Yasmin® 126 stuks Ethinylestradiol/drospirenon 24+4

Yaz; rock of blues

S.R. Blaauw en E.M. Engel-Dettmers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Ethinylestradiol/drospirenon 24/4 (Yaz 24+4®) is een nieuwe formulering van het reeds langer bekende ethinylestradiol/ drospirenon (Yasmin®). Een strip ethinylestradiol/drospirenon 24/4 bestaat uit 24 tabletten met 20 μg ethinylestradiol en 3 mg drospirenon en 4 hormoonvrije tabletten. In Amerika is ethinylestradiol/drospirenon 24/4 geregistreerd voor anticonceptie, de behandeling van PMDD en acné. In Nederland is het alleen geregistreerd voor anticonceptie. De uitgevoerde studies naar effectiviteit bij de diverse indicaties zijn wisselend van kwaliteit. Langetermijngegevens ontbreken, evenals direct vergelijkend onderzoek met andere anticonceptiva of geneesmiddelen. Tenslotte is ethinylestradiol/drospirenon 24/4 het duurste anticonceptivum in haar segment. Er lijkt daarom in Nederland geen plaats voor ethinylestradiol/drospirenon 24/4 te zijn.

Abstract
Ethinyloestradiol/drospirenone 24/4 (YAZ 24+4®) is a new formulation of the older product ethinyloestradiol/drospirenone (Yasmin®). One pill pack consists of 24 pills containing 20 μg ethinyloestradiol plus 3 mg drospirenone and 4 hormone-free pills. In the USA, ethinyloestradiol/drospirenone is licensed as contraceptive and as treatment for premenstrual dysphoric disorder and acne. However, in the Netherlands it is currently approved for contraception only. Published studies of its efficacy for the diverse indications are of variable quality. Long-term data are not available and nor are direct comparisons with other contraceptives or medicines. Moreover, ethinyloestradiol/drospirenone 24/4 is the most expensive contraceptive in its class. Therefore it would seem that there is no place for ethinyloestradiol/drospirenone 24/4 in the Netherlands. Pharm Sel 2009;25:16-19.

Inleiding
Sinds 2000 is er een nieuw hormonaal anticonceptivum toegevoegd aan de reeds bestaande lijst van anticonceptiva. Het gaat om het gecombineerde eenfasepreparaat ethinylestradiol/ drospirenon (Yasmin®). Dit preparaat bevat 30 μg van het reeds langer gebruikte ethinylestradiol met daaraan toegevoegd 3 mg van een nieuw progestageen, drospirenon. Het middel dient, zoals elk eenfase-anticonceptivum, gedurende drie weken dagelijks te worden ingenomen gevolgd door een zevendaagse stopweek (21/7). In 2001 heeft Pharma Selecta hierover uitgebreid geschreven en geconcludeerd dat dit preparaat geen toegevoegde waarde heeft op het reeds bestaande arsenaal van orale anticonceptiva.1 In 2005 bracht Bayer Yasmin® in een gewijzigd jasje op de markt onder de noemer Yasminelle®. Dit middel bevat 3 mg drospirenon en 20 μg ethinylestradiol. Het ging wederom om een oraal anticonceptivum met een standaard 21/7-innameschema. Het is in Nederland niet op de markt gebracht. Vervolgens werd in 2007 hetzelfde preparaat geregistreerd onder de naam Yaz 24+4®. De gebruikster slikt 24 dagen een combinatiepil, nu gevolgd door vier dagen hormoonvrije pillen. Ethinylestradiol/drospirenon 24+4 (EE/DRSP 24/4) is in Nederland alleen geregistreerd voor anticonceptie. In Amerika is de indicatie uitgebreid naar de behandeling van (matige) acné en premenstrual dysphoric disorder (PMDD), een aanduiding voor een ernstige vorm van premenstrueel syndroom (PMS). De aandoening PMDD is in Europa echter omstreden en wordt in Nederland niet erkend. PMDD wordt wel in de DSM-IV-classificatie vermeld, echter als onderzoeksdiagnose. Deze onderzoeksdiagnose vereist ondermeer dat de patiënt een week voor, en aantal dagen tijdens de menses vijf of meer van elf diagnostische kenmerken vertoont, waaronder minstens één van de volgende vier: depressie, angst/spanning, aanhoudende woede/prikkelbaarheid, affectieve labiliteit. In dit artikel wordt bekeken of deze nieuwe wijze van pilgebruik een toegevoegde waarde heeft ten opzichte van de standaardbehandeling met een tweedegeneratie sub-50 pil of dat het om een zoveelste marketingtruc gaat.

Farmacologie

Dynamiek
EE/DRSP 24/4 bevat 24 roze tabletten die elk 3 mg drospirenon en 20 μg ethinylestradiol bevatten met daarnaast vier witte hormoonvrije tabletten. Deze niet-werkzame tabletten zorgen ervoor dat de gebruikster geen stopweek hoeft in te lassen. Het idee hierachter is dat op deze wijze het mogelijke risico van te laat starten met een nieuwe strip wordt gereduceerd.De anticonceptieve werking van EE/DRSP 24/4 verschilt niet met die van andere eenfasecombinatiepillen en is gebaseerd op het onderdrukken van de ovulatie en veranderingen in het endometrium. Drospirenon is een 17α-spironolactonderivaat en heeft hierdoor een licht antimineralocorticoïde en antiandrogene werking. Dit betekent dat het een gunstig effect zou kunnen hebben op bloeddruk, lichaamsgewicht, acné en hirsutisme. 2 Dit effect is voor de eerste twee parameters in klinisch onderzoek niet aangetoond.3

Kinetiek
Ethinylestradiol en drospirenon worden beide snel en volledig geabsorbeerd. Drospirenon bereikt na herhaalde toediening een steady-state na ongeveer acht dagen. Ethinylestradiol bereikt deze pas in de tweede helft van de behandelingscyclus. De biologische beschikbaarheid van drospirenon ligt tussen 76% en 85%. Dit is van ethinylestradiol ongeveer 45%. Inname van voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van drospirenon. Voedselinname vermindert wel de biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol bij 25% van gebruikers. De klinische relevantie hiervan is onduidelijk. Beide middelen worden gemetaboliseerd en zowel renaal als hepatisch geklaard. De halfwaardetijd van de metabolietenuitscheiding is ongeveer 40 uur voor drospirenon en één dag voor ethinylestradiol.2

Klinisch onderzoek
In een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd cross over onderzoek is gekeken naar het effect van EE/DRSP 24/4 bij de behandeling van PMDD.4 Voor dit onderzoek werden vrouwen tussen de 18 en 40 jaar geselecteerd die volgens de DSM-IV-criteria lijden aan PMDD. Dit wordt gemeten met de Daily Record of Severity of Problems score (DRSP-score). Deze score meet aan de hand van 21 verschillende symptomen in de premenstruele fase (van dag vijf tot dag één voordat onttrekkingsbloeding optreedt) en postmenstruele fase (dag zes tot tien na onttrekkingsbloeding) of er sprake is van PMDD. Met elk symptoom worden punten gescoord van 1 (geen klachten) tot 6 (extreme klachten). Als er sprake is van PMDD wordt in de premenstruele fase bij tenminste vijf symptomen gedurende twee dagen een waarde groter dan 3 gevonden en in de postmenstruele fase voor elk symptoom een waarde kleiner dan 2,5. Daarnaast moet de waarde per symptoom in de premenstruele fase tenminste twee keer zo groot zijn als de waarde behorende bij hetzelfde symptoom in de postmenstruele fase. De totaalscore kan hiermee variëren van 21 tot 126 punten. Overige inclusiecriteria waren: gedurende drie maanden voor de start van het onderzoek geen orale anticonceptie gebruiken, niet behandeld worden voor PMDD, niet zwanger zijn, een negatief resultaat op de PAPsmeartest en geen contra-indicatie voor OAC. De vrouwen werden gerandomiseerd naar één van twee behandelpopulaties. In de eerste onderzoeksgroep werden de vrouwen eerst gedurende drie cycli behandeld met EE/DRSP 24/4. Na een uitwasperiode van één maand kregen zij gedurende drie cycli een placebobehandeling. De tweede onderzoeksgroep onderging eerst een behandeling met placebo gevolgd door de uitwasperiode en behandeling met EE/DRSP 24/4. Tijdens het onderzoek gebruikten alle deelnemers aanvullend barrièremaatregelen om zwangerschap te voorkomen. Tijdens de inclusieselectie staakte Schering AG vroegtijdig de rekrutering van proefpersonen. Dit vanwege problemen van financiële aard en problemen met het verkrijgen van voldoende onderzoekspersonen. Uiteindelijk startten hierdoor maar vierendertig vrouwen in de eerste groep en dertig in de tweede groep. Vanwege grote, onverklaarde uitval tijdens het onderzoek volbrachten veertien vrouwen uit de eerste groep en negen uit de tweede groep de complete onderzoeksperiode. De primaire uitkomst van dit onderzoek werd weergegeven als gemiddelde verbetering van PMDD-klachten volgens de DRSP-score na behandeling ten opzichte van placebo, zowel per symptoom als de totaalsom van alle symptomen. De resultaten laten zien dat zowel EE/DRSP 24/4 als placebo een positieve invloed heeft op de PMDDklachten. In de eerste behandelgroep liet EE/DRSP 24/4 een daling in PMDD-klachten zien van 48% (van 71,3 naar 37,3 punten) en placebo 29% (van 69,8 punten naar 49,9 punten). In de tweede behandelgroep is dit voor EE/DRSP 24/4 30% (van 57,5 naar 40,5 punten) en placebo een stijging van 19% (van 40,0 naar 47,5 punten). Uit deze resultaten blijkt dat na de uitwasperiode van één maand de basiswaarden zoals bij aanvang van de eerste onderzoeksperiode niet meer bereikt worden. Voor groep 1 was de DRSP-score 71,3 punten tijdens de eerste onderzoeksperiode en 40,0 voor de tweede onderzoeksperiode. Dit was voor groep 2 respectievelijk 69,8 en 57,5. Zowel EE/DRSP 24/4 (groep 1) als placebo (groep 2) hebben dus een na-ijleffect op PMDDklachten. De gecombineerde resultaten laten een gemiddelde daling van de DRSP-score van 22,94 punten zien voor EE/DRSP 24/4 en 10,46 voor placebo. Dit is een extra daling door EE/DRSP 24/4 van 12,4 punten ten opzichte van placebo ( 95%CI=-18,28;-6,66).

In een soortgelijk multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek is eveneens gekeken naar het effect van EE/DRSP 24/4 gedurende drie cycli op de DRSP-score.5 In deze studie zijn 450 vrouwen gerandomiseerd naar EE/DRSP 24/4 (232) of placebo (218). Uit eindelijk voltooiden 328 vrouwen (EE/DRSP 24/4 n=161; placebo n=167) de complete studie. Uit deze studie blijkt een absolute daling van 37,49 punten voor de EE/DRSP 24/4-groep en 29.99 voor de placebogroep. Het gemiddelde verschil tussen beide populaties is 7,50 punt (95%CI= 11,2 - 3,8) ten faveure van de EE/DRSP 24/4-groep. Als gekeken wordt naar het effect op de verschillende DRSP-subscores, zoals fysiologische symptomen, stemmingsstoornissen en gedragsstoornissen, laat EE/DRSP 24/4 verbeterde werkzaamheid zien ten opzichte van placebo. Voor fysiologische symptomen is dit 2,1 (95%CI= 3,3 - 0,95), stemmingsstoornissen 3,9 (95%CI= 5,84 - 2,01) en gedragsstoornissen 1,5 punt (95%CI= 2,25 - 0,73). Ook dit onderzoek laat met een daling van 29,99 punten in de DRSP-score een groot placebo- effect zien. Als wordt gekeken naar het aantal geneesmiddelgerelateerde (ernstige) bijwerkingen, laat EE/DRPS 24/4 een grotere uitval zien dan placebo, namelijk 15,1% versus 4,1%. De meest genoemde redenen voor uitval waren misselijkheid, tussentijdse bloeding en zwakte.

In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek werd het effect van EE/DRSP 24/4 op ovariële onderdrukking vergeleken met EE/DRSP 21/7 gedurende drie cycli.6 In ditzelfde onderzoek werd ook gekeken naar effect van het gedurende drie dagen weglaten van enkele hormoonbevattende pillen tijdens het begin van de derde behandelcyclus. Het effect werd geclassificeerd volgens de Hoogland-score, waarbij 1 staat voor totale onderdrukking van de eisprong en 6 voor geen onderdrukking van de eisprong. Deze Hoogland-score wordt bepaald aan de hand van grootte van de follicle-like structure (FLS) en de progesteron- en estradiolspiegels. De resultaten laten zien dat in de eerste behandelcyclus 87,8% van de EE/DRSP 24/4-groep totale onderdrukking van de eisprong optreedt (Hoogland-score 1). Voor de EE/DRSP 21/7- groep is dit 56,0%. In de tweede behandelcyclus neemt dit voor beide onderzoeksgroepen af tot 55,1% voor de 24/4- groep en 30,0% voor de 21/7-groep. Als in de tweede behandelcyclus wordt gekeken naar het totaal aantal vrouwen met een Hoogland-score van 1 of 2, blijkt dat in de 24/4-groep 98% (90%CI=94,6 - 100) van de onderzochten dit bereikt. In de 21/7-groep is dit 78% (90%CI=68.4 - 87,6). In de derde behandelcyclus, waarin de eerste drie pillen hormoonvrij zijn, laat de 24/4-groep ook een groter percentage vrouwen zien die een Hoogland-score van 1 of 2 hebben, namelijk 71,4% (90%CI=60,8 - 82,0) versus 44,0% (90%CI= 32,5 - 55,6) voor 21/7-groep.

Maloney et al. heeft in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek gekeken naar het effect van EE/DRSP 24/4 op acné.7 Van de 538 geselecteerde vrouwen voltooiden 403 de studie: in de EE/DRSP 24/4-groep 211 en in de placebogroep 192. Na zes behandelcycli laat de EE/DRSP 24/4- groep gemiddeld een grotere reductie van het totaal aantal acnéleasies in het gezicht zien dan de placebogroep, namelijk 46,3% voor EE/DRSP 42/4 en 30,6% voor placebo. De spreidingsgegevens ontbreken echter zodat er over de significantie van deze waarden geen uitspraak kan worden gedaan. Als wordt gekeken naar het verkrijgen van een totaal acné-vrij of bijna acné-vrij gezicht, dan is de waarschijnlijkheid dat dit einddoel bereikt wordt ongeveer driemaal zo groot voor EE/DRSP 24/4 dan voor placebo. (OR=3,13; 95%CI=1,69 - 5,81).

Bovenstaand onderzoek is ook door Koltun et al. uitgevoerd en leverde vergelijkbare resultaten op, namelijk een OR van 4,31 (95%CI=2,11 - 9,60).8

Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen zijn emotionele labiliteit, pijnlijke mammae, metrorargie en amenorroe, misselijkheid en hoofdpijn. Deze klachten treden vaak op in de eerste maanden van de behandeling en zijn meestal van voorbijgaande aard. Daarnaast komen minder frequent bijwerkingen voor als toe- en afname van lichaamsgewicht, huiduitslag en vaginale droogheid.2 De incidentie van trombose bij EE/DRSP 24/4-gebruik is ongeveer gelijk aan die van andere OAC€™s.2 9

Interacties
Geneesmiddelen met leverinducerende eigenschappen kunnen de EE/DRSP-spiegels verlagen. Dit is aangetoond voor hydantoïnen, barbituraten, primidon, carbamazepine en rifampicine en wordt vermoed voor oxcarbazepine, topiramaat, felbamaat, ritonavir, griseofulvine en het kruidenmiddel sint-janskruid. Daarnaast wordt gewaarschuwd voor de interactie met antibiotica zoals ampicillines en tetracyclines; er is mogelijk kans op falen van de anticonceptieve werking. Vanwege de licht kaliumsparende werking van DRSP is alertheid gevraagd bij het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die invloed hebben op de kaliumhuishouding, zoals aldosteronantagonisten of kaliumsparende diuretica. Het advies is om bij gelijktijdig gebruik van kaliumsparende medicatie en reeds hoge kaliumspiegels gedurende de eerste behandelcyclus regelmatig de kaliumspiegel te bepalen.2

Contra-indicaties
Naast de contra-indicaties die gelden voor alle OAC€™s zijn er aantal extra aandoeningen waarvoor het gebruik van EE/ DRSP 24/4 gecontraïndiceerd is, namelijk ernstige nierinsufficiëntie en acuut nierfalen.2

Zwangerschap en lactatie
EE/DRSP 24/4 mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap. Bij aanvang van de therapie dient zwangerschap dan ook uitgesloten te worden. De productie en samenstelling van moedermelk kan beïnvloed worden door EE/DRSP. Daarom wordt gebruik tijdens borstvoeding ontraden. Daarnaast kunnen kleine hoeveelheden anticonceptieve steroïden en/of hun metabolieten worden aangetroffen in de moedermelk. Deze stoffen kunnen invloed hebben op het kind. Ook daarom is het geven van borstvoeding gecontraïndiceerd.2

Voorlichting aan de patiënt
De patiënt dient op de hoogte gesteld te worden van de risico€™s met betrekking tot het gebruik van orale anticonceptiva. Als begonnen wordt met de therapie, kan dit het beste gebeuren op de eerste dag van de menstruatie. De OAC is dan direct betrouwbaar. Als er wordt overgestapt van een andere OAC kan het best gestart worden op de dag volgend op het hormoonvrij interval waarop normaal ook gestart werd met OAC. Tijdens de eerste drie maanden kan onregelmatig bloedverlies of spotting optreden. Beoordeling hiervan is pas zinvol na drie behandelcycli.

Conclusie
Bij het onderzoek van Pearlstein et al.4 zijn een aantal kanttekeningen te plaatsen. Het betreft een zeer kleine onderzoekspopulatie. In totaal werden maar 64 vrouwen geïncludeerd, waarvan uiteindelijk slechts 23 de complete onderzoeksperiode afmaakten. Daarnaast is er sprake van een te korte uitwasperiode. Er lijkt namelijk een na-ijleffect van de behandeling te zien te zijn. De DRSP-score komt niet terug op de baseline waarde voorafgaand aan onderzoeksperiode 1. Het vergelijken van onderzoeksperiode 1 en 2 is daarom niet zondermeer mogelijk. Ook is de totale onderzoeksduur kort en valt er een aanzienlijk placebo-effect te bespeuren. Over de effecten op langere termijn kan nog niets gezegd worden. Het onderzoek van Klipping et al.6 laat zien dat EE/DRSP 24/4 tot een betere ovariële suppressie leidt dan EE/DRSP 21/7. Dit geldt ook als tijdens de start van een nieuwe behandelcyclus achtereenvolgens drie pillen worden vergeten. Deze betere ovariële suppressie zegt niet direct iets over een verhoogde bescherming tegen ongewenste zwangerschap. De Pearl-index is hiervoor een betere graadmeter. Het EE/ DRSP 21/7-regime is in haar registratieonderzoeken als betrouwbaar beoordeeld. Dit onderzoek geeft aan dat een 24/4-regime in ieder geval even effectief lijkt, met als mogelijk voordeel dat het risico van vergeten pillen kleiner is. In hoeverre EE/DRSP 24/4 daadwerkelijk beter beschermt tegen ongewenste zwangerschap vergeleken met EE/DRSP 21/7 of andere OAC€™s is nog onduidelijk. Hiervoor is meer onderzoek nodig. EE/DRSP lijkt te zorgen voor een grotere reductie in het aantal acnélaesies dan placebo. Echter volledige spreidingsgegevens ontbreken, zodat hier geen eenduidige conclusie valt te trekken. Alle onderzoeken zijn uitgevoerd met placebo als referentie, met uitzondering van het anticonceptieonderzoek. Direct vergelijkend onderzoek met andere geneesmiddelen naar het effect op PMDD en acné ontbreekt. Daarnaast is de onderzoeksduur bij alle onderzoeken te kort om iets te kunnen zeggen over de werkzaamheid op de lange termijn. Gezien de prijs en vanwege het ontbreken van een registratie voor een in Nederland niet-erkende indicatie als PMDD en acné lijkt het inzetten van EE/DRSP 24/4 vooralsnog een marketingtruc. Pas als het middel ook hier wordt geregistreerd voor PMDD en acné heeft EE/DRSP misschien toegevoegde waarde. Er is dan meer direct vergelijkend onderzoek nodig met een langere studieduur en grotere onderzoekspopulatie. Tot dit voorhanden is, kan gesteld worden dat er geen plaats is voor EE/DRSP 24/4. Yaz® rockt niet, maar bluest.

Literatuur
1 Grote Beverborg RGG, Mulder-Wildemors LGM. Ethinylestradiol/ drospirenon, legt ze gewicht in de schaal? Pharm Sel 2001;17:109-113.
2 SPC Yaz® 24+4. Geraadpleegd op www.cbg-med.nl op 19-12-2008.
3 Helmerhorst FM. Ontwikkelingen in anticonceptie. GeBu 2008;42:99-105.
4 Pearlstein TB et al. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with anew drospirenone-containing oral contraception formulation. Contraception 2005;(72):414-421.
5 Yonkers et al. Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dysphoric disorder. Obst & Gyn 2005;106(3):492-500.
6 Klipping C. et al. Suppression of ovarian activity with a drospirenone- containing oral contraceptive in a 24/4 regimen. Contraception 2008;(78):16-25.
7 Maloney JM et al. Treatment of acne using a 3-milligram drospirenone/20-micorgram ethinylestradiol oral contraceptive administered in a 24/4 regimen. Obst & Gyn 2008;112(4):773-781.
8 Koltun et al. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double blind, placebocontrolled trial. Contraception 2008;(77)249-256.
9 Seeger JD et al. Risk of tromboembolism in women taking ethinylestradiol/ drospirenone and other contraceptives. Obst & Gyn 2007;110(3):587-593.