het endometrium waardoor er een verhoogd risico bestaat op endometriumcarcinoom), op het botmetabolisme bij postmenopauzale vrouwen (remming van de botresorptie) en op het lipidenprofiel (verlaging van de totale cholesterolplasmaconcentratie en de LDL-cholesterolplasmaconcentratie, echter geen significant effect op het HDLcholesterol).
4 De nieuwere SERM raloxifen werkt, net als tamoxifen, antagonistisch in borstweefsel, maar een agonistisch effect op endometriumweefsel ontbreekt.3 Raloxifen is echter nog niet geregistreerd voor de adjuvante behandeling van borstkanker. Onderzoek hiernaar loopt nog.

Aromataseremmers

Aromataseremmers – onder andere anastrozol, exemestaan en letrozol – remmen het enzym aromatase, dat zich voornamelijk bevindt in het perifere vetweefsel, de bijnieren en in de meeste hormoongevoelige borsttumoren. Het is verantwoordelijk voor de omzetting van androgenen naar oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen. Door aromataseremmers wordt de oestrogeenproductie geremd, waardoor de belangrijkste groeiprikkel van hormoongevoelige borstkanker wordt uitgeschakeld. Bij premenopauzale vrouwen worden oestrogenen voornamelijk door de ovaria geproduceerd. Worden deze vrouwen behandeld met een aromataseremmer, dan treedt aanvankelijk een daling op van de oestrogeenspiegel. Echter, door een verminderde negatieve feedback naar de hypofyse, ontstaat een toename in gonadotrofinesecretie. Hierdoor worden de ovaria gestimuleerd tot ovulatie en productie van oestrogenen, waardoor het beoogde effect van aromataseremming teniet wordt gedaan. Om deze reden zijn aromataseremmers als monotherapie bij premenopauzale patiënten niet werkzaam (zie tabel 1).2 3 Endocriene therapie bij premenopauzale vrouwen Adjuvante (aanvullende) hormonale therapie reduceert het risico op de terugkeer van de ziekte en de mortaliteit bij premenopauzale vrouwen met een beginstadium van borstkanker. Aanvankelijk werd als behandeling ovariumablatie toegepast door middel van radiotherapie of chirurgie, maar de afgelopen jaren zijn gonadotrofine releasing hormoonagonisten (GnRH) steeds populairder. Ovariumablatie en chemotherapie zonder adjuvante hormoontherapie bereiken dezelfde vermindering van het risico op een recidief van oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen. Door aromataseremmers wordt de oestrogeenproductie geremd, waardoor de belangrijkste groeiprikkel van hormoongevoelige borstkanker wordt uitgeschakeld. Bij premenopauzale vrouwen worden oestrogenen voornamelijk door de ovaria geproduceerd. Worden deze vrouwen behandeld met een aromataseremmer, dan treedt aanvankelijk een daling op van de oestrogeenspiegel. Echter, door een verminderde negatieve feedback naar de hypofyse, ontstaat een toename in gonadotrofinesecretie. Hierdoor worden de ovaria gestimuleerd tot ovulatie en productie van oestrogenen, waardoor het beoogde effect van aromataseremming teniet wordt gedaan. Om deze reden zijn aromataseremmers als monotherapie bij premenopauzale patiënten niet werkzaam (zie tabel 1).2 3

Endocriene therapie bij premenopauzale vrouwen
Adjuvante (aanvullende) hormonale therapie reduceert het risico op de terugkeer van de ziekte en de mortaliteit bij premenopauzale vrouwen met een beginstadium van borstkanker. Aanvankelijk werd als behandeling ovariumablatie toegepast door middel van radiotherapie of chirurgie, maar de afgelopen jaren zijn gonadotrofine releasing hormoonagonisten (GnRH) steeds populairder. Ovariumablatie en chemotherapie zonder adjuvante hormoontherapie bereiken dezelfde vermindering van het risico op een recidief van borstkanker. Gebrek aan effectiviteit van adjuvante GnRHanaloga na chemotherapie is te verklaren door chemotherapie veroorzaakte amenorroe, die opzichzelfstaand een gunstige prognose in het merendeel van de klinische geneesmiddelonderzoeken heeft laten zien. Desondanks kunnen patiënten die de functie van de ovaria na chemotherapie hebben behouden, profiteren van GnRH-analoga. Tamoxifen is een effectieve adjuvante therapie: de werking hangt niet af van de leeftijd van de patiënt of van de menstruele status na chemotherapie.5 Verder hangt de effectiviteit van tamoxifen niet af van chemotherapie. De risicoreductie van tamoxifen op een recidief of mortaliteit is aanzienlijk, met een gemiddelde hazard ratio (HR) van 0,61 voor een recidief en een HR van 0,68 voor mortaliteit.5 De effectiviteit van adjuvante therapie met een GnRH-analoga, toegevoegd aan tamoxifen, wordt momenteel in de internationale Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT) onderzocht.5

Aromataseremmers zijn onwerkzaam in premenopauzale patiënten als niet gelijktijdig de ovariumfunctie wordt onderdrukt. Op dit moment is nog niet bekend wat de waarde van adjuvante therapie met aromataseremmers in combinatie met GnRH-analoga is.

Endocriene therapie bij postmenopauzale vrouwen

Tamoxifen
De behandeling met tamoxifen gedurende vijf jaar is nog steeds de gouden standaard ten opzichte van de nieuwe adjuvante behandelingen. Bij patiënten met operabele ER-positieve tumoren, vermindert tamoxifen gemiddeld het risico op een recidief met 41% en de mortaliteit met 34%. Dit vertaalt zich in een absolute risicoreductie van 11,8% op de terugkeer van ziekte na vijftien jaar follow-up en een absolute daling van borstkanker-specifieke mortaliteit van 9,2%.6 Bij patiënten met kliernegatieve borstkanker is uit twee onderzoeken naar voren gekomen dat tamoxifen gedurende vijf jaar minstens zo effectief is als een tien jaar durende therapie. 7 8

Recent is gebleken dat de CYP2D6-status een belangrijke factor is in relatie tot de effectiviteit van tamoxifen. CYP2D6 katalyseert de omzetting van tamoxifen in de actieve metaboliet endoxifen. Bij patiënten met afwijkende CYP2D6-allelen met vertraagd metabolisme als gevolg (poor metabolizers) worden minder hoge endoxifenspiegels bereikt.
Deze patiënten hebben daardoor een hoger risico op een recidief en een kortere relapse-vrije overlevingsperiode in vergelijking met normale metaboliseerders van CYP2D6.9 Hetzelfde effect op endoxifenspiegels hebben geneesmiddelen die CYP2D6 remmen. Sterke remmers van CYP2D6 zijn ondermeer fluoxetine en paroxetine. Toepassing van paroxetine ter preventie van opvliegers, moet derhalve worden ontraden bij postmenopauzale vrouwen die tamoxifen gebruiken. Het voor dezelfde indicatie soms voorgeschreven venlafaxine is een zwakke CYP2D6-remmer, maar heeft geen noemenswaardig effect op endoxifenspiegels.9

Aromataseremmers
De plaats van aromataseremmers ten opzichte van tamoxifen is in een drietal soorten klinische studies onderzocht. Een eerste onderzoeksvraag betrof de plaats van aromataseremmers gedurende vijf jaar in plaats van vijf jaar tamoxifen. De tweede vraagstelling betrof de effectiviteit van overschakeling naar een aromataseremmer na twee tot drie jaar tamoxifen gedurende een totale behandelperiode van vijf jaar. Hierbij is tevens de effectiviteit van upfront, dat wil zeggen direkt, een aromataseremmer gevolgd door tamoxifen onderzocht. De derde vraag betrof de effectiviteit van verlengde behandeling met een aromataseremmer versus geen behandeling na vijf jaar tamoxifen. De eerste vraag is onderzocht met de derde generatie aromataseremmers anastrozol en letrozol, vergeleken met tamoxifen, in respectievelijk de Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination trial (ATAC) en de Breast International Group, de BIG 1-98-studie.10 11 Beide studies tonen een voordeel voor aromataseremmers wat betreft ziektevrije overleving ten opzichte van Tamoxifen (ATAC: HR 0,85, 95%BI 0,76-0,94, p<0,003; BIG 1-98: HR 0,81, 95%BI 0,70-0,93, p=0,003). Echter een verschil op overleving kon na een mediane follow-up van respectievelijk 100 en 51 maanden niet worden aangetoond. In de ATAC-studie werd met name een voordeel gezien bij patiënten die geen chemotherapie hadden gekregen en bij patiënten met negatieve okselklieren. Bij de BIG 1-98 vond men juist het tegenovergestelde. In deze studie voorkwam letrozol een vroeg recidief bij patiënten met prognostisch ongunstige kenmerken, waarbij geen enkele ongunstige prognostische factor voorspellend was voor het effect van letrozol.1

Sequentiële therapie met tamoxifen gedurende twee tot drie jaar, gevolgd door een aromataseremmer gedurende in totaal vijf jaar, werd vergeleken met vijf jaar tamoxifen in tenminste vijf klinische studies. In de Intergroup Exemestane Study (IES), de Arimidex-Nolvadex (ARNO-95) en in de Italian Tamoxifen Anastrozol trial (ITA) werden patiënten ingesloten die na twee tot drie jaar gebruik van tamoxifen nog ziektevrij waren.12-14 In de Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group-trial ABCSG-8- en in de BIG 1-98-studies werden de patiënten direct na chirurgie gerandomiseerd in een monotherapiegroep of in een groep met de opeenvolgende therapie.11-13 In de eerste drie studies zaten dus geen patiënten met snel vorderende, hormoonresistente tumoren, maar desalniettemin zijn de resultaten van de vier tot dusver gepubliceerde onderzoeken gelijkwaardig. Alle studies vertoonden een verbetering van de ziektevrije overleving voor de sequentiële therapie: in de IES-studie was de HR 0,75 (95%BI 0,65-0,87) na mediane follow-up van 58 maanden, in de ITA-studie was de HR 0,35 (95%BI 0,18- 0,68) na een mediane follow-up van 36 maanden en in de gecombineerde analyse van ABCSG-8 en ARNO-95 was de HR 0,60 (95%BI: 0,40-0,76).12-14

Tabel 2. Overzicht van de inkoopprijzen van tamoxifen en de aromataseremmers

De eerste resultaten van verlengde endocriene therapie zijn afkomstig uit de MA.17-studie. De MA.17 randomiseerde tussen letrozol of placebo na vijf jaar tamoxifen en werd vroegtijdig gestopt omdat het absolute verschil in ziektevrije overleving tussen beide armen significant was (4,7%) in het voordeel van letrozolbehandeling.15 Analoge onderzoeken zijn uitgevoerd met exemestaan (National Surgial Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP B-33-trial) en anastrozol (ABCSG 6a-trial) en resultaten hiervoor waren overwegend gelijkwaardig aan die in de MA.17-studie.5
De aromataseremmers verschillen onderling niet noemenswaardig in bijwerkingenprofiel. In vrijwel alle studies werd de aromataseremmer in verband gebracht met een verhoogd risico op myalgieën en artralgieën, evenals osteoporose en fracturen.5 Een beoordeling van de botdichtheid en eventuele profylactische maatregelen, zoals aanvullend calcium en/of vitamine D, of het gebruik van een bisfosfonaat, kunnen noodzakelijk zijn. Het cardiovasculaire risicoprofiel verschilt tussen tamoxifen en aromataseremmers: tromboemboliën treden vaker op met tamoxifen, vooral bij patiënten die tegelijkertijd chemotherapie ontvangen, cardiale aandoening komen vaker voor bij aromataseremmers.5 Vasomotorische en bepaalde gynaecologische symptomen ontstaan vaker bij tamoxifen dan bij aromataseremmers.5

Conclusie
Premenopauzale patiënten worden momenteel behandeld met tamoxifen gedurende vijf jaar of een combinatie van vijf jaar tamoxifen met ovariële ablatie door middel van GnRHanaloga gedurende (twee tot) vijf jaar, of definitieve ovariële uitschakeling. Adjuvante GnRH-analoga (of ovarium ablatie) zou chemotherapie in premenopauzale patiënten met vroegtijdig geconstateerde ER-positieve borstkanker kunnen vervangen. Momenteel is niet bekend of een GnRH-analogon een toegevoegde waarde heeft naast tamoxifen.1 Postmenopauzale patiënten met een vroege diagnose borstkanker, worden als onderdeel van de adjuvante therapie met een aromataseremmer of tamoxifen behandeld. Het optimale gebruik van aromataseremmers (monotherapie, sequentiële therapie en behandelduur) moet nog verder onderzocht worden. Momenteel zijn zowel upfront als sequentiële therapie (na tamoxifen) met aromataseremmers rationele mogelijkheden. Gezien het grote prijsverschil tussen aromataseremmers en tamoxifen (factor 20) is monotherapie met een aromataseremmer als standaardbehandeling maatschappelijk nog niet goed verdedigbaar (zie tabel 2). De eerste generieke aromataseremmer komt niet eerder dan medio 2010 op de markt beschikbaar. Toch lijken bepaalde patiëntengroepen een voordeel te hebben bij upfronttherapie, zoals patiënten met zeer snel groeiende tumoren, met een groot aantal regionale lymfeknoopmetastasen, met een ongunstig CYP2D6-fenotype – namelijk dat van een trage metaboliseerder – of patiënten die naast de adjuvante therapie tevens een geneesmiddel gebruiken met een remmend effect op CYP2D6. De openbaar apotheker kan een zinvolle bijdrage leveren aan optimalisering van de behandeling van borstkankerpatiënten door opsporing van patiënten die in aanmerking komen voor een switch naar een aromataseremmer. Afspraken hierover met oncologen kunnen in transmurale overlegstructuren, zoals bijvoorbeeld FttO, gemaakt worden.

Literatuur
1 Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO; Conceptrichtlijn mammacarcinoom 2008, H6 adjuvante systemische therapie.
2 Van Nes JGH, Seynaeve C et al. Optimale adjuvante hormonale therapie bij postmenopauzale vrouwen met een hormoongevoelig mammacarcinoom: tamoxifen en de aromataseremmers anastrozol, exemestaan en letrozol. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:2863-2869.
3 Riggs BL, Hartmann LC. Selective Estrogen-Receptor Modulators – Mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med 2003;348;618-629.
4 Samenvatting van de Productkenmerken Nolvadex®, februari 2008, Astra Zeneca Nederland BV.
5 Aebi S, Rabaglio M. Overview of current Approaches to Adjuvant Endocrine Therapy. American Society of Clinical Oncology; 44th Annual Meeting. Educational Book. Spring 2008; page 9-13.
6 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687-1717.
7 Fischer B, Dignam J, Bryant J et al. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93:684-690.
8 Stewart HG, Prescott RJ, Forrest APM. Scottish Adjuvant Tamoxifen Trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 2001;93:456-462.