Pleiotrope effecten van statinen

 schijn of werkelijkheid

M.M.M. de Vooght en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Steeds meer wordt duidelijk dat de voordelen van het gebruik van statinen groter blijken te zijn dan aan de hand van reductie van cholesterolspiegels verwacht wordt. Deze zogenaamde pleiotrope effecten komen in het bijzonder tot uiting door modulering van ontstekingsprocessen, de invloed van statinen op het immuunsysteem en door vasculaire effecten. Vooral in patiëntcontroleonderzoeken is aan getoond dat statinen gunstige effecten hebben bij de preventie van Alzheimer, sepsis, dood ten gevolge van influenza, pneumonie en COPD en bij de behandeling van reumatoïde artritis. Gerandomiseerde onderzoeken zijn echter nodig om deze gegevens te bevestigen.

Abstract

It is becoming increasingly clear that the benefit of statins is greater than that expected from a reduction in cholesterol levels. These so called pleiotropic effects are manifest through modulation of inflammatory processes, effects on the immune system, and vascular effects. Patient-control studies have shown statins to have beneficial effects on the prevention of Alzheimer’s disease, sepsis, and death due to influenza, pneumonia, and COPD, and in the treatment of rheumatoid arthritis. However, randomized trials are needed to confirm these findings. Pharm Sel 2008;24:91-94.

Inleiding

Hypercholesterolemie is een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Cholesterolsyntheseremmers – oftewel statinen – verlagen dit risico door remming van 3-hydroxy-3- methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA) reductase. Er zijn inmiddels voldoende bewijzen dat door behandeling met statinen de morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten wordt verminderd.1 Naast hun effect op de daling van het low density lipoprotein (LDL) en de daarmee gerelateerde risicoreductie op hart- en vaatziekten, lijken statinen ook directe invloed uit te oefenen op ontstekingsprocessen, het immuunsysteem en het vaatbed. Dergelijke, niet aan cholesterolverlaging gerelateerde, cardiovasculair potentieel-positieve mechanismen, worden pleiotrope effecten genoemd. Over de invloed van deze effecten is nog weinig bekend. Door middel van bepalingen van de concentratie C-reactieve proteïne (CRP), kan het effect van statinen op ontstekingsprocessen worden aangetoond. CRP is een acute-fase-eiwit dat door de lever wordt geproduceerd als reactie op een ontsteking. Het eiwit is daarom een indicator voor ontstekingsprocessen in het lichaam. De mate van het effect zou uiteen kunnen lopen bij de verschillende statinen. Bovendien zijn er aanwijzingen dat de pleiotrope effecten sneller intreden dan de verandering van het lipidenspectrum. Het in kaart brengen van de invloed van deze effecten van statinen kan daarom van grote invloed zijn op de bestaande richtlijnen. Dit artikel probeert een antwoord te geven op de vraag of pleiotrope effecten van statinen schijn of werkelijkheid zijn.

Atherosclerose en cardiovasculaire aandoeningen
Bij primaire preventie van coronaire hartziekte wordt uitgegaan van het begin van het complexe mechanisme van atherosclerose, waarbij overtollig LDL de vaatwand binnendringt en een ontstekingsproces veroorzaakt dat leidt tot plaquevorming. Aangetoond is dat statinen de ontstekingsprocessen remmen. In hoeverre dit bijdraagt aan de vermindering van het risico op een cardiovasculair incident is onduidelijk. In verschillende onderzoeken is aangetoond dat intensieve cholesterolverlaging met hoge doseringen statinen de progressie van atherosclerose inderdaad vermindert en dat statinen het risico op een cardiovasculair incident verlagen – onafhankelijk van de LDL-concentratie bij aanvang van de behandeling.2 3 In een subgroepanalyse van de West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), een primaire preventietrial met pravastatine, vergeleken de onderzoekers de cardiovasculaire incidenten van placebo- en pravastatinegebruikers met dezelfde LDL-spiegel (n=6595).4 In de groep patiënten met een normale LDL-concentratie in het plasma was het risico op een coronaire hartziekte 36% lager in de pravastatine- dan in de placebogroep (p= 0,014).

In een meta-analyse is onderzocht of statinen het cardiovasculair risico méér verlagen dan wat zou worden verwacht op grond van verlaging van LDL-cholesterol alleen.2 Hiervoor werden gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoeken geselecteerd, waarin het effect van LDL-verlaging op het optreden van cardiovasculaire incidenten gedurende minimaal drie jaar werd bestudeerd. Gebruikte primaire uitkomsten waren ziekenhuisopnamen en dood. Door het effect van statinen en andere aanpak, zoals dieet, galzuur bindende harsen en bypass ileum, op het cardiovasculair risico met elkaar te vergelijken, hoopten de onderzoekers meer duide-lijkheid te krijgen over de pleiotrope effecten van statinen. Negentien studies voldeden aan de inclusiecriteria (n= 81.859). Er werd aangetoond dat reductie van het cardiovasculair risico in beide groepen gelijk was. Er werd in deze meta-analyse daarom geen bewijs gevonden voor de hypothese dat pleiotrope effecten van statinen bijdragen aan een extra verlaging van cardiovasculaire incidenten. Ook werd geen afname van het CRP waargenomen.

In een ander onderzoek hebben Nissen e.a. getracht het al dan niet aanwezig zijn van pleiotrope effecten vast te stellen aan de hand van LDL- en CRP-bepalingen. Omdat statinen zowel de LDL- als de CRP-concentraties verlagen, is het moeilijk om vast te stellen of het CRP daalt als gevolg van lage LDL-spiegels, óf dat de CRP-daling daarvan onafhankelijk is en dus een pleiotroop effect blijkt te zijn. Door een post-hocanalyse is hierover meer duidelijkheid gekomen.3 Een groep van 502 patiënten met een coronaire aandoening werd behandeld met pravastatine in een normale en een hoge dosering (40 versus 80 mg per dag). De lipiden- en CRP-spiegels werden gedurende achttien maanden gevolgd. Uit analyse van de resultaten bleek dat in de gehele groep de afname van het LDL significant gecorreleerd was aan de reductie van de CRP-concentraties. Maar wanneer de beide groepen afzonderlijk werden bestudeerd, bleek er geen correlatie meer te zijn. De onderzoekers concludeerden dat de waargenomen afname van het CRP onafhankelijk was van het lipidenverlagende effect van statinen. Zij stelden zelfs voor dat bij een verhoogd CRP vaker behandeling met een statine gestart zou moeten worden.

Bij een acuut coronair syndroom is er sprake van ontstekingsprocessen in de vaatwand die leiden tot een systemische anti-inflammatoire respons. Onderdrukking van dit ontstekingsproces door statinen zou een aangrijpingspunt voor de behandeling van dit syndroom kunnen zijn.5 In een post-hocanalyse van het gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd AFCAPS/TexCAPS-onderzoek, werd het effect van 20 mg lovastatine per dag op de primaire preventie van coronaire incidenten bij patiënten met een verhoogd CRP, maar zónder hyperlipidemie, onderzocht.6 In dit vijf jaar durend onderzoek werd gekeken naar een viertal subanalyses: patiënten met initieel een hoog LDL en laag CRP; een laag LDL en laag CRP; een laag LDL en hoog CRP en met een hoog LDL en hoog CRP (n= 5742). Er werd een significante stijging van coronaire incidenten waargenomen bij een hogere initiële CRP-spiegel. Therapie met lovastatine deed het CRP na één jaar significant dalen van gemiddeld 0,16 mg/dl tot 0,13 mg/dl (14,8%). Bij ‘behandeling’ met een placebo werd geen verschil waargenomen. Volgens de auteurs kon deze daling niet worden verklaard door alleen veranderingen in het lipidenprofiel. Zoals verwacht was lovastatine effectief voor de preventie van coronaire incidenten bij deelnemers met een verhoogd LDLcholesterol, ongeacht de waarde van het CRP; number needed needed tot treat (NNT) gedurende vijf jaar om één event te voorkomen =42, p=0,001. Daarnaast bleek dat lovastatine ook effectief was bij deelnemers met een lager cholesterol en een hoger CRP dan gemiddeld (NNT=48, p=0,04). Daarentegen werd geen preventief effect van lovastatine waargenomen bij zowel een lager cholesterol als een lager CRP dan gemiddeld (NNT=983). Uit een andere pilot trial blijkt dat 40 mg simvastatine per dag een positief effect heeft op de snelheid van het herstelproces na een CVA. Echter lijkt ook de sterfte in de simvastatinegroep, hoewel niet significant versus placebo, groter te zijn.7 Dat de pleiotrope effecten van intensieve behandeling met statinen mogelijk sneller intreden dan het preventieve effect door daling van het cholesterol alleen, komt in verschillende onderzoeken naar voren.5 In het PROVE-IT-TIMI 22-onderzoek (Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy- thrombolysis in myocardial infarction 22) bijvoorbeeld, werden binnen dertig dagen positieve effecten van behandeling met statinen bij patiënten met een acuut coronair syndroom waargenomen.8

De rol van statinen bij acuut coronair syndroom is nog niet geheel helder. Wel zou voorzichtig geconcludeerd kunnen worden dat statinen ook bij ouderen met een cardiovasculaire aandoening en een relatief korte levensverwachting, nuttig zouden kunnen zijn.

Alzheimer en dementie
Twee studies hebben aangetoond dat statinen het ontstaan van de ziekte van Alzheimer kunnen vertragen of voorkomen. 9 10 Met behulp van een dwarsdoorsnedeonderzoek is de prevalentie van Alzheimer onder statinegebruikers vergeleken met patiënten die geen statine gebruikten maar wel medicatie voor de behandeling van hypertensie en cardiale aandoeningen.9 Het cohort van patiënten die een statine gebruikte had een 60 tot 70 procent lagere prevalentie op Alzheimer dan niet-statinegebruikers. In een ander patiëntcontroleonderzoek werd een vergelijkbare afname aangetoond (71%).10 Beide studies waren echter niet gerandomiseerd, waardoor onduidelijk is of andere factoren verantwoordelijk waren voor het waargenomen effect.11 Methodologisch goed opgezet onderzoek naar het effect van statinen op de ziekte van Alzheimer is nodig. Tot die tijd wordt (preventieve) behandeling met statinen niet aanbevolen.

Sepsis

Bekend is dat statinen invloed hebben op de immuunrespons. De eerste statine is afkomstig van een schimmel, Penicillium citrinum. Deze schimmel zou een statine uitscheiden om de groei van micro-organismen die afhankelijk zijn van cholesterol voor de groei, tegen te gaan.12 Het exacte werkingsmechanisme waardoor statinen de immuunrespons moduleren is onbekend. Mogelijk neemt de productie van cytokinen af of wordt de vasodilatoire respons op cytokinen door statinen tegengegaan. Ook kan een direct antimicrobieel effect van statinen hieraan ten grondslag liggen.12 Of het gebruik van een statine leidt tot een kleinere kans op infectie, is in een aantal onderzoeken bestudeerd. In twee kleine observationele onderzoeken (n=749) werd een lagere, aan sepsis gerelateerde mortaliteit, een lagere incidentie en ernst van sepsis onder statinegebruikers waargenomen.13 14 In een groter cohortonderzoek (n=141.487) werd aangetoond dat patiënten die opgenomen werden in het ziekenhuis in verband met een cardiovasculair incident en die een statine gebruikten, een lagere kans hadden op sepsis dan niet-statinegebruikers (HR 0,81; 95%BI: 0,72-0,91).15 Recent is in een prospectief cohortonderzoek het effect van statinen op sepsis bij dialysepatiënten onderzocht.12 16 Deze patiëntengroep met een verhoogd risico op sepsis heeft mogelijk baat bij preventieve behandeling met statinen. Sepsis kwam significant minder vaak voor bij statinegebruikers (incidentie circa 41 per 1000 patiëntjaren) dan bij niet-statinegebruikers (incidentie circa 110 per 1000 patiëntjaren). Ook na correctie voor storende variabelen (confounders) bleef het verschil significant. Maar ook deze onderzoeken waren niet gerandomiseerd, waardoor er sprake kan zijn van bias. Om bovenstaande resultaten te bevestigen zijn gerandomiseerde onderzoeken zeker nodig.

Andere ziektebeelden

Zoals in de hierboven besproken onderzoeken steeds naar voren komt, lijken immunomodulatoire en anti-inflammatoire effecten een essentieel onderdeel van de pleiotrope effecten van statinen te zijn. Hieruit zou kunnen worden afgeleid dat statinen mogelijk ook effectief kunnen zijn in het voorkomen van griep en longontsteking.17 In één cohortonderzoek (n=76.232) en twee patiëntcontrolestudies (n=604) is dit onderzocht. Bij gebruik van een normale dosering statine werd een significante daling van dood door griep of pneumonie (OR 0,60; 95%BI: 0,44-0,81) en dood ten gevolge van COPD (OR 0,17; 95%BI: 0,07-0,42) waargenomen. Aangezien ook hier geen sprake was van randomisatie, zou dit grote effect mede verklaard kunnen worden door confounders. Deze studies moeten daarom meer als indicatief worden beschouwd. Dat statinen mogelijk ontstekingsparameters bij patiënten met reumatoïde artritis (RA) zouden kunnen onderdrukken is onderzocht in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. 18 Bij 116 patiënten met RA werd 40 mg atorvastatine per dag of placebo aan de reeds bestaande DMARD (disease modifying antirheumatic drug) therapie toegevoegd. Na een follow-up van zes maanden bleek dat behandeling met een statine resulteerde in een kleine maar significante daling van de ziekteactiviteit ten opzichte van placebo (verschil tussen de groepen: -0,52, 95%BI: -0,87 tot -0,17, p=0,004). Ook werd een daling van 50% CRP ten opzichte van placebo waargenomen. Grotere studies dienen te worden uitgevoerd om aan te tonen of de verschillen voor de praktijk relevant zijn.

Conclusie

 Dat statinen de incidentie van cardiovasculaire accidenten en de kans op een beroerte verlagen, is onomstotelijk vastgesteld. Tevens zijn er aanwijzingen dat de middelen gunstige effecten hebben bij de preventie van Alzheimer en sepsis, bij preventie van dood ten gevolge van influenza, pneumonie en COPD en bij de behandeling van RA. In de meeste gevallen is gekozen voor patiëntgecontroleerde onderzoeken. Deze zijn echter onderhevig aan confounding en daarom kan een causaal verband niet zonder meer worden aangetoond. Desalniettemin bevestigen de onderzoeken de indruk dat statinen méér doen dan cholesterolverlaging alleen. Over de klinische relevantie van de pleiotrope effecten valt echter nog te twisten. Gerandomiseerde onderzoeken zijn daarom gewenst. In de huidige richtlijnen voor preventie van cardiovasculaire aandoeningen staat verlaging van LDL centraal. Zo adviseert de NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement om alleen een statine voor te schrijven bij een LDL hoger dan 2,5 mmol/l, waarbij gestreefd wordt naar een waarde onder 2,5 mmol/l. Een grote groep patiënten die baat zou kunnen hebben bij de relatief veilige statinen, wordt hierdoor echter uitgesloten van behandeling. Het gaat hier met name om de patiënten die van nature een hoge CRP-waarde hebben. Uit de hierboven aangehaalde onderzoeken blijkt dat verhoogde CRP-waarden in verband worden gebracht met verhoogde kans op morbiditeit en mortaliteit. Daling hiervan kan dus gunstig zijn. Wellicht is er geen sprake van een klasse-effect van statinen. Daarnaast zouden deze pleiotrope effecten ook kunnen betekenen dat sterkere cholesterolverlaging niet gepaard hoeft te gaan met een beter therapeutisch effect. Zo is van rosuvastatine tot op heden niet aangetoond dat het de klinische manifestaties van hart- en vaatziekten vermindert, hetgeen verklaard zou kunnen worden door een gebrek aan pleiotrope effecten. Ook van de cholesterolopnameremmer ezetimib zijn geen gegevens over de effecten op harde eindpunten als morbiditeit en mortaliteit voorhanden.1 Door verschillende onderzoekers wordt gesuggereerd dat pleiotrope effecten van statinen vooral relevant zouden kunnen zijn door het snel intredend preventief effect. Dit in tegenstelling tot gunstige effecten door LDL-verlaging die na een aantal jaren gebruik worden waargenomen. Statinen zouden hierdoor ook nuttig kunnen zijn bij ouderen met een relatief korte levensverwachting.

Geconcludeerd kan worden dat pleiotrope effecten van statinen geen schijn maar werkelijkheid zijn. Op dit moment ontbreken echter goed onderbouwde onderzoeken die aantonen dat statinen een klein, klinisch relevant, pleiotroop effect bewerkstelligen. Gerandomiseerd onderzoek is nodig om de klinische relevantie van deze effecten boven tafel te krijgen. De resultaten van deze onderzoeken zouden van grote invloed kunnen zijn op de bestaande richtlijnen.

Literatuur

1 Informatorium medicamentorum. www.kennisbank.knmp.nl. Geraadpleegd augustus 2008.

2 Robinson JG, Smith B et al. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis.

J Am Coll Cardiol 2005;46;1855-1862.

3 Nissen SE, Tuzcu EM et al. Effect of intensive compared with moderate lipid lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071-1080.

4 West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998;97:1440-1445.

5 Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. JACC 2005;46(8):1425-1433.

6 Ridker PM, Rifai N et al. Measurement of c-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001;344(26):1959-1965.

7 Montaner J, Chacón P et al. Simvastatin in the acute phase of ischemic stroke: a safety and efficacy pilot trial. Eur J Neurol 2008;15(1):82-90.

8 Cannon CP, Braunwald E et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.

9 Wolozin B, Kelllman W et al. Decreased prevalence of Alzheimer's disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000;57:1439-1443.

10 Jick H, Zomber GL et al. Statins and the risk of dementia. Lancet 2000;356:1627-1631.

11 Scott HD, Laake K. Statins for the prevention of Alzheimer's disease and dementia. Cochrane 2001;(3):CD003160.

12 Gupta R, Plantinga LC et al. Statin use and hospitalization for sepsis in patients with chronic kidney disease. JAMA 2007;297(13):1455-1464

13 Liappis AP, Kan VL et al. The effect of statins on mortality in patients with bacteremia. Clin Infect Dis 2001;33:1352-1357.

14 Almog Y, Shefer A et al. Prior statin therapy is associated with a decreased rate of severe sepsis. Circulation 2004;110:880-885.

15 Hackam DG, Mamdani M et al. Statins and sepsis in patients with cardiovascular disease: a population-based cohort analysis. Lancet 2006;367:413-418.

16 Chenaud C, Merlani P. Statin use and sepsis in patients with chronic kidney disease. JAMA 2007;298(3):284.

17 Frost FJ, Petersen H et al. Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-dependent effects of statins. Chest 2007;131:1006-1012.

18 McCarey DW, McIness IB et al. Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA): double-blind,