Rotigotine

plakken bij Parkinson

L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Rotigotine (Neupro®) is een nieuwe, transdermaal toe te dienen dopamine-agonist bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Het mogelijke voordeel van de transdermale toepassing lijkt niet op te wegen tegen het feit dat rotigotine in deze vorm minder werkzaam is gebleken dan bijvoorbeeld ropinirol oraal. Ook de hoeveelheid bijwerkingen is niet kleiner. Rotigotine heeft voorlopig een klein plaatsje op de reservebank bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.

Abstract
Rotigotine (Neupro®) is a new, transdermally administered, dopamine agonist for the treatment of Parkinson’s disease. However, the potential benefit of this route of administration is outweighed by the fact that transdermal rotigotine is less effective than oral ropinirol and does not have fewer side effects. Rotigotine currently has only a minor role in the treatment of Parkinson’s disease.

Pharm Sel 2008;24:88-90.

Inleiding

De ziekte van Parkinson is een progressieve, neurodegeneratieve ziekte die begint met het geleidelijk verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra. Hierdoor ontstaat een dopaminedepletie, vooral in het striatale gebied, dat zich uit in motorische ziekteverschijnselen. Het ziekteverloop wordt naar klinisch beeld ingedeeld in stadia I tot V, beschreven door Hoehn en Yahr. Stadium I geeft een unilateraal klinisch beeld en bij stadium V is sprake van ernstige invalidatie. Antiparkinsonmiddelen dienen om de fysieke symptomen tot een aanvaardbaar niveau terug te brengen of om verslechtering tegen te gaan. Dit kan door het verhogen van de dopaminerge activiteit, remming van de glutamaatactiviteit of de remming van de cholinerge activiteit. Rotigotine (Neupro®) is een nieuwe transdermale dopamine- agonist die is geregistreerd als monotherapie in het beginstadium van de ziekte van Parkinson of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte in latere stadia, het effect van levodopa vermindert of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden.1 2 Een registratieaanvraag voor de indicatie restless legs syndroom is ingediend.

Farmacologie

Dynamiek
Rotigotine is een non-ergoline D1, D2, D3-dopamine-agonist. De werking berust op stimulering van de dopaminereceptoren in het corpus striatum. Daarnaast heeft rotigotine enige α2-adrenerge- en 5HT1A-agonistische werking.2

Kinetiek
Eén tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister wordt een steady-state concentratie bereikt. Ongeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven. Na opname in de huid is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 37%. Het wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht kan leiden tot dagelijkse verschillen in het plasmaniveau. Er is echter geen indicatie dat dit een relevante invloed heeft op de klinische onderzoeksresultaten. Rotigotine wordt grotendeels gemetaboliseerd door N-dealkylatie en door directe en secundaire conjugatie. De metabolieten zijn inactief. De eliminatiehalfwaardetijd is vijf tot zeven uur. Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden.2

Klinisch onderzoek

Ziekte van Parkinson
De richtlijnen van de EMEA vereisen voor het meten van symptoomverbetering in een vroeg stadium van de ziekte van Parkinson, een dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek met een minimale duur van de onderhoudsbehandeling van 24 weken, met als belangrijkste uitkomstmaat de verbetering van de motorische symptomen. Vooral in het beginstadium van de ziekte, met lichte tekenen, kunnen de motorische ziekteverschijnselen erg variëren en fluctueren. Controle met placebo is aangewezen om het behandeleffect te onderscheiden van spontane fluctuaties. Voor het meten van het effect van een behandeling op de verbetering van de motorische symptomen, wordt in klinisch onderzoek vaak gebruik gemaakt van de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). De subschalen UPDRS II (de algemene dagelijkse bezigheden gedurende on- en off-perioden) en de UPDRS III (motorisch functioneren gedurende de on-periode) zijn geaccepteerde en gevalideerde schalen.3 4

In het eerste dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek werden 277 patiënten geïncludeerd met Parkinson in het beginstadium. De patiënten werden gerandomiseerd in de verhouding 2 : 1 naar rotigotine versus placebo en werden in de eerste drie weken ingesteld op de juiste dosering rotigoti- Rotigotine (Neupro®) is een nieuwe, transdermaal toe te dienen dopamine-agonist bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Het mogelijke voordeel van de transdermale toepassing lijkt niet op te wegen tegen het feit dat rotigotine in deze vorm minder werkzaam is gebleken dan bijvoorbeeld ropinirol oraal. Ook de hoeveelheid bijwerkingen is niet kleiner. Rotigotine heeft voorlopig een klein plaatsje op de reservebank bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. PS Pharma Selecta 2008 89 PS 89 ne met een maximum van 6 mg/24 uur of op placebo. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat een verbetering van 20% of meer op de UPDRS-subtotaalscore (deel II en III) behaalde. De gemiddelde dosering rotigotine tijdens deze studie was 5,7 mg/24 uur. Het primaire eindpunt werd door 48% van de rotigotine- en 19% van de placebogebruikers bereikt (p<0.001).5 De hierboven beschreven onderzoeksopzet is gebruikt in aanvullend onderzoek. Hier werd als primair eindpunt de gemiddelde verandering in de UPDRS-subtotaal (deel II en III) gemeten. De gemiddelde uitgangswaarde van de UPDRS- subtotaalscore was ongeveer 30. De rotigotinegebruikers hadden een gemiddelde afname van 3,98 (± 0,707) en bij placebogebruikers was er een toename van 1,31 (± 0,956). Oftewel bij rotigotine was een absolute vermindering te zien van 5,28 (±1,18) in de UPDRS-subtotaalscore vergeleken met placebo (p<0,0001).6

In een ander onderzoek werden 561 patiënten met Parkinson in het beginstadium, geïncludeerd in een dubbelblind, placebo- en ropinirol-gecontroleerd onderzoek. Na een dubbelblinde doseringstitratieperiode volgde een 24 tot 36 weken durende onderhoudsfase. Er was sprake van een double- dummy opzet: iedere patiënt moest tijdens de onderhoudsfase driemaal daags capsules innemen en twee verschillende pleisters per dag aanbrengen. De maximale dagdosis voor rotigotine was 8 mg en voor ropinirol 24 mg. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat een verbetering van 20% of meer op de UPDRS-subtotaalscore (deel II en III) behaalde. Dit was voor rotigotine 52%, voor placebo 30% en voor ropinirol 68%. Dus op rotigotine waren er 22% (95%BI: 11 - 32%) meer responders dan op placebo en op ropinirol waren er 38% (95%BI: 28 - 49%) meer dan op placebo.7 In een derde onderzoek werd rotigotine vergeleken met pramipexol en placebo in parkinsonpatiënten in een gevorderd stadium, die behandeld werden met levodopa. Er werden gedurende zes maanden 505 patiënten gerandomiseerd in de verhouding 2 : 2 : 1. De maximale dagdosering rotigotine was nu 16 mg en voor pramipexol was dit 4,5 mg. De primaire eindpunten waren de absolute verschillen in het aantal off-uren van het begin en het einde van de studie en het percentage patiënten dat ≥30% absolute afname had van de off-tijd per dag. Aan het begin van de studie was het gemiddelde aantal off-uren 6,4. Het absolute verschil in off-uren vergeleken met placebo was -1,58 uur (95%BI: -2,27 tot -0,90) voor rotigotine en -1,94 uur (95%BI: -2,63 tot -1,25) voor pramipexol. Het percentage responders was 59,7% voor rotigotine, 67% voor pramipexol en 35% voor placebo.8

Restless legs syndroom Tot op heden is er geen registratie voor rotigotine bij restless legs syndroom (RLS), maar er is wel onderzoek gedaan naar het effect van de rotigotinepleister bij RLS. Volgens de fabrikant ligt de registratieaanvraag inmiddels bij EMEA. De methode om het effect bij RLS te bepalen is het meten van een patiëntenscore IRLS (International RLS Study Group Rating Scale) en een artsenscore CGI-I (Clinical Global Impressions-Global Improvement). De IRLS betreft tien vragen die elk beantwoord kunnen worden van 0 (geen klachten) tot 4 (zeer veel klachten), wat een maximale score kan opleveren van 40. De CGI-I is een schaal van 7 waarbij 1 staat voor heel erg verbeterd en 7 voor heel erg verslechterd.

In een zes weken durend dosefinding onderzoek werden 341 RLS-patiënten gerandomiseerd naar vijf verschillende sterktes rotigotine of placebo. Het primaire eindpunt was de gemiddelde absolute verandering in de IRLS-score tussen het begin en het einde van het onderzoek. De IRLS-uitgangswaarde was gemiddeld ongeveer 28. De gemiddelde verandering was bij doseringenen per 24 uur -10,6 (0,5 mg), -15,1 (1 mg), -15,7 (2 mg), -17,5 (3 mg), -14,8 (4 mg) en -9,2 (placebo). Alle verschillen in IRLS waren voor alle doseringen significant verschillend met placebo behalve voor 0,5 mg. Hieruit werd geconcludeerd dat de 0,5 mg-dosering niet effectief was. Bovendien gaf 4 mg geen extra effect vergeleken met 3 mg.9

In een ander gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek werden 458 RLS-patiënten gedurende zes maanden behandeld met 1 mg, 2 mg of 3 mg/24 uur rotigotine of placebo. Het primaire eindpunt was ook hier de gemiddelde absolute verandering in IRLS-score tussen het begin en einde van het onderzoek. Na zes maanden was de gemiddelde verandering van de IRLS -13,7 (1 mg), -16,2 (2 mg), -16,8 (3 mg) en -8,6 (placebo). De gemiddelde verandering van de CGI-I was -2,09 (1 mg), -2,41 (2 mg) -2,55 (3 mg) en -1,34 (placebo). Dit betekent voor beide eindpunten significante verschillen met placebo voor alle doseringen rotigotine.10

Bijwerkingen

De meeste frequente (>1/10) bijwerkingen van rotigotine zijn slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid en reacties op de toedieningsplaats (huiduitslag, erytheem en pruritus). Bijwerkingen die vaak (>1/10 - <1/100) voorkomen zijn waarnemingsstoornissen, abnormale dromen, insomnia, dyskinesie, hoofdpijn, braken, diarree, constipatie, dyspepsie, droge mond, hyperhidrose, perifeer oedeem en zwaktetoestanden. Overige bijwerkingen zijn (>1/100 - <1/1000) slaapaanvallen, psychotische of dwangmatige stoornissen, verhoogd libido, angsten, slaapstoornissen, hypertensie, de hik en gewichtstoename.2

Interacties

Dopamine-antagonisten zoals antipsychotica en metoclopramide kunnen de werking van dopamine-agonist rotigotine verminderen. Gelijktijdig gebruik dient daarom te worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden met sederende middelen zoals antidepressiva, benzodiazepinen en alcohol vanwege het mogelijke additieve effect. Rotigotine kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken of verergeren.2

Contra-indicaties

Als contra-indicatie geldt voor rotigotine overgevoeligheid voor één van de bestanddelen. De pleister bevat aluminium. Om brandwonden van de huid te voorkomen, moet de pleister worden verwijderd als de patiënt een MRI-scan of een cardioversie moet ondergaan.2

Zwangerschap en lactatie

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van rotigotine bij zwangere vrouwen en het mogelijke risico voor de foetus is onbekend. Rotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Rotigotine verlaagt de prolactinesecretie waardoor een remmende invloed op de borstvoeding wordt verwacht. Als rotigotine gestart moet worden, is het raadzaam de borstvoeding te staken.2

Handelspreparaat, dosering en prijs

Rotigotine wordt waarschijnlijk binnen afzienbare tijd door UCB op de markt gebracht onder de merknaam Neupro®. Het is verkrijgbaar als pleister voor transdermaal gebruik in de sterktes 2 mg, 4 mg, 6 mg en 8 mg/24 uur die éénmaal daags moet worden aangebracht. De behandeling bij de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium wordt gestart met 2 mg/24 uur die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg is bereikt. De behandeling bij de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met fluctuaties wordt gestart met 4 mg/24 uur die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg is bereikt. Het is wellicht noodzakelijk om de dosis te verlagen bij een ernstige leverfunctiestoornis omdat de rotigotineklaring lager is dan bij een normale leverfunctie. Bij beëindiging van de behandeling moet de dagelijkse dosis worden verlaagd in stappen van 2 mg/24 uur, bij voorkeur om de dag.2

Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index oktober 2008

Voorlichting aan de patiënt

De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm. Men dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen veertien dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht. De plakzijde mag niet worden aangeraakt en dient stevig te worden aangedrukt. Indien een pleister losraakt, moet een nieuwe worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval.2
Waarschuwingen
– De pleister moet verwijderd worden bij een MRI-scan of cardioversie.
– De plaats van de pleister niet blootstellen aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en warmtebronnen zoals sauna of een warm bad).
– Rotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Conclusie

Rotigotine is een nieuwe dopamine-agonist in transdermale vorm die wordt toegepast bij de ziekte van Parkinson. Het middel is werkzamer dan placebo maar uit onderzoek blijkt dat ropinirol (klinisch relevant) werkzamer is dan rotigotine. Bovendien komt ook uit onderzoek naar voren dat pramipexol iets werkzamer is dan rotigotine. Oftewel, in vergelijking met orale dopamine-agonisten werkt rotigotine minder goed. Voor de behandeling van restless legs is volgens de fabrikant een registratieaanvraag is bij EMEA neergelegd. De eerste onderzoeken laten een significante vermindering van de klachten zien maar een plaatsbepaling is nog niet mogelijk. De transdermale toediening van rotigotine kan een voordeel zijn bij problemen met slikken of therapietrouw. Of de steady-state concentratie ook leidt tot een stabieler ziektebeeld is niet aangetoond. Deze voordelen wegen echter niet op tegen de mindere effectiviteit ten opzichte van orale alternatieven. Bovendien is het bijwerkingenprofiel grotendeels vergelijkbaar met ropinirol maar geeft rotigotine veel meer lokale reacties. Voorlopig heeft rotigotine een kleine plek op de reservebank voor de behandeling van de symptomen van de ziekte van Parkinson.

Literatuur

1 CVZ, Farmacotherapeutisch Kompas 2008;144-151.
2 1B-tekst Neupro®, Schwarz Pharma/UCB, 15 februari 2006.
3 Farmacotherapeutisch rapport rotigotine, CFH, 18 december 2006.
4 Committee for proprietary medicinal products (CPMP). Note for guidance on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of Parkinson’s disease. EMEA. London, 17 december 1998.
5 Jankovic J et al. Transdermal rotigotine. Double-blind, placebo-controlled trial in Parkinson disease. Arch Neurol 2007;64(5):676-682.
6 Watts RL et al. Randomized, blind, controlled trial of transdermal rotigotine in early Parkinson disease. Neurology 2007;68(4):272-276.
7 Giladi N et al. Rotigotine transdermal patch in early Parkinson’s disease: A randomized, double-blind, controlled study versus placebo en ropinirole. Mov Disorders 2007;22(16):2398-2404.
8 Poewe WH et al. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson’s disease: a double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2007;6(6):513-520.
9 Oertel WH et al. Efficacy of rotigotine transdermal system in severe restless legs syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled, six-week dose-finding trial in Europe. Sleep Medicine 2008;9:228-239.
10 Trenkwalder C et al. Efficacy of rotigotine for treatment of moderateto- severe restless legs syndrome: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet Neurol 2008;7:595-604.