fLapatinib

belofte moet nog worden waargemaakt

J.G. Maring en J. Bosman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Lapatinib (Tyverb®) is een orale tyrosinekinaseremmer, geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd of gemetastaseerde borstkanker met overexpressie van HER-2. Lapatinib is door EMEA voorwaardelijk geregistreerd. Patiënten komen in aanmerking voor behandeling met lapatinib in combinatie met capecitabine, indien zij progressieve ziekte hebben na eerdere behandeling met een anthracycline en taxaan bevattend behandelregime en behandeling met trastuzumab voor gemetastaseerde ziekte. De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met lapatinib plus capecitabine zijn van gastroïntestinale of dermatologische aard. Vooralsnog is het toepassingsgebied van lapatinib beperkt en zal gewacht moeten worden op de uitkomst van aanvullend onderzoek.

Abstract
Lapatinib (Tyverb®), an oral tyrosine kinase inhibitor, is indicated for the treatment of advanced or metastatic breast cancer overexpressing HER2. Lapatinib has been given conditional approval by the EMEA. Patients are eligible for treatment with lapatinib in combination with capecitabine if their disease has progressed after prior treatment with an anthracycline and taxane-containing regimen and after treatment of metastases with trastuzumab. The most common side effects of combination treatment with lapatinib and capecitabine are of a gastrointestinal or dermatological nature. For the moment, the applications of lapatinib are limited and the results of additional trials should be awaited. Pharm Sel 2008;24:101-104.

Inleiding
Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. In Nederland krijgt ongeveer één op de tien vrouwen borstkanker en één op de tweeëntwintig vrouwen zal uiteindelijk aan metastasering van de ziekte overlijden.1 Bij nog niet uitgezaaide ziekte bestaat de behandeling uit chirurgie, gevolgd door systemische behandeling met (zogenaamde adjuvante) chemotherapie plus endocriene therapie.

Het gemetastaseerde mammacarcinoom met uitzaaiingen op afstand wordt echter nog steeds beschouwd als een ongeneeslijke ziekte. De behandeling van patiënten in dit stadium van de ziekte is daarom gericht op verlenging van de overleving en verbetering van de kwaliteit van leven.1 Palliatieve behandeling met chemotherapie of hormonale therapie geeft een verbetering in symptoomvrije en totale overleving. De kennis over de biologie van borstkanker is in het afgelopen decennium aanzienlijk toegenomen. Er is onder meer gebleken dat peptidegroeifactoren (type I-tyrosinekinase) een rol te spelen in de pathogenese van borstkanker. De blokkade van de groeifactorreceptor HER-2 zorgt voor verstoring van het ziekteproces. Het monoklonaal antilichaam trastuzumab was het eerste, tegen de HER-2-receptor gerichte middel dat commercieel verkrijgbaar kwam. In de afgelopen jaren zijn indrukwekkende resultaten behaald door toevoeging van trastuzumab aan klassieke chemotherapiekuren, zowel bij de behandeling van gemetastaseerde als niet-gemetastaseerde borsttumoren met aangetoonde overexpressie van HER-2. Sinds kort is ook een oraal, synthetisch middel op de markt beschikbaar, gericht tegen het intracellulair domein van de EGFR- en HER-2-receptoren: lapatinib (Tyverb®). In dit artikel wordt ingegaan op de eigenschappen van lapatinib en wordt de huidige positie van dit orale middel bij de behandeling van borstkanker besproken.

Farmacologie

Dynamiek
Lapatinib is een remmer van het intracellulaire, kinasedomein van zowel EGFR- als ErbB2(HER2)-receptoren. Het is geen monoclonaal antilichaam, maar een zogenaamd small molecule. Lapatinib remt HER2-gemedieerde tumorcelgroei in vitro en in diverse diermodellen. De groeiremmende effecten van lapatinib zijn geëvalueerd in cellijnen die met trastuzumab voorbehandeld zijn. In vitro behield lapatinib een significante activiteit tegen borstkankercellijnen, geselecteerd voor langetermijngroei in een medium dat trastuzumab bevatte.3

Kinetiek
De absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening van lapatinib is onbekend; deze is echter niet volledig en variabel. De piekplasmaconcentraties (Cmax) van lapatinib worden ongeveer vier uur na toediening bereikt. De biologische beschikbaarheid van lapatinib is verhoogd als het met voedsel wordt toegediend. De AUC-waarden waren ongeveer drie- en viermaal hoger als het werd toegediend met respectievelijk een vetarme of met een zeer vetrijke maaltijd. Lapatinib wordt sterk gebonden (meer dan 99%) aan albumine- en alfa-1-acidglycoproteïne.

De halfwaardetijd van lapatinib is dosisafhankelijk. De dagelijkse dosering resulteert echter in het bereiken van een steady-state binnen zes tot zeven dagen, wat een effectieve halfwaardetijd betekent van 24 uur. Lapatinib wordt uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk via CYP3A4 en CYP3A5. Dit is tevens de belangrijkste eliminatieroute. Uitscheiding via de gal draagt ook bij aan de eliminatie. De primaire uitscheidingsroute van lapatinib en zijn metabolieten is via de feces. In de feces werd gemiddeld 27% (variatie van 3 tot 67%) onveranderd lapatinib aangetroffen na een orale dosis. Minder dan 2% van de toegediende orale dosering wordt (als lapatinib en metabolieten) via de urine uitgescheiden. De beschikbare gegevens suggereren dat er geen dosisaanpassing nodig is bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie. De toediening van lapatinib aan patiënten met een verminderde leverfunctie dient met voorzichtigheid te gebeuren bij aanvang van de therapie.3

Onderzoek inzake werkzaamheid
De registratie van lapatinib is gebaseerd op de resultaten van één gerandomiseerd, open-label, multicenter fase 3-onderzoek. 4 In deze studie werden vrouwen met gemetastaseerde HER-2-positieve borsttumoren – na falen van behandeling met anthracyclines, taxanen en trastuzumab – behandeld met lapatinib plus capecitabine of alleen capecitabine. Laptinib werd toegediend in een dosering van eenmaal daags 1250 mg continu. Capecitabine werd cyclisch gedoseerd als 2000 mg/m2 per dag gedurende veertien aaneengesloten dagen in een 21-daagse cyclus. De behandeling werd gestopt bij ziekteprogressie of bij optreden van onaanvaardbare bijwerkingen. De studie was ontworpen om met 90% power en p-waarde van 0,05 een 50% toename in mediane Tijd Tot Progressie (TTP) te kunnen aantonen. De verwachte TTP was drie maanden in de controlegroep. Secundair eindpunt was het verschil in mediane overleving tussen beide behandelgroepen. De studie werd voortijdig beëindigd na een interimanalyse op 146 eindpunten (ziekteprogressie of overlijden) vastgesteld in 324 patiënten. De mediane TTP was 8,4 maanden bij combinatietherapie en 4,4 bij monotherapie. Er kon geen verschil in overleving worden aangetoond: 36 patiënten overleden in de combinatietherapiegroep en 35 in de monotherapiegroep. In een subgroepanalyse werd vastgesteld dat elf vrouwen in de monotherapiegroep hersenmetastasen hadden ontwikkeld tegen vier vrouwen in de combinatiegroep (p=0,01). In tegenstelling tot het monoclonaal antilichaam trastuzumab is small molecule lapatinib wel in staat de bloed-hersenbarrière te passeren.

Bijwerkingen
De veiligheid van lapatinib is geëvalueerd als monotherapie of in combinatie met andere chemotherapieregimes voor diverse typen kanker, waaronder ook bij patiënten die lapatinib in combinatie met capecitabine kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen (> 25%) tijdens de behandeling met lapatinib plus capecitabine waren van gastroïntestinale (diarree, misselijkheid en braken) of dermatologische (palmoplantaire erythrodysesthesie (PPE) en uitslag) aard.
Diarree was de bijwerking die het vaakst leidde tot het staken van de behandeling. Diarree kwam voor bij ongeveer 65% van de patiënten die lapatinib als monotherapie kregen. In de meeste gevallen ging het om diarree graad 1 of 2 en was het niet nodig om de behandeling met lapatinib te staken.5 De diarree reageerde meestal goed op behandeling met antidiarrhoica zoals loperamide. Een aanbevolen schema bestaat uit initieel 4 mg loperamide, gevolgd door 2 mg iedere vier uur of na elke dunne ontlasting, gecombineerd met het vaker eten van kleinere maaltijden en voldoende inname van vocht.6 De incidentie van PPE was vergelijkbaar in de lapatinibplus- capecitabinebehandelarm en in de behandelarm die alleen capecitabine kreeg. Rash kwam voor bij ongeveer 28% van de patiënten die lapatinib als monotherapie kregen. De ernst van de uitslag was over het algemeen van een lage gradatie en leidde niet tot het staken van de behandeling.5 Bij inflammatoire laesies kan clindamycine 1% lokaal al dan niet in combinatie met benzoylperoxidegel 5% worden toegepast. Toepassing van retinoïden wordt niet aangevolen, aangezien de pathofysiologie van aan lapatinib gerelateerde rash anders is dan die van acne vulgaris.6

Afname in de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) is gemeld bij ongeveer 1% van de patiënten die lapatinib gebruikten. In meer dan 90% van de gevallen verliep dit asymptomatisch. De verminderde LVEF-waarden herstelden of verbeterden in meer dan 60% van de gevallen na staken van de behandeling. Bij ongeveer 0,1% van de patiënten die lapatinib als monotherapie gebruikten, ging de afname van de LVEF gepaard met klinische symptomen. Alle symptomen verdwenen direct na het staken van de behandeling met lapatinib. Afname van de LVEF werd gemeld bij 2,5% van de patiënten die lapatinib in combinatie met capecitabine gebruikten.

In vergelijking hiermee werd dit gemeld bij 1,0% van de patiënten die alleen capecitabine gebruikten.5 Lapatinib is in verband gebracht met enkele meldingen van pulmonale toxiciteit, waaronder interstitiële longziekte en pneumonitis. Patiënten dienen daarom gecontroleerd te worden op symptomen van pulmonale toxiciteit.

Interacties
Lapatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Bij gezonde vrijwilligers die gedurende zeven dagen tweemaal daags 200 mg ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, kregen toegediend, vertoonde de systemische blootstelling aan lapatinib (100 mg per dag) een ongeveer 3,6-voudige toename terwijl de halfwaardetijd een 1,7-voudige toename liet zien. Gelijktijdige toediening van lapatinib met sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol of nefazodon) dient te worden vermeden. Gelijktijdige toediening van lapatinib met geringe CYP3A4-remmers dient voorzichtig te gebeuren en de klinische bijwerkingen dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. Bij gezonde vrijwilligers die gedurende drie dagen tweemaal daags 100 mg carbamazepine, een CYP3A4-inductor, en gedurende zeventien dagen 200 mg carbamazepine tweemaal daags kregen toegediend, nam de systemische blootstelling van lapatinib met ongeveer 72% af. Gelijktijdige toediening van lapatinib met bekende CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, fenytoïne of sint-janskruid) dient te worden vermeden. Lapatinib is een substraat voor de transporteiwitten Pgp en BCRP. Remmers (ketoconazol, itraconazol, kinidine, verapamil, cyclosporine en erythromycine) en inductoren (rifampicine en sint-janskruid) van deze eiwitten kunnen de blootstelling en/of de distributie van lapatinib veranderen. De oplosbaarheid van lapatinib is pH-afhankelijk. Toediening van lapatinib samen met stoffen die de pH in de maag verhogen dient te worden vermeden, omdat de oplosbaarheid en de absorptie van lapatinib kunnen afnemen.5

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen zijn contra-indicaties.5

Preparaat, dosering en prijs
Lapatinib wordt door de firma GlaxoSmithKline (GSK) onder de merknaam Tyverb® op de Nederlandse markt gebracht in de vorm van filmomhulde tabletten met 250 mg lapatinib als ditosylaatmonohydraat. Lapatinib, in combinatie met capecitabine, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker waarbij de tumor een overexpressie van ErbB2 (HER2) vertoont. Patiënten komen in aanmerking voor behandeling met lapatinib indien zij progressieve ziekte hebben na eerdere behandeling met een antracyclineen taxaan-bevattend behandelregime en behandeling met trastuzumab voor gemetastaseerde ziekte. De aanbevolen dosering lapatinib is 1250 mg (dit zijn vijf tabletten) eenmaal daags. De dagelijkse dosering mag niet worden verdeeld over de dag. Lapatinib dient ten minste één uur voor of ten minste één uur na de maaltijd te worden ingenomen. Om de variabiliteit bij de individuele patiënt te minimaliseren, moet de toediening van lapatinib worden gestandaardiseerd in relatie tot de consumptie van voedsel, bijvoorbeeld altijd vóór de maaltijd. De besluitvorming over de vergoeding was bij opstellen van dit artikel in oktober nog niet rond en derhalve is de prijs nog niet bekend. Om de tijdsperiode te overbruggen tot aan afronding van dit besluit, heeft GSK een zogenoemd named patient program in gang gezet. Binnen dat patiëntenprogramma verstrekt GSK lapatinib kosteloos aan vrouwen die behandeling met het geneesmiddel nodig hebben.

Zwangerschap en lactatie
Er zijn onvoldoende gegevens bekend over het gebruik van lapatinib bij zwangere vrouwen. Dierexperimentele studies hebben reproductiviteitstoxiciteit aangetoond. Het mogelijke risico voor mensen is niet bekend. Lapatinib dient derhalve niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient aangeraden te worden adequate anticonceptiemaatregelen te nemen en niet zwanger te worden tijdens de behandeling met lapatinib. Er is nog niet vastgesteld of lapatinib veilig kan worden gebruikt tijdens de periode waarin borstvoeding wordt gegeven. Er is niet bekend of lapatinib in humane moedermelk wordt uitgescheiden. Bij ratten werd groeiachterstand waargenomen bij jongen die via moedermelk blootgesteld waren aan lapatinib. Vrouwen die worden behandeld met lapatinib dienen het geven van borstvoeding te staken.5

Voorlichting aan de patiënt
De behandelend arts en/of oncologieverpleegkundige zal de patiënt uitgebreid moeten voorlichten over het te verwachten effect en de mogelijke bijwerkingen. Een goede voorlichting over en bewaking op geneesmiddelinteracties is aangewezen. Het verdient, in het kader van medicatieveiligheid, nadrukkelijk de voorkeur om het aantal tabletten/capsules per behandelcyclus af te leveren. De patiënt moet gewezen worden op het belang van standaardisatie van de inname van lapatinib in relatie tot voedselinname.

Conclusie

Lapatinib is mogelijk een interessant oraal alternatief voor trastuzumab, maar is op dit moment nog onvoldoende uitgebreid onderzocht. Lapatinib is door EMEA voorwaardelijk geregistreerd. Aanvullende informatie over mediane overleving en over de remmende effecten van lapatinib op ontwikkeling van hersenmetastasen zal nog door de firma GKS moeten worden aangeleverd. Registratie van lapatinib is verkregen op basis van de argumentatie dat er tot dusver geen bewezen alternatieve behandeling beschikbaar is na falen van behandeling met trastuzumab, dat voor lapatinib in combinatie met capecitabine een klinisch voordeel is aangetoond en door dat de combinatiebehandeling over het algemeen goed wordt verdragen. De plaats van lapatinib, eerder in de behandeling van borstkanker, wordt momenteel onderzocht in de vierarmige trial Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization (ALTTO), waarin één jaar behandeling met lapatinib of trastuzumab of beide (sequentieel of gelijktijdig) na adjuvante chemotherapie wordt vergeleken. Vooralsnog is het toepassingsgebied van lapatinib beperkt en zal gewacht moeten worden op de uitkomst van aanvullende onderzoeken. Deze zullen moeten aantonen of de belofte van orale anti-HER-2-behandeling daadwerkelijk kan worden waargemaakt.

Literatuur
1 Westerman EM, Maring JG. Trastuzumab. Antilichaam in strijd tegen borstkanker. Pharm Sel 2001;17:14-17.
2 Bosman J, Maring JG. Adjuvante endocriene therapie bij borstkanker. Pharm Sel 2008;2471-2475.
3 Anoniem. EPAR Tyverb®. Raadpleging via EMEA-website d.d. 28 oktober 2008.
4 Geyer CE, Forster J, Lindquist D et al. Lapatinib plus capecitabine for HER-2 positive advanced breast cancer. New Engl J Med 2006;355:2733-2743.
4 Anoniem. Samenvatting van Productkenmerken. Tyverb®. Raadpleging via EMEA-website d.d. 28 oktober 2008.
5 Moy B, Goss PE. Lapatinib-associated toxicity and practical management recommendations. Oncologist 2007;12:756-765.