Geneesmiddelintroducties 2004
véél innovatie maar nog weinig opbrengst
Samenvatting
Van veel nieuwe geneesmiddelen kan bij introductie op de markt nog niet exact een plaatsbepaling worden gegeven, aangezien langetermijngegevens vaak ontbreken en/of het middel nog niet is vergeleken met de bestaande therapeutische mogelijkheden. In dit artikel wordt de huidige plaats van geneesmiddelen beschreven die in 2004 door Pharma Selecta zijn beoordeeld.
Abstract
The exact place of many new drugs in the therapeutic arsenal cannot be determined at the time of their introduction because long-term data are not yet available and/or the new drug has not yet been co mpared with existing drugs. This article describes the current place of drugs evaluated by Pharma Selecta in 2004. Pharm Sel 2008;24:108-115.
Inleiding
Afgelopen januari verscheen in dit blad voor de eerste maal een herbeoordeling van de geneesmiddelen waarover we in het jaar 2003 geschreven hadden. Voor een eerste waardering bij de introductie van een nieuw geneesmiddel moet de redactie van Pharma Selecta zich baseren op een vaak zeer beperkte hoeveelheid gepubliceerde wetenschappelijke informatie. Vandaar dat we een herbeoordeling interessant én relevant achtten op het moment dat er meer ervaring met een middel zou zijn opgedaan. Deze evaluaties leverden in sommige gevallen de teleurstellende conclusie op dat er in de vijf voorafgaande jaren weinig méér over het betreffende geneesmiddel bekend was geworden, maar brachten in andere gevallen weer verrassende nieuwe inzichten. Zo’n blik terug in de tijd bleek dermate leerzaam en boeiend dat we hebben besloten hiervan een jaarlijks terugkerende gewoonte te maken.
Voor het overzicht zijn in onderstaand artikel de nieuwe introducties wederom ingedeeld in de volgende vijf categorieën. De prullenbak, voor de middelen die ofwel de introductie in Nederland niet eens gehaald hebben, ofwel na korte tijd alweer van de markt zijn gehaald. De reservebank, voor de innovaties waarvan nog steeds niet veel meer bekend is dan bij introductie, maar die ook nog niet afgeschoten kunnen worden. De grauwe middenmoot is de categorie middelen met kraak noch smaak, de me-too’s, die noch beter, noch slechter scoren dan hun soortgenoten. Geneesmiddelen die beduidend beter presteren dan hun vergelijkbare broertjes en zusjes, komen terecht in de voorhoede. De categorie blockbusters is voorbehouden aan de toppers, de crème de la crème van de introducties, de nieuwe kroonjuwelen van de farmaceutische industrie, die naast een vaste plaats in richtlijnen ook een geweldige omzet hebben.
De prullenbak
Tegaserod
Het irritable bowel syndrome (IBS) is een veel voorkomende klacht van het maagdarmstelsel die vooral bij (jonge) vrouwen voorkomt. De aandoening is niet ernstig, maar wel vervelend en belastend voor degene die eraan lijdt. De behandeling bestaat voornamelijk uit het geven van voorlichting, voedingsmaatregelen en soms medicatie in de vorm van volumevergrotende laxantia. Het werkingsmechanisme van tegaserod (Zelmac®, Zelnorm®) berust op het selectief bezetten van de 5-HT4-receptor. Hierdoor wordt de peristaltische beweging van de darmen en de intestinale secretie gestimuleerd. Tevens vermindert het de gevoeligheid van de ingewanden. 1 Tegaserod is alleen in de Verenigde Staten op de markt geweest. In maart 2007 verordende de FDA dat geneesmiddelen die tegaserod bevatten van de markt moesten worden gehaald, vanwege een vergrote kans op hartaanvallen en CVA’s.2 De producent van tegaserod, de firma Novartis, tekende nog wel protest aan tegen deze beslissing, maar besloot uiteindelijk het product toch naar de prullenbak te verwijzen. Vreemd genoeg zijn er in sommige landen en internetapotheken nog steeds generieke versies van tegaserod verkrijgbaar.
Ximelagatran
Jarenlang zocht de farmaceutische industrie naar anticoagulantia, waarbij het niet nodig is frequente laboratoriumbepalingen uit te voeren naar de International Normalised Ratio (INR). Ximelagatran (Exanta®) leek een middel te zijn dat de gang naar de trombosedienst overbodig zou maken. Uit studies bleek de effectiviteit vergelijkbaar met cumarines en laagmoleculaire heparines. Het bloedingsrisico was eveneens vergelijkbaar, maar het grote voordeel was dat het middel oraal en in een eenduidige dosering gegeven kon worden. In ons beoordelingsartikel constateerden we echter een bijwerking die enigszins zorgen baarde: een voorbijgaande verhoging van het leverenzym ALAT bij vijf tot zes procent van de behandelde patiënten.3 Dat onze zorgen niet geheel ten onrechte waren bleek twee jaar later toen fabrikant AstraZeneca aankondigde verdere pogingen om het middel geregistreerd te krijgen zou staken vanwege hepatotoxiciteit in studies.
Cilomilast
COPD is een progressieve aandoening die wordt gekarakteriseerd door een chronische luchtweginflammatie en een irreversibele luchtwegobstructie. Naast luchtwegverwijders bestaat de behandeling uit het geven van inhalatiecorticosteroïden bij frequente exacerbaties. Het geven van deze ontstekingsremmers heeft echter nog niet geleid tot het afremmen van de progressie van COPD of een verbetering van de overleving. Mede om die reden wordt onderzoek gedaan naar de toepassing van andere ontstekingsremmers bij COPD. Cilomilast (Ariflo®) is een selectieve fosfodiësterase-4 (PDE-4)-remmer. Waarschijnlijk berust het werkingsmechanisme van theofylline ook gedeeltelijk op PDE4-remming. PDE4-remmers zijn in diermodellen potente ontstekingsremmers gebleken en zijn om die reden in onderzoek bij verschillende inflammatoire aandoeningen, zoals astma, COPD, reuma, MS en de ziekte van Crohn. Het middel bleek over enige effectiviteit te beschikken in de behandeling van COPD, maar de registratieautoriteiten waren niet overtuigd van de langetermijneffectiviteit en de veiligheid.4 Tot op heden is noch cilomilast, noch een andere vertegenwoordiger uit deze groep geregistreerd voor de behandeling van COPD.
Alefacept
Biotechnologisch geproduceerde geneesmiddelen – in het bijzonder de klasse van de antilichamen – hebben de laatste jaren een hoge vlucht genomen. Antilichamen spelen een grote rol in de behandeling van diverse ziektebeelden, zoals kanker, chronische inflammatoire ziekten, transplantaties en auto-immuunziekten. Antilichamen zijn er in verschillende variëteiten. Biopharmaceuticals van het type IgG zijn het meest bekend. Een IgG-antilichaam bestaat uit twee zware en twee lichte ketens en kan eveneens worden opgedeeld in een fragment antigen binding (Fab) en een fragment crystallizable (Fc). Wanneer een Fc-fragment wordt gekoppeld aan een receptor of een antigeen, spreekt men van een fusieproteïne. Alefacept (Amevive®) is een fusie-eiwit tussen Fc en Lymfocyt Functie Antigeen (LFA)-3. Het middel bindt aan de CD-2- receptor op memory T-cellen, waardoor T-celactivatie wordt voorkomen en hun aantal daalt. Bij psoriasis zou dit leiden tot een vermindering van de ernst van de symptomen. In onze plaatsbepaling van het middel in 2004 schreven wij dat alefacept een interessante, maar dure nieuwe ontwikkeling was.5 Vanwege veiligheidsredenen, waaronder een grotere kans op infecties, allergieën en maligniteiten, heeft EMEA het middel nog steeds niet willen registreren, in tegenstelling tot de Amerikaanse autoriteiten, waar Amevive ® wél op de markt is.
De reservebank
Mono- en trichloorazijnzuur Bij wijze van service schreven we een artikel over de toepassing van mono- en trichloorazijnzuur.6 Beide middelen stellen de apotheek nog wel eens voor praktische problemen, omdat de grondstoffen moeilijk te bestellen zijn en de bereidingsvoorschriften zijn moeilijk te vinden. We concludeerden dat het gebruik van trichloorazijnzuur beter gedocumenteerd is dan monochloorazijnzuur. In 2007 hebben enkele huisartsen in opleiding in het kader van een afstudeerproject een klein onderzoek gedaan naar de toepassing van monochloorazijnzuur versus vloeibaar stikstof bij wratten. In een ander afstudeeronderzoekje is monochloorazijnzuur vergeleken met 20% salicylzuur. Uit het eerste onderzoek bleek dat monochloorazijnzuur even effectief was als stikstof, maar minder pijnlijk. Uit het tweede onderzoek bleek monochloorazijnzuur effectiever dan salicylzuur. Vanuit het WINAp is er kritiek geleverd op de onderzoeken, die voor veel huisartsen aanleiding waren hun beleid bij wratten te veranderen. Zo vond het WINAp het een omissie dat er geen vergelijkend onderzoek is verricht met trichloorazijnzuur, aangezien dat middel beter onderzocht is en zelfs wordt genoemd in de NHG-standaard Het SOA-consult. Daarnaast is de grondstof monochloorazijnzuur niet in farmaceutische kwaliteit verkrijgbaar..7 Ondanks goed bedoelde maar gebrekkig opgezette onderzoekjes zijn monochloorazijnzuur en tichloorazijnzuur ook vandaag nog middelen die op de reservebank thuishoren.
Atomoxetine
Bij introductie van atomoxetine hoopten we dat er in de toekomst meer vergelijkende studies tussen atomoxetine en methylfenidaat gedaan zouden worden.8 Deze studies zijn inderdaad gepubliceerd, maar uit de wisselende resultaten ervan kan nog niet de conclusie worden getrokken, welk van beide middelen de voorkeur heeft.9 10 In de toonaangevende NICE-guideline ADHD.11 wordt geen voorkeur uitgesproken tussen methylfenidaat, atomoxetine en dexamfetamine. Onlangs kwam het middel echter in opspraak toen het CBG werd gevraagd een tussentijds evaluatierapport12 over de bijwerkingen naar buiten te brengen. Fabrikant Eli Lilly stapte naar de rechter in een poging dit te voorkomen. Het rapport bevat meldingen over bijwerkingen zoals suïcidaal gedrag en hart- en leverklachten. Eli Lilly zal er veel aan gelegen zijn deze problemen buiten de publiciteit te houden. Tweede Kamerlid Eelke van der Veen heeft inmiddels vragen gesteld over de bijwerkingen van atomoxetine en verzoekt om inzage in het betreffende bijwerkingenrapport.13 Door de hele affaire heeft atomoxetine op dit moment behoorlijk de schijn tegen. Op grond van bovenstaande moet atomoxetine van ons genoegen nemen met een bescheiden plaats op de reservebank bij patiënten met ADHD. Ondanks dit alles becijferde de Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK) dat atomoxetine in 2007 het geneesmiddel met het op één na sterkst stijgende percentage voorschriften was.14
Teriparatide
Het parathyroïd hormoon (PTH) stimuleert de botvorming via directe effecten op de botvormende cellen, de osteoblasten, met indirect verhoging van de resorptie van calcium in de darmen en verhoging van de tubulaire reabsorptie van calcium en de fosfaatuitscheiding door de nieren tot gevolg. Hierdoor neemt de opbouw van nieuw bot op de trabeculaire en corticale botoppervlakken toe. PTH is hiermee een veelbelovend target voor de behandeling van osteoporose. Waar de bisfosfonaten slechts een vermindering van de botafbraak geven, zou stimulatie van PTH zelfs botopbouw kunnen geven. Teriparatide (Forsteo®) is het actieve fragment van PTH. Vanwege de eiwitstructuur moet het middel via een subcutane injectie worden toegediend, hetgeen als een belangrijk nadeel kan worden beschouwd. Bij introductie van het middel was het toepassingsgebied beperkt tot de behandeling van postmenopauzale vrouwen gedurende maximaal achtien maanden. Bij andere groepen was met het middel geen onderzoek gedaan.15 Anno nu is de hoeveelheid onderzoek die is gedaan niet bijster veel meer dan vijf jaar geleden. In 2007 werd in een goed opgezet onderzoek onder 428 mannen en vrouwen met corticosteroïd-geïnduceerde osteoporose aangetoond dat teriparatide de botdichtheid significant meer verhoogt dan alendroninezuur.16 Aangezien dit resultaat nog niks zegt over een verschil in fracturen, blijft teriparatide vanwege de hoge prijs, het gebruiks(on)gemak en het gebrek aan grootschalig bewijs op harde eindpunten, steken op de reservebank.
Pimecrolimus en tacrolimus
Constitutioneel eczeem bij kinderen wordt vanouds primair behandeld met indifferente therapie. Vervolgens komen lokale corticosteroïden in aanmerking. Vanwege – angst voor – bijwerkingen van corticosteroïdpreparaten is gezocht naar ontstekingsremmers die de plaats van de corticosteroïden zouden kunnen innemen. In deze groep zijn de immunosuppressiva tacrolimus (Protopic®) en pimecrolimus (Elidel ®) op de markt gebracht.17 Door problemen met de vergoedingsstatus hadden beide middelen een valse start. Mede dankzij protesten van ouders van patiëntjes werd deze uiteindelijk – zij het onder voorwaarden – afgegeven. Deze voorwaarden houden in dat het eczeem onvoldoende reageert op lokale middelen, waaronder corticosteroïden. De NHG-standaard Constitutioneel eczeem uit 200618 ziet geen plaats voor tacrolimus en pimecrolimus in de huisartsenpraktijk vanwege onduidelijkheid over de plaats bij de behandeling van eczeem en over de veiligheid op de lange termijn. De betreffende middelen worden theoretisch in verband gebracht met een vergroot risico op kanker. Uit een recent review-artikel blijkt dit verband echter niet.19
Omalizumab
Het monoklonale antilichaam omalizumab (Xolair®) werd in 2004 geïntroduceerd als een echt reservemiddel.20 De prijs is hoog – circa 19.000 euro per jaar – en de bijwerkingen ernstig – een vergrote kans op maligniteiten. Daarom werd het middel alleen geschikt geacht voor patiënten met zeer ernstig persisterend astma die ondanks hoge doseringen standaardtherapie onvoldoende onder controle zijn en meerdere ernstige exacerbaties hebben gehad. De aanvankelijke twijfels die registratieautoriteit EMEA over de balans veiligheid-werkzaamheid had, werden weggenomen door het belangrijke INNOVATE-onderzoek dat in 2005 werd gepubliceerd en dat de waarde van omalizumab, toegevoegd aan hoge doseringen luchtwegverwijders en corticosteroïden, aantoonde.21 Omalizumab wordt momenteel onderzocht bij patiënten met cystische fibrose.
Atazanavir
De behandeling van hiv-infecties is zonder twijfel één van de grootste successen te noemen die de farmaceutische industrie in de afgelopen twee decennia heeft geboekt. De combinatietherapie ofwel HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) heeft een infectie met hiv van een dodelijke aandoening tot een chronische ziekte gemaakt. Elk jaar worden er weer nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld, waarbij telkens kleine stapjes worden gezet in vermindering van resistentievorming, vermindering van bijwerkingen en een verbetering van het gebruiksgemak. Eigenlijk komt vrijwel iedere nieuwe ontwikkeling in de categorie hiv-remmers in aanmerking voor het predicaat ‘de voorhoede’, al was het alleen maar om aan te geven dat keuzemogelijkheid bij deze middelen van essentieel belang is. Atazanavir (Reyataz®) is een proteaseremmer, waarvan we in 2004 een aantal voordelen constateerden ten opzichte van bestaande proteaseremmers. Vooral de eenmaal daagse dosering en een vermindering van de gastro-intestinale bijwerkingen en de bijwerkingen op de lipidenhuishouding werden hierbij genoemd.22 In de CBO-richtlijn Antiretrovirale Therapie uit 2007 is atazanavir nog niet als eerste keuze proteaseremmer opgenomen. 23 Reden hiervoor is een mindere effectiviteit ten opzichte van andere proteaseremmers, wanneer het middel zonder booster ritonavir (Norvir®) wordt gegeven. Wanneer de booster wél wordt gegeven is de effectiviteit vergelijkbaar, maar worden de metabole voordelen van het middel teniet gedaan. Atazanavir dient dan ook achter de hand gehouden te worden als reservemiddel bij patiënten met resistentie voor andere proteaseremmers.
De grauwe middenmoot
Eplerenone
In 1999 bleek uit de Randomised Aldactone Evaluation Study (RALES) dat toevoeging van spironolacton aan standaardtherapie de mortaliteit bij patiënten met ernstig hartfalen met dertig procent vermindert.24 Een deel van de met spironolacton behandelde patiënten ervaart echter gynaecomastie en pijn in de borsten. Eplerenone (Inspra®) geeft deze bijwerking in veel mindere mate en zou dus een beperkte plaats als alternatief voor spironolacton kunnen hebben.25 In de NHG-standaard Hartfalen uit 2005 wordt eplerenone nog niet genoemd.26 De belangrijkste Europese richtlijn maakt echter geen onderscheid tussen spironolacton en eplerenone.27
Colesevelam
Galzuurbindende harsen zijn uitsluitend geïndiceerd bij hyperlipidemie wanneer statines alléén onvoldoende effect hebben of niet verdragen worden. Redenen waarom galzuurbindende harsen niet tot de eerstekeusmiddelen behoren, zijn een magere effectiviteit, veel interacties met andere geneesmiddelen en een slechte verdraagbaarheid. Vooral gastro-intestinale problemen komen veel voor bij de harsen colestipol en colestyramine. Het werkingsmechanisme van colesevelam (Cholestagel®) is vergelijkbaar met dat van de galzuurbindende harsen. Het middel is echter geen hars maar een polymeer. Hierdoor geeft het minder gastro-intestinale bijwerkingen, maar naar de interacties is helaas weinig onderzoek gedaan.28 Cholestagel® is inmiddels in Nederland op de markt en kent een hoge bijbetaling, omdat het is geclusterd met de veel goedkopere galzuurbindende harsen. Bij de behandeling van hyperlipidemie speelt colesevelam een marginale rol. Interessant is de onlangs ontdekte gunstige invloed van het middel op de glycemische controle bij type 2 diabeten, wanneer het werd toegevoegd aan een SU-derivaat.29 Naar de waarde hiervan moet echter nog meer onderzoek worden gedaan.
Frovatriptan
De incidentie van migraine is hoog en het is bekend dat het klachtenpatroon van deze aandoening per patiënt erg kan verschillen. Vooral de duur van de aanvallen kan behoorlijk variëren: van vier uur tot wel enkele dagen. Om die reden is het goed dat er verschillende triptanen op de markt zijn, zodat de behandelaar een keuze heeft voor het geval het middel van eerste keus faalt. Frovatriptan (Fromirex®) was maar liefst het zevende – en voorlopig nog steeds het laatste – triptan dat op de Nederlandse markt werd gebracht. In onze plaatsbepaling vonden wij het middel weinig innovatief en de toegevoegde waarde gering.30 De effectiviteit ten opzichte van andere triptanen is significant minder, alhoewel ook de incidentie van bijwerkingen, vergeleken met sumatriptan 100 mg, minder is. In een studie bij vrouwen met menstruatie-geassocieerde migraine migraine bleek preventieve inname van frovatriptan echter effectiever dan placebo. Wellicht een interessante niche voor het middel dus, die beter onderzocht moest worden. Dit onderzoek vond in de afgelopen vijf jaar echter op slechts zeer beperkte schaal plaats. In een klein onderzoek onder 38 vrouwen bleek frovatriptan effectiever bij de preventie van menstruatie-geassocieerde migraine dan oestrogeenpleisters en naproxen.31 Meer gepubliceerd onderzoek naar deze indicatie is niet te vinden. Terecht dus dat frovatriptan nog steeds niet officieel geregistreerd is voor deze aandoening en dat dit typische me-too preparaat het niet verder schopt dan de grauwe middenmoot.
Duloxetine
In 2004 schreef Pharma Selecta over de registratie van duloxetine onder de merknaam Yentreve® bij stressincontinentie. 32 Een bijzonderheid, omdat deze serotonine-noradrenaline heropnameremmer (SNRI), het eerste werkzame geneesmiddel bij deze indicatie was. Vanwege het niet kunnen verkrijgen van een vergoedingsstatus, is het middel nooit als incontinentiepil op de Nederlandse markt verschenen, maar enige tijd later werd het wel onder de merknaam Cymbalta® als antidepressivum verkrijgbaar. Ook als antidepressivum kan duloxetine geen potten breken. Het heeft geen meerwaarde boven venlafaxine33 en het middel is niet opgenomen in de Conceptrichtlijnherzieningen van de Multidisciplinaire richtlijn Depressie bij volwassenen 2008, omdat er geen vergelijkende meta-analysen van duloxetine met bestaande antidepressiva zijn.34 De enige indicatie waarbij duloxetine mogelijk wel toegevoegde waarde heeft, is neuropathische pijn. Hoewel het middel hierbij minder effectief is dan pregabaline, heeft het hier toch een bescheiden plaats vanwege een eenvoudiger doseringsschema.35 Ondanks de status van reservemiddel was duloxetine in 2007 het geneesmiddel met de grootste relatieve stijging (+112%) in voorschriften.14 Waarschijnlijk zegt dit meer over de kwaliteit van de marketingcampagne dan over de toegevoegde waarde van het middel.
Fulvestrant
Patiënten met een oestrogeen-positief (ER+) of een progesteron- positief (PgR+) mammacarcinoom of met een onbekende receptorstatus, komen in aanmerking voor hormonale therapie. De keuze van de soort hormonale therapie hangt af van de menopauzale status van de patiënt, van de toxiciteit van het middel en van eventuele eerdere aanvullende hormonale behandeling. Bij premenopauzale vrouwen is een vijf jaar durende tamoxifenbehandeling de standaard adjuvante therapie. Bij postmenopauzale vrouwen is vijf jaar adjuvante therapie met tamoxifen inferieur gebleken ten opzichte van de derde generatie aromataseremmers.36 Tamoxifen werkt naast antagonerend ook gedeeltelijk agonerend op de oestrogeenreceptor. Fulvestrant (Faslodex®) is het eerste middel uit de nieuwe groep ‘pure’ oestrogeenantagonisten zonder deze agonerende activiteit, hetgeen theoretisch een voordeel zou kunnen zijn. Op basis van de beschikbare gegevens in 2004 concludeerden we echter dat de effectiviteit van fulvestrant minder is dan tamoxifen.37 Het middel zou een plaats kunnen hebben bij tamoxifen-resistente patiënten, bij slow-metabolisers van CYP2D6 en bij patiënten met tumorprogressie ondanks behandeling met een aromataseremmer. Op dit moment is er nog steeds geen reden om fulvestrant een prominentere rol in de borstkankerbehandeling te geven dan we in 2004 deden.
Hydromorfon
Geen reden om de bestaande richtlijnen te veranderen’, concludeerden wij bij de introductie van de reeds in 1926 ontwikkelde opiaatagonist hydromorfon (Palladon®) op de Nederlandse markt.38 Pijnbehandelaren kunnen prima uitkomen met gouden standaard morfine en alternatieven als fentanyl en oxycodon. Vijf jaar na introductie heeft het middel nog steeds geen groot aandeel van de opiaatmarkt verworven en heeft het hooguit een plaatsje bij de zogenaamde opioïd-rotatie.
De voorhoede
Candidiasis bij borstvoeding
Aangezien er voortdurend kinderen geboren worden, blijft het zinvol de conclusies te herhalen van het overzichtsartikel over de behandeling van candidiasis bij borstvoeding. Candidiasis in en op de borst en spruw bij de zuigeling, is een regelmatig voorkomend probleem bij het geven van borstvoeding. Vanwege de kans op herbesmetting is het noodzakelijk zowel moeder als kind te behandelen. Voor de baby is hierbij miconazol orale gel het middel van eerste keus vanwege een grotere effectiviteit en een langere contacttijd dan nystatinesuspensie. De tepel en de tepelhof van de moeder moeten ná iedere voeding behandeld worden met miconazolcreme of nystatinecreme. Gentiaanviolet of fluconazol zijn alternatieven als de eerstekeusbehandeling faalt. Deze middelen zijn voor deze indicatie echter niet geregistreerd. 39 De afgelopen vijf jaar zijn er geen nieuwe geneesmiddelen of inzichten bij gekomen die het noodzakelijk maken het beleid bij spruw te wijzigen. De aanwijzingen dat borstvoeding superieur is boven flesvoeding, worden steeds duidelijker. Dankzij belangrijke activiteiten van onder andere de Vereniging Borstvoeding Natuurlijk en de steeds beter wordende faciliteiten voor vrouwen op het werk, stijgt zelfs het aantal vrouwen dat borstvoeding geeft de laatste jaren licht. Slechts twintig procent van de moeders houdt het echter vol om de aanbevolen zes maanden borstvoeding te geven. Veel vrouwen haken dus te snel af, vaak ook door complicaties als candidiasis. Een goed geneesmiddeladvies en goede voorlichting kan meehelpen om vrouwen langer te laten doorgaan met het geven van de borst.
Aprepitant
De bekendste bijwerkingen van cytostatica zijn misselijkheid en braken. Het gebruik van metoclopramide, dexamethason en de specifieke 5HT-receptorantagonisten heeft geholpen deze bijwerkingen in veel gevallen te voorkomen of in ieder geval te verminderen. Het geven van een combinatie van dexamethason en een 5HT-receptorantagonist is nog effectiever gebleken en is standaardbeleid geworden. Een substantieel deel van de met chemotherapie behandelde patiënten ondervindt ook met de combinatietherapie nog steeds last van misselijkheid en braken, waardoor de kwaliteit van leven ernstig wordt verminderd. Naast serotonine en de 5HT-receptor zijn ook het neuropeptide substance P en de neurokinine-1 (NK1)-receptor betrokken bij de braakreflex. Aprepitant (Emend®) is een substance P antagonist door het selectief blokkeren van de NK1-receptor. Bij introductie oordeelden we dat de nieuwe groep van NK1- receptorantagonisten een interessante aanvulling op het arsenaal anti-emetica is, maar dat aan de stof aprepitant een aantal nadelen zit, zoals een groot aantal interacties en een lastig doseerschema. Hierdoor is er binnen deze groep nog ruimte voor verbetering.40 In de afgelopen vijf jaar werden er echter geen nieuwe geneesmiddelen met dit werkingsmechanisme geïntroduceerd, waardoor aprepitant nog steeds de NK1-groep aanvoert. De interacties die het middel geeft en de problemen met het doseerschema kunnen goed worden ondervangen door geprotocolleerd voor te schrijven, hetgeen gelukkig binnen de oncologie zeer gebruikelijk is. In 2008 werd een driedaagse kuurverpakking van Emend® op de markt geïntroduceerd die volledig wordt vergoed. Hierdoor hoeven er geen losse tabletten van verschillende sterktes meer aan patiënten te worden meegegeven, hetgeen het afleveren vereenvoudigt. Aprepitant werd ook nog onderzocht op werkzaamheid bij ernstige depressies, maar bleek hier in een vergelijkende studie met paroxetine en placebo geen effect te hebben.41 Het onderzoek naar deze indicatie is inmiddels stopgezet.
Pregabaline
Neuropathische pijn reageert over het algemeen slecht op klassieke analgetica en wordt – afhankelijk van het karakter van de pijn – meestal behandeld met antidepressiva of antiepileptica. In de regel wordt amitriptyline als eerste keus gegeven, maar wanneer de pijn een meer ‘schietend’ karakter heeft, is carbamazepine een betere keus. Helaas is de behandeling van neuropathische pijn nog steeds een kwestie van trial and error. Vaak slaan middelen niet aan of geven ze teveel bijwerkingen, waardoor overgegaan moet worden op een andere keuze. Bij de introductie van pregabaline (Lyrica®) in 2004 spraken we van een nuttige uitbreiding van het beschikbare arsenaal aan middelen bij neuropathische pijn, maar konden we nog geen uitspraak doen of pregabaline al dan niet een aanwinst was.42 Vergelijkend onderzoek met andere geneesmiddelen ontbreekt, omdat de fabrikant uit principe geen vergelijkend onderzoek wilde doen met geneesmiddelen die voor deze indicatie niet geregistreerd zijn. In de in 2005 verschenen CBO-richtlijn Polyneuropathie is pregabaline – nog – niet opgenomen, omdat deze richtlijn kort na de introductie van het middel al verscheen.43 In een bespreking van deze richtlijn in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde in 200744 werd pregabaline wél beoordeeld en werd het qua effectiviteit ongeveer gelijkgeschakeld met carbamazepine, tramadol en gabapentine. In een artikel over de plaats van pregabaline, gebaseerd op de Richtlijn Polyneuropathie, werd geconcludeerd dat het op dit moment niet op zijn plaats is om pregabaline als eerstekeusmiddel bij neuropathische pijn voor te schrijven, gezien de prijs en het ontbreken van ruime klinische ervaring. Tevens werd aanbevolen direct vergelijkend onderzoek te doen naar het verschil in werkzaamheid van amitriptyline, carbamazepine, tramadol, pregabaline en gabapentine.45 Hoewel we het jammer vinden dat er nog steeds geen vergelijkend onderzoek met andere middelen is gedaan, haalt pregabaline de voorhoede omdat het een nuttige uitbreiding van het arsenaal is. In 2007 werd pregabaline als eerste geneesmiddel tevens door de FDA geregistreerd voor de indicatie fibromyalgie, nadat werkzaamheid bij deze indicatie was aangetoond.46
D(a)KTP-vaccin
In 2005 werd het oude DKTP-Hib-vaccin in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) om effectiviteitsredenen vervangen door een nieuw vaccin met een zogenaamde acellulaire kinkhoestcomponent.47 Aangezien het Nederlands Vaccin Instituut (NVI) dit pas in 2007 zelf zou kunnen produceren, werd het in eerste instantie via een Europese aanbestedingsprocedure ingekocht. Het enige vaccin met een acellulaire kinkhoestcomponent dat op dat moment beschikbaar was, was het product Infanrix® IPV + Hib. Gezien de hoge vaccinatiegraad in Nederland, gecombineerd met een viervoudige gift van het vaccin in het RVP, betekende dit een goudmijntje voor producent GlaxoSmithKline. Inmiddels is Infanrix ® in het vaccinatieprogramma vervangen door Pediacel ® van concurrent Sanofi Pasteur MSD. Vanwege de onderlinge concurrentie zal de prijs die ervoor wordt betaald fors onderuit zijn gegaan.
Vaccins tegen seksueel overdraagbare aandoeningen Wat betreft de opname in het Rijksvaccinatieprogramma van vaccins tegen seksueel overdraagbare aandoeningen loopt Nederland ver achter bij veel andere landen in Europa. Toen wij vijf jaar geleden over dit onderwerp schreven waren de vaccins nog niet op de markt en was er nog niet veel bekend over de langetermijneffecten ervan.48 Wel concludeerden we dat de introductie van een HPV-vaccin een grote vooruitgang voor de volksgezondheid zou kunnen betekenen, aangezien het huidige screeningsprogramma, dat verre van perfect is, deels overbodig zou kunnen gaan worden, omdat het aantal gevallen van baarmoederhalskanker sterk zou reduceren. Inmiddels zijn er twee HPV-vaccins op de markt gekomen, maar de discussie over nut en noodzaak woedt nog steeds volop in zowel de medisch-wetenschappelijke bladen als in de lekenpers. Tegenstanders van opname in het vaccinatieprogramma wijzen erop dat de te behalen gezondheidswinst beperkt zou zijn. Ze hebben daarvoor de volgende argumenten: er is al een systeem van screening in Nederland; de werkzaamheid in het daadwerkelijk voorkómen van baarmoederhalskanker is niet bewezen evenmin als de werkzaamheid bij meisjes van twaalf jaar; de duur van de bescherming is niet vastgesteld; de vaccinatie is niet kosteneffectief en tenslotte, er is geen urgentie van vaccinatie. 49 De Commissie Bestrijding Baarmoederhalskanker onderschrijft gedeeltelijk de onzekerheid die de tegenstanders aanvoeren, maar is van mening dat de kans op gezondheidswinst erg aannemelijk is en niet mag worden onthouden aan jonge vrouwen.50 Op 19 november besliste de minister van VWS definitief dat vanaf september 2009 het HPV-vaccin in het RVP wordt opgenomen voor meisjes van twaalf jaar.51 In maart 2009 start een inhaalcampagne voor meisjes van dertien tot en met zestien jaar. Het vaccin dat gebruikt gaat worden is Cervarix ® van fabrikant GSK. De champagnekurken zullen geknald hebben in Zeist...
Blockbusters
Insuline detemir
Langwerkende insulines vormen de basisbehandeling van patiënten met diabetes mellitus type 1 en van steeds meer patiënten met type 2 diabetes. Langwerkende insulines worden eenmaals daags gespoten en geven, door hun verlengde werking, een basale insulinespiegel die in de regel 14 tot 24 uur aanhoudt. Tot voor kort werd een verlening van de werking van insuline verkregen door het te binden aan protamine. Aangezien de werkingsduur van 14 tot 24 uur eigenlijk te kort is voor eenmaal daags gebruik, werden door middel van biotechnologische methoden de zogenaamde ultralangwerkende insulines ontwikkeld. Insuline detemir (Levemir ®) dankt de verlengde werking door koppeling van een C14-vetzuurketen aan één van de aminozuren. Hierdoor bindt het molecuul na inspuiting sterk aan lichaamsalbumine en wordt een depot verkregen. In onze beoordeling van Levemir® in 2004 vonden we de voordelen van insuline detemir ten opzichte van NPH-insuline klein en maar ten dele aangetoond.52 Kennelijk weegt het grootste voordeel, gebruiksgemak, echter zo zwaar dat de ultralangwerkende insulines, waaronder ook insuline glargine (Lantus®), langzamerhand NPH-insuline (Insulatard ®, Humuline®, Insuman®) uit de markt aan het verdringen zijn. Met het groeiende aantal diabeten en de toevoeging van langwerkende insulines aan de orale medicatie van veel type 2 diabeten, zal de verkoop van insuline detemir NovoNordisk geen windeieren leggen.
Conclusie
De introducties, waarover Pharma Selecta u in 2004 informeerde, waren over het algemeen van een behoorlijk innovatief gehalte. Dat een nieuw werkingsmechanisme echter niet automatisch een therapeutische aanwinst is, blijkt uit het grote aantal middelen dat de registratie of de markt toch niet gehaald heeft. Helaas is het ook nog steeds zo dat sommige geneesmiddelfabrikanten denken dat de klus geklaard is wanneer een nieuw geneesmiddel eenmaal op de markt is gezet. Door de beperkte hoeveelheid beschikbare informatie kan een goede plaatsbepaling vaak moeilijk worden gegeven en blijft de innovatie vaak stevig zitten waar het zat: op de reservebank. Opvallend aan de introducties in 2004 is de pay-off van de indicaties waarnaar de laatste jaren veel onderzoek is verricht. In het bijzonder op het gebied van biotechnologisch geproduceerde geneesmiddelen (gemodificeerde insulines en antilichamen), van hiv-infecties en kanker wordt veel onderzoeksgeld geïnvesteerd. Deze investeringen beginnen duidelijk te lonen. In de (nabije) toekomst is er daarnaast veel te verwachten van de ontwikkeling van nieuwe vaccins. Ook in 2004 wordt er daarop al een voorschot genomen met de introductie van twee succesvolle vaccins.
Literatuur
1 Grote Beverborg LGG, Kuiper L. Tegaserod, een goed onderbuikgevoel? Pharm Sel 2004;20:43-46.
2 FDA News: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01597.html
3 Holtkamp FA, Kuiper L. Ximelagatran, een glansrijke introductie of zal het doodbloeden? Pharm Sel 2004;20:115-118.
4 Zwaga S, Grote Beverborg RGG, Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van COPD, Viagra voor de luchtwegen? Pharm Sel 2004;20:58-61.
5 Maring JG, Bruggeman RWG. Alefacept, bij psoriasis beter dan... wat? Pharm Sel 2004;20:100-102.
6 Eilders M, Holtkamp F. Mono- en trichloorazijnzuur, nog slechts enkele toepassingen over. Pharm Sel 2003;20:25-28.
7 http://www.knmp.nl/vakinhoud/nieuws/monochloor-of-trichloorazijnzuur-bij-wratten12 januari 2007.
8 Rijcken CAW, Bartelink IH. Atomoxetine, de aandacht van de opiumwet af. Pharm Sel 2004;20:30-33.
9 Weiss M et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005;44:647- 655.
10 Kendall T et al. Summary of NICE guidance. Br Med J 2008 sept 24;337.
11 NICE clinical guideline 72. National Collaborating Centre for Mental Health sept 2008 Attention Deficit hyperactivity disorder diagnosis
and management of ADHD in children, young people and adults.
13 http://www.minvws.nl/kamerstukken/gmt/2008/antwoorden-op-kamervragen-van-van-der-veen-over-suicdaal-gdraag-bij-gebruikers-van-het-medicijn-strattera.asp
14 SFK 20 maart 2008. Pharm Weekbl Jaargang 143 Nr 12.
15 Ven LI van de, Weening EC. Teriparatide, baanbrekend of botbrekend? Pharm Sel 2004;20:37-40.
16 Saag KG et al. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Eng J Med 2007;357:2028-2039.
17 Stolk LML, Eilders, M. Pimecrolimus en tacrolimus bij eczeem, kinderen van de rekening? Pharm Sel 2004;20:54-56.
18 Cleveringa JP et al. NHG-Standaard Constitutioneel eczeem. Huisarts en Wetenschap 2006:49(9):458-65.
19 Rustin MH. The safety of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis: a review. Br J Dermatol 157(5):861-8732007.
20 Roelevink HP, Eilders M. Omalizumab, nieuw, maar verdacht. Pharm Sel 2004;20:110-112.
21 Humbert M et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005;60:309-316.
22 Stolk LML, Bartelink IH. Atazanavir, anders dan anderen? Pharm Sel 2004;20:120-122.
23 Nederlandse Vereniging van AIDS Behandelaren (NVAB), Nederlandsche Internisten Vereeniging. Richtlijn Antretrovirale behandeling
herziene versie 2007. www.cbo.nl
24 Pitt B et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severee heart failure. N Eng J Med 1999;341:709-
717.
25 Zwaga S. Eplerenone, aldosteron-escape getackeld? Pharm Sel 2003;20:14-17.
26 Rutten FH et al. NHG-Standaard Hartfalen. Huisarts en Wetenschap 2005;48:64-76.
27 The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Eur Heart J 2005;26:1115-1140.
28 Bartelink IH, Mulder-Wildemors LGM. Colesevelam, minder bijwerkingen, maar even werkzaam? Pharm Sel 2004;20:73-76.
29 Fonseca VA et al. Colesevelam HCl Improves Glycemic Control and Reduces LDL Cholesterol in Patients With Inadequately Controlled Type 2 Diabetes on Sulfonylurea-Based Therapy. Diabetes Care 2008,31:1479-1484.
30 Ven LI van de, Rijcken CAW. Frovatriptan, hoofdzaken en bijzaken. Pharm Sel 2004;20:125-127.
31 Guidotti M et al. Frovatriptan vs. transdermal oestrogens or naproxen sodium for the prophylaxis of menstrual migraine. J Headache Pain 2007;8:283-288.
32 Rijcken CAW, Ven LI van de. Duloxetine, content en continent? Pharm Sel 2004;20:89-92.
33 Perahia DGS et al. A randomised, double-blind comparison of duloxetine and venlafaxine in the treatment of patients with major depressive disorder. J of Psychiatric Research 2008;42:22-34.
34 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Trimbos-instituut, NHG en LEVV. Conceptrichtlijnherzieningen van de Multidisciplinaire richtlijn Depressie bij volwassenen (in revisie). 2008.
35 Saarto T, Wiffen PF. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrame database of systematic reviews 2007.
36 Bosman J, Maring JG. Adjuvante endocriene therapie bij borstkanker. Pharm Sel 2008;24:71-75.
37 Kuiper L, Maring JG. Fulvestrant, puur is duur? Pharm Sel 2004;20:79-82.
38 Mulder-Wildemors LGM, Hydromorfon, een oud opioïd nieuw op de markt, Pharm Sel 2004;20:135-137.
39 Mulder-Wildemors LGM, Verduijn MM. Candidiasis bij borstvoeding, geef goed advies! Pharm Sel 2004;20:49-52.
40 Dettmers EM, Holtkamp FA. Aprepitant, minder beroerd door een ander werkingsmechanisme. Pharm Sel 2004;20:68-71.
41 Keller M et al. Lack of Efficacy of the Substance P (Neurokinin1 Receptor) Antagonist Aprepitant in the Treatment of Major Depressive
Disorder. Biol Psych 2006;59:216-223.
42 Grote Beverborg RGG, Dettmers EM. Pregabaline, nog niet lyrisch. Pharm Sel 2004;20:105-108.
43 Nederlandse Vereniging voor Neurologie en Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie, Richtlijn Polyneuropathie, www.cbo.nl
44 Doorn PA van. Richtlijn ‘Polyneuropathie'. Ned Tijdschr Geneesk 2007;151(28):1566-1573.
45 Biegstraaten M, Schaik IN van. Pregabaline bij de behandeling van neuropathische pijn. Ned Tijdschr Geneesk 2007;151(28):1561-1565.
46 Crofford LJ et al. Pregabalin for the treatment of fibromyalgia syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:1264-1273.
47 Bruggeman RWG, Lüers JFJ. D(a)KTP-vaccin, acellulair kinkhoestvaccin, wie hoest het op? Pharm Sel 2004;20:130-133.
48 Dettmers EM, Mulder-Wildemors LGM. Vaccins tegen seksueel overdraagbare aandoeningen, zijn onze kinderen er klaar voor? Pharm Sel 2003;20:2-5.
49 Kok IMCM de et al. Onvoldoende gronden voor opname van vaccinatie tegen Humaan papillomavirus in het Rijksvaccinatieprogramma.
Ned Tijdschr Geneesk 2008;152:2001-2004.
50 Noordaa J van der, Houweling H. Gronden voor opname van vaccinatie tegen baarmoederhalskanker in het Rijksvaccinatieprogramma, Ned Tijdschr Geneesk 2008;152:2267-2269.
51 http://www.nvi-vaccin.nl/?id=62&bid=1007
52 Weening EC, Keizer A. Insuline detemir, de Rolls Royce onder de middellangwerkende insulines? Pharm Sel 2004;20:84-87.