Fesoterodine

Pfizer overactief, blaas niet beter af

S.F. Idzinga en M.M.M. de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie.

Samenvatting 
Fesoterodine (Toviaz®) is een nieuw anticholinergicum, geregistreerd voor toepassing bij symptomen van het overactieve blaassyndroom (OAB). Na orale toediening wordt het snel omgezet in de actieve metaboliet 5-hydroxymethyltolterodine (5-HMT), dat tevens een actieve metaboliet is van het anticholinergicum tolterodine. In twee dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studies van twaalf weken werden kleine, maar statistisch significante effecten waargenomen op primaire eindpunten. Er was sprake van een relatief groot placebo-effect. Fesoterodine is geen aanvulling op de medicamenteuze behandelmogelijkheden voor OAB. Het lijkt hier te gaan om een nieuwe precursor van de actieve metaboliet van tolterodine.

Abstract
Fesoterodine (Toviaz®) is a new anticholinergic drug for the treatment of symptoms of overactive bladder syndrome. After oral administration, it is rapidly converted into the active metabolite 5-hydroxymethyltolterodine, which is an active metabolite of the anticholinergic drug tolterodine. In two double-blind, placebo-controlled randomized trials, a small but significant effect on primary endpoints was seen after 12 weeks. There was also a large placebo effect. Fesoterodine is not a useful addition to current treatment options for overactive bladder syndrome, as it is a new precursor of the active metabolite of tolterodine.

Pharm Sel 2008;24:79-84.

Inleiding
De regulatie van de mictie staat onder controle van het mictiecentrum in de hersenstam. Bij een volle blaas bereikt informatie hieruit ook de cerebrale cortex (bewustwording: er wordt aandrang gevoeld). Als daarbij een prikkeldrempel wordt overschreden, begint iemand bewust met de mictie. De activiteit van sympathische zenuwvezels, die tijdens de opslagfase van urine actief zijn, wordt minder en sacrale parasympathische zenuwvezels activeren de muscarinereceptoren (M2 en M3) in het gladde spierweefsel van de blaas (de musculus detrusor). De musculus detrusor contraheert en het spierweefsel in blaashals en urethra ontspant door respectievelijk parasympathische en somatische signalen. Wanneer onwillekeurige en vaak ongecoördineerde contracties van de detrusor optreden, is er sprake van een overactieve of een instabiele blaas. Bij een instabiele blaas is een functionele afwijking van de detrusor aanwezig. Bij een overactieve blaas is een dergelijke afwijking niet vast te stellen. Verkeerd gebruik van de bekkenbodem (met name slechte coördinatie) kan een oorzaak zijn van een overactieve blaas.2 Zowel een overactieve als een instabiele blaas wordt als volgt gedefinieerd: “een syndroom van symptomen die wijzen op een gestoorde werking van de lage urinewegen, met abnormale aandrang (urge) met of zonder incontinentie, gewoonlijk met frequente urinelozing en nycturie.”1

Het overactieve blaassyndroom valt in de NHG-standaard Incontinentie voor urine onder urge-incontinentie.2 Dit komt vaker voor bij patiënten ouder dan 65 jaar dan bij jongere patiënten met een vorm van incontinentie. De behandeling van urge-incontinentie bestaat uit het verminderen van het gebruik van cafeïnehoudende dranken gedurende een proefperiode van twee weken en blaastraining. Hierbij wordt door de patiënt een mictiedagboek bijgehouden. Na twee en na zes weken bekijkt men de voortgang. Als blaastraining na drie maanden niet tot verbetering heeft geleid, is voortzetting ervan zinloos. Bij onvoldoende effect van blaastraining kan er medicamenteus worden behandeld met een anticholinergicum. Voor de behandeling van symptomen van het overactieve blaassyndroom (frequente mictie, verhoogde aandrang en/ of urge-incontinentie) zijn darifenacine, solifenacine, tolterodine en, sinds april 2007, fesoterodine geregistreerd. Fesoterodine is onlangs door fabrikant Pfizer op de markt gebracht. In dit artikel wordt dit nieuwe anticholinergicum besproken.

Farmacologie

Dynamiek
De werking van fesoterodine wordt uitgeoefend door de actieve metaboliet 5-hydroxymethyltolterodine (5-HMT). Dit is tevens de actieve metaboliet van tolterodine. Genoemd 5-HMT is een specifieke, competitieve muscarinereceptorantagonist met selectiviteit voor de blaas. De anticholinerge werking op de blaas uit zich in een verminderde mictiefrequentie, een vertraagde eerste aandrang tot urineren en een vergrote blaascapaciteit bij het overactieve blaassyndroom.

Farmacokinetiek
Na orale toediening is fesoterodine niet in plasma aantoonbaar. Het wordt snel omgezet in de actieve metaboliet 5-HMT door niet-specifieke plasma-esterasen. De biologische beschikbaarheid van 5-HMT bedraagt 52%. Voor de actieve metaboliet bestaat bij doseringen van 4-28 mg fesoterodine dosisproportionaliteit voor plasmaconcentraties van 5-HMT. Er wordt 50% gebonden aan plasma-eiwitten. Het verdelingsvolume na intraveneuze toediening van 5-HMT is gemiddeld 169 l. Accumulatie na toediening van meerdere doses treedt niet op.3 Tmax bedraagt ongeveer vijf uur en t1/2 zeven uur (5-HMT), met de absorptiesnelheid als beperkende factor. In de lever wordt 5-HMT door CYP2D6 en CYP3A4 omgezet in inactieve metabolieten. Bij langzame CYP2D6-metaboliseerders waren de Cmax en AUC van 5-HMT respectievelijk één, zeven en twee keer zo hoog als bij snelle metaboliseerders.3 Ter vergelijking1: tolterodine wordt bij snelle metaboliseerders door CYP2D6 gemetaboliseerd tot, onder meer, de actieve metaboliet 5-HMT, dat even effectief is als tolterodine. Bij langzame metaboliseerders wordt tolterodine door CYP3A4 omgezet in inactieve metabolieten. De klinische respons op eenzelfde dosering tolterodine is gelijk voor snelle en langzame metaboliseerders. 1 Ongeveer 70% wordt renaal uitgescheiden. Om en nabij 7% wordt met de feces uitgescheiden.3

Klinische studies
Er is voor zover bekend geen direct vergelijkend onderzoek gedaan naar de verschillen en overeenkomsten tussen de anticholinerge geneesmiddelen die worden toegepast bij het overactieve blaassyndroom. Met fesoterodine zijn twee dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde multicenter studies uitgevoerd. Deze studies hadden beide tot doel de effectiviteit, verdraagbaarheid en veiligheid van fesoterodine ten opzichte van de placebo te onderzoeken. Beide onderzoeken zijn gesponsord door de fabrikant, die ook was betrokken bij de uitvoering.4 5 Het eerste onderzoek werd in verschillende landen uitgevoerd. Er werden 1135 volwassen patiënten met OAB zonder duidelijke oorzaak gerandomiseerd naar behandeling gedurende twaalf weken met placebo (n = 285), tolterodine MVA 4 mg per dag (n = 290), fesoterodine 4 mg per dag (n = 272) of fesoterodine 8 mg per dag (n = 288). Randomisatie vond plaats na een run-in periode van twee weken, waarin 1409 patiënten werden behandeld met een placebo. Deze 1409 patiënten voldeden aan de volgende inclusiecriteria: ≥ zes keer per 24 uur ervaren van aandrang (urgency) òf ≥ drie keer per 24 uur ervaren van aandrang met incontinentie, leeftijd ≥ achttien jaar, OAB met aandrang gedurende ≥ zes maanden, ≥ acht urinelozingen per 24 uur en ervaren van ten minste matige problemen door OAB. Omdat voor de rest van de studie 80% van de deelnemers, onder meer, drie of meerdere keren per 24 uur aandrang met incontinentie als symptoom zou moeten hebben, werd het (inclusie)protocol tijdens de placebo run-in-fase gewijzigd. De tolterodine-arm werd opgenomen om de sensitiviteit van de studie aan te tonen. De gemiddelde leeftijd was 57 jaar en een meerderheid (ongeveer 80%) van de patiënten was vrouw. Bijna de helft (38-47%) van de patiënten in de vier behandelgroepen was eerder medicamenteus behandeld voor OAB. Van de patiënten ervoer 75-81% periodes van aandrang met incontinentie. Tijdens de run-in-fase en voorafgaand aan het derde, vijfde en zesde kliniekbezoek (week twee, acht en twaalf) hielden de patiënten gedurende drie dagen een mictiedagboek bij. Hierin werden de tijd van urinelozing en/of aandrang, urinevolume bij urinelozing, incontinentieperiodes en de ernst van de aandrang (1 = normaal, 2 = mild, 3 = matig, 4 = ernstig) genoteerd. Aan de hand van de mictiedagboeken werd bepaald welke patiënten de behandelfase in zouden gaan en werd de effectiviteit van de behandeling gemeten. De primaire eindpunten van het onderzoek waren de veranderingen in het aantal urinelozingen en het aantal periodes van aandrang met incontinentie per 24 uur, tussen week nul en week twaalf van de behandeling en de behandelrespons. De behandelrespons werd als positief beoordeeld als op een vierpuntsschaal ‘veel verbetering’ of ‘verbetering’ werd aangegeven en negatief als ‘geen verandering’ of ‘verslechtering’ werd ingevuld. Tijdens statistische analyse van de resultaten werd een ‘closed test procedure’ gevolgd: als fesoterodine 8 mg op een eindpunt significant beter bleek dan de placebo, werd de statistische test op dit eindpunt uitgevoerd voor fesoterodine 4 mg versus de placebo. Daarna werden de resultaten op andere eindpunten op dezelfde manier geanalyseerd. De testvolgorde was conform richtlijnen van de FDA en EMEA.
De analyse werd uitgevoerd met gegevens van alle deelnemers die waren behandeld met studiemedicatie en van wie data met betrekking tot het desbetreffende eindpunt uit de behandelperiode van twaalf weken bekend waren. Van de patiënten stopte 12% (33 van 285) in de placebogroep voortijdig met de studie, 13% (37 van 290) in de tolterodine 4 mg-groep, 15% (41 van 272) in de fesoterodine 4 mg-groep en 12% (36 van 288) in de fesoterodine 8 mg-groep. Voor in totaal 36 patiënten waren bijwerkingen reden om te stoppen, met een vrijwel gelijke verdeling over de vier onderzoeksgroepen. Andere redenen worden door de auteurs niet genoemd. In de tolterodinegroep verschilden de resultaten op de primaire eindpunten significant van de placebo, wat volgens de auteurs de sensitiviteit van de studie aantoont. Ook in de fesoterodinegroepen verschilden de resultaten op de primaire eindpunten significant van de placebo. De gemiddelde afname in het aantal urinelozingen per 24 uur ten opzichte van het gemiddelde aantal bij aanvang van de studie (baseline[SD]) bedroeg na twaalf weken voor de placebo groep 0,95 (n = 279; baseline 12,0 [3,7]), voor de tolterodine 4 mg-groep 1,73 (p = 0,001; n = 283; baseline 11,5 [2,9]), 1,76 voor de fesoterodine 4 mg-groep (p < 0,001; n = 265; baseline 11,6 [3,2]) en 1,88 voor de fesoterodine 8 mg-groep (p < 0,001; n = 276; baseline 11,9 [3,8]). De gemiddelde afname in het aantal periodes van aandrang met incontinentie per 24 uur ten opzichte van het gemiddelde aantal bij aanvang van de studie (baseline[SD]) was in de placebogroep 1,14 (n = 211; baseline 3,7 [3,1]), in de tolterodine 4 mg-groep 1,74 (p = 0,008; n = 223; baseline 3,8 [3,1]), in de fesoterodine 4 mg-groep 1,95 (p = 0,001; n = 199; baseline 3,8 [3,4]) en in de fesoterodine 8 mg-groep 2,22 (p < 0,001; n = 223; baseline 3,7 [3,0]). Een positieve behandelrespons werd waargenomen bij 53% (n = 279) in de placebogroep, 72% (p < 0,001, n = 283) in de tolterodine 4 mg-groep, 75% (p < 0,001, n = 265) in de fesoterodine 4 mg-groep en 79% (p < 0,001, n = 276) in de fesoterodine 8 mg-groep. Het grote placebo-effect dat in dit onderzoek werd waargenomen, verklaren de onderzoekers uit het gebruik van mictiedagboeken (bewustwording van gedrag en daardoor mogelijk gedragsaanpassing).4

Het tweede onderzoek werd uitgevoerd in de Verenigde Staten. Er werden 836 volwassen patiënten met OAB zonder duidelijke oorzaak gerandomiseerd naar behandeling gedurende twaalf weken met placebo (n = 274), eenmaal daags fesoterodine MVA 4 mg (n = 283), of eenmaal daags fesoterodine MVA 8 mg (n = 279). Randomisatie vond, evenals in de eerstgenoemde studie4, plaats na een run-in-periode van twee weken, waarin 1587 patiënten werden behandeld met een placebo. Ook in deze studie werd gedurende deze twee weken het inclusieprotocol gewijzigd om voldoende patiënten (80%) met drie of meer keren per 24 uur aandrang met incontinentie te includeren in elke behandelgroep. De opzet van dit onderzoek en de primaire eindpunten waren vrijwel dezelfde als in de eerder genoemde studie.4 De belangrijkste verschillen tussen beide studies zijn het meten van de therapietrouw en het niet opnemen van een actief behandelde controlegroep in het tweede onderzoek. Van de deelnemers was 76% vrouw. De gemiddelde leeftijd was 59 jaar. Ongeveer 50% was eerder behandeld voor OAB en 81% was incontinent. Van de patiënten was 96% tijdens de behandelfase therapietrouw. Van de patiënten in de placebogroep stopte 15% (41 van 274) voortijdig met de studie. In de fesoterodine 4 mg-groep was dit 20% (58 van 283) en in de fesoterodine 8 mg-groep eveneens 20% (56 van de 279). De deelnemers stopten onder meer vanwege de bijwerkingen (in totaal 53 patiënten: 11 van 271 in de placebogroep, 17 van 282 in de fesoterodine 4 mg-groep en 25 van 279 in de fesoterodine 8 mg-groep). De resultaten op de primaire eindpunten verschilden voor de fesoterodinegroepen significant ten opzichte van de placebogroep. De gemiddelde afname in het aantal urinelozingen per 24 uur ten opzichte van het gemiddelde aantal bij aanvang van de studie (baseline[SD]) bedroeg na twaalf weken in de placebogroep 1,08 (n = 266; baseline 12,2 [3,7]), in de fesoterodine 4 mg-groep 1,61 (p = 0,032; n = 267; baseline 12,9 [3,9]) en in de fesoterodine 8 mg-groep 2,09 (p < 0,001; n = 267; baseline 12,0 [3,3]). De gemiddelde afname in het aantal periodes van aandrang met incontinentie per 24 uur ten opzichte van het gemiddelde aantal bij aanvang van de studie (baseline[SD]) was in de placebogroep 0,96 (n = 205; baseline3,7 [3,3]), in de fesoterodine 4 mggroep 1,65 (p = 0,003; n = 228; baseline 3,9 [3,5]) en in de fesoterodine 8 mg-groep 2,28 (p < 0,001; n = 218; baseline 3,9 [3,3]). Een positieve behandelrespons werd waargenomen bij 45% (n = 266) in de placebogroep, 64% (p < 0,001, n = 267) in de fesoterodine 4 mg-groep en 74% (p < 0,001, n = 267) in de fesoterodine 8 mg-groep.5

Bijwerkingen1 3
Tijdens klinische studies traden de meeste bijwerkingen op tijdens de eerste maand van de behandeling. Urineretentie of residu na mictie > 200 ml kunnen na langdurige behandeling optreden en komen vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Tijdens behandeling met fesoterodine kunnen lichte tot matige anticholinerge bijwerkingen optreden, evenals bij de andere middelen die worden toegepast bij het overactieve blaassyndroom (solifenacine, darifenacine, tolterodine). Een droge mond komt zeer vaak voor, namelijk bij ≥ 1/10 patiënten (ter vergelijking: bij tolterodine komt dit voor bij 1/100, < 1/10). Vaak (≥ 1/100, < 1/10) optredende bijwerkingen zijn duizeligheid, hoofdpijn, droge ogen, buikpijn, diarree, dyspepsie, obstipatie, misselijkheid, dysurie en slapeloosheid. Soms (≥ 1/1000, < 1/100) komen voor: tachycardie, smaakstoornis, slaperigheid, vertigo, faryngolaryngeale pijn, hoesten, droge neus, buikklachten, flatulentie, urineretentie, urinaire hesitatie, uitslag, droge huid, urineweginfectie, vermoeidheid, verhoogde ALT en γ-GT. Er is geen onderzoek verricht naar de invloed op rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Voorzichtigheid is geboden, omdat duizeligheid, slaperigheid en wazig zien kunnen optreden.

Interacties3
Bij toediening in combinatie met andere anticholinergica of geneesmiddelen met anticholinerge eigenschappen (zoals tricyclische antidepressiva) kunnen werking en bijwerkingen versterkt worden. Het effect van geneesmiddelen die een stimulerend effect op de motiliteit van het maagdarmkanaal hebben (zoals metoclopramide), kan door fesoterodine worden verminderd. Voorzichtigheid is volgens de fabrikant geboden bij gelijktijdige toediening van QT-verlengende geneesmiddelen. Uit in vitro onderzoek blijkt dat wijziging van de klaring van geneesmiddelen die door cytochroom P450-enzymen worden gemetaboliseerd onwaarschijnlijk is bij gebruik in combinatie met fesoterodine. Krachtige CYP3A4-remmers doen de Cmax en AUC van 5-HMT, de actieve metaboliet van fesoterodine, toenemen. Daarom is de maximale dosering fesoterodine 4 mg bij gelijktijdig gebruik. Het effect van matige CYP3A4-remmers en van (krachtige) CYP2D6-remmers op de klaring van 5-HMT is niet onderzocht, maar een toename van de blootstelling aan 5-HMT is te verwachten bij gelijktijdig gebruik. Dosisvermindering kan nodig zijn. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren kan leiden tot subtherapeutische plasmaspiegels van 5-HMT en wordt daarom niet aanbevolen.

Contra-indicaties3
Fesoterodine is gecontra-indiceerd bij: overgevoeligheid voor de actieve stof of hulpstoffen of voor pinda’s of soja; urineretentie, maagretentie, onvoldoende gereguleerd nauwe kamerhoekglaucoom, myasthenia gravis, ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh C), gebruik in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers bij matige tot ernstige lever-of nierfunctiestoornissen, ernstige colitis ulcerosa en toxisch megacolon. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met autonome neuropathie, verminderde gastro-intestinale motiliteit, voldoende gereguleerd nauwe kamerhoekglaucoom, gastro-instestinale obstructie, gastro-oesofageale reflux en/of gebruik van geneesmiddelen die oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren, of een klinisch significante obstructie van de blaasuitgang. Bij lever- en nierfunctiestoornissen kan aanpassing van de dosis nodig zijn, of moeten patiënten het middel helemaal niet gebruiken, afhankelijk van de ernst van de lever- of nierfunctiestoornis en het gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers.

Zwangerschap en lactatie3
Over de veiligheid van fesoterodine tijdens de zwangerschap bij de mens is niets bekend. In dierproeven is enige embryotoxiciteit waargenomen bij toedienen van doses die voor de moeder juist niet toxisch waren. Verder is niet bekend of fesoterodine overgaat in de moedermelk. Het wordt daarom niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en de lactatieperiode.

Voorlichting aan de patiënt  1-3
Verminderen van het gebruik van cafeïnehoudende dranken en blaastraining kunnen verlichting van de klachten geven. Als niet-medicamenteuze maatregelen onvoldoende effect hebben, kan behandeling met geneesmiddelen zoals fesoterodine worden gestart. Het effect van medicamenteuze behandeling is gering, terwijl bijwerkingen frequent voorkomen. Fesoterodinetabletten dienen eenmaal daags heel te worden ingenomen met vloeistof. Na acht weken moet het effect van de behandeling geëvalueerd worden en besloten of verder behandelen zinvol is. Voorzichtigheid is geboden bij verkeersdeelname, omdat duizeligheid, slaperigheid en wazig zien kunnen optreden.

Handelspreparaat, dosering1 3 en prijs3 6 7
Fesoterodinewordt door Pfizer op de markt gebracht onder de naam Toviaz® in de vorm van tabletten met verlengde afgifte. De tabletten bevatten 4 of 8 mg fesoterodinefumaraat, overeenkomend met respectievelijk 3,1 en 6,2 mg fesoterodine.
De startdosering is eenmaal daags 4 mg. Op geleide van de respons kan de dosis worden verhoogd naar maximaal 8 mg per dag. Het maximale effect van behandeling met fesoterodine is waargenomen na twee tot acht weken. Daarom dient na acht weken het effect (opnieuw) geëvalueerd te worden.
De prijzen van geneesmiddelen die worden toegepast bij OAB zijn weergegeven in de tabel. Voor zowel fesoterodine MVA 4 mg als tolterodine MVA 4 mg geldt een bijbetaling van h 20,06 per 28 stuks. De fabrikant betaalt de bijbetaling op fesoterodine MVA 4 mg terug aan de patiënt.

Conclusie en plaatsbepaling
Fesoterodine wordt na absorptie direct gemetaboliseerd tot het actieve 5-HMT. Dit is ook de actieve metaboliet van tolterodine. Het was daarom te verwachten dat na inname van fesoterodine een significant verschil in effectiviteit ten opzichte van de placebo zou worden waargenomen. De waargenomen verschillen in effectiviteit op verschillende eindpunten zijn relatief klein. Bovendien treedt in de besproken studies een relatief groot placebo-effect op. Dit kan mogelijk worden verklaard door het bewustwordingsproces dat uitgaat van het gebruik van mictiedagboeken. Bij de omzetting van fesoterodine in de actieve metaboliet zijn weliswaar geen enzymen van het cytochroom P450 systeem betrokken, maar bij de eliminatie van deze metaboliet wèl. Farmacokinetische geneesmiddelinteracties kunnen dus zowel bij tolterodine als bij fesoterodine optreden. Bovendien is tolterodine ook bij patiënten bij wie nauwelijks 5-HMT wordt gevormd wegens een verminderde of trage metabolisering door CYP2D6, toch effectief. Bij behandeling met fesoterodine komt droge mond als bijwerking vaker voor (bij ≥ 1/10 patiënten) dan bij behandeling met tolterodine (bij 1/100, < 1/10 patiënten). Fesoterodine is geen aanvulling op de medicamenteuze behandelmogelijkheden voor OAB. Hoewel vergelijkend onderzoek ontbreekt, lijkt het er op grond van het farmacologische werkingsmechanisme op dat het hier gaat een nieuwe precursor van de actieve metaboliet van tolterodine.

Literatuur
1 College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2008. Geraadpleegd via internet, 28-6-2008, 6-7-2008, 8-7-2008 en 14-8-2008.
2 Lagro-Janssen ALM, Breedvelt Boer HP et al. NHG-standaard Incontinentie voor urine. Eerste herziening. Huisarts Wet 2006; 49(10):501-510. Geraadpleegd via http://nhg.artsennet.nl, 6-7-2008.
3 Samenvatting van de productkenmerken. Toviaz 4 mg en Toviaz 8 mg. Te raadplegen via website EMEA.
4 Chapple C, Van Kerrebroeck Ph et al. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol. 2007 Oct; 52(4):1204-1212.
5 Nitti VW, Dmochowski R et al. Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine for overactive bladder syndrome. J Urol. 2007 Dec; 178(6):2488-2494.
6 KNMP Kennisbank. Geraadpleegd 22-7-2008. 7 Euwijk SP. Toviaz® (fesoterodine). Geneesmiddelencommissie KNMP-departement Noord-Holland, juni 2008.