Nicotinezuur in combinatie met laropiprant

niet om warm voor te lopen

L.I. van de Ven en I.P.E. Drossaart, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
In juli 2008 is nicotinezuur in combinatie met laropiprant (Tredaptive®) geregistreerd voor de behandeling van gecombineerde dyslipidemie en primaire cholesterolemie. De combinatie is ontwikkeld om flushing bij het gebruik van nicotinezuur mga alleen, te minimaliseren. Hoewel theoretisch interessant, zijn de studies die geleid hebben tot de registratie,
van te korte duur om iets over het veiligheidsprofiel van laropiprant te kunnen zeggen. Voor zover mogelijk kan hieruit
geconcludeerd worden dat laropiprant de flushingintensiteit verlaagt, maar niet voorkomt. De noodzakelijke regelmatige controle van de leverfunctie bij behandeling met nicotinezuur is een belasting voor de patiënt. Het toepassingsgebied van de combinatie is daarom zeer beperkt.

Abstract
The combination of nicotinic acid/laropiprant (Tredaptive®) was approved for the treatment of combined dyslipidaemia and primary hypercholesterolaemia in 2008. The combination was developed to minimize the flushing associated with the use of nicotinic acid (prolonged release formulation) when given alone. Although theoretically interesting, the studies on  which licensing was based were too short to be able to comment on the safety profile of laropiprant. On the basis of these studies it can be concluded that laropiprant does not prevent flushing but instead diminishes its intensity. The need to regularly monitor liver function during nicotinic acid treatment is a burden to patients. For this reason, the range of applications for this drug is limited.
Pharm Sel 2009;25:25-27.

Inleiding
Een deel van de patiënten met primaire hypercholesterolemie of gecombineerde dyslipidemie, waarbij sprake is van verhoogde triglyceriden- en LDL-cholesterolspiegels en verlaagde HDL-cholesterolspiegels, reageert onvoldoende op HMG-CoA-reductaseremmers. Combinatietherapie met bijvoorbeeld fibraten, galzuurbindende harsen, nicotinezuur analoga of ezetimibe kunnen in dat geval een verdere verlaging van het cholesterolgehalte bewerkstelligen. In de groep van nicotinezuur en analoga zijn acipimox, xantinolnicotinaat en nicotinezuur met gereguleerde afgifte beschikbaar. Nicotinezuur en analoga worden weinig gebruikt vanwege ongunstige bijwerkingen als flushing (warmte, roodheid, jeuk en/of tintelingen), verminderde glucosetolerantie en leverbeschadiging.
In 2005 is nicotinezuur met gereguleerde afgifte (mga) (Niaspan®) op de markt gebracht.1 Van nicotinezuur mga is een cholesterolverlagend effect vastgesteld, maar geen effectiviteit op harde eindpunten. In juli 2008 is de combinatie nicotinezuur met laropiprant mga, een middel tegen flushing, door de EMEA geregistreerd voor de behandeling van gecombineerde dyslipidemie en primaire cholesterolemie in combinatie met een HMG-CoA-reductaseremmer. De FDA heeft in juli 2008 geen goedkeuring gegeven voor de registratie van nicotinezuur+laropiprant; de reden hiervan is niet bekend gemaakt.2 In dit artikel wordt onder meer bekeken of nicotinezuur in combinatie met laropiprant mga beter wordt verdragen dan het nicotinezuur mga.

Farmacologie

Dynamiek
Nicotinezuur is een in water oplosbare vitamine B dat in het lichaam wordt omgezet in nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) en nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat  (NADP). Het werkingsmechanisme bij hyperlipidemie is niet volledig bekend. Het vermindert de afgifte van vrije vetzuren uit vetweefsel wat kan bijdragen aan verlaagde plasmaconcentraties LDL-C, totaal cholesterol, VLDL-C, apoliporoteïne B, triglyceriden en lipoproteïne A. Andere verklaringen zijn remming van de nieuwvorming van lipiden of de verestering van vetzuren in triglyceriden in de lever. De door nicotinezuur geïnduceerde flushing wordt gemedieerd door de afgifte van prostaglandine D2 in de huid. Laropiprant is een prostaglandine D2-antagonist. Deze PGD2-receptor subtype 1 antagonist onderdrukt de PGD2 gemedieerde flushing. Het heeft geen effect op het lipidenspectrum. Laropiprant heeft ook affiniteit voor de tromboxaan A2-receptor maar therapeutische doses hadden geen klinisch relevant effect op de trombocytenaggregatie.3

Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van nicotinezuur is ongeveer 72%. De Cmax wordt bereikt na ongeveer vier uur. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 20%. Er zijn twee metabole routes. De eerste route is conjugatie waarbij nicotineurinezuur wordt gevormd en vervolgens wordt uitgescheiden in de urine en ook in beperkte mate wordt terug gemetaboliseerd naar nicotinezuur. Het metabolisme via deze weg wordt in verband gebracht met flushing. De andere route is de vorming van NAD en deze wordt in verband gebracht met hepatotoxiciteit. Nicotinezuur wordt voornamelijk uitgescheiden met de urine. De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 45 minuten. De biologische beschikbaarheid van laropiprant is ongeveer 71%. De Cmax wordt bereikt na ongeveer een uur. De plasma- eiwitbinding is meer dan 99%. Het verdelingsvolume is ongeveer 70 liter. Laropiprant wordt geëlimineerd door acylglucuronidatie gevolgd door uitscheiding van het glucuronide met 68% in de feces en met 22% in de urine. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer zeventien uur. 3

Klinisch onderzoek
Het effect op flushing van nicotinezuur in combinatie met laropiprant is vergeleken met placebo in twee gerandomiseerde studies.4 5 Opvallend is dat de combinatie op de markt is gebracht in een tablet waarbij beide bestanddelen gereguleerd worden afgegeven, terwijl in de studies alleen nicotinezuur vertraagd werd afgegeven. Exclusieciriteria waren onder meer het gebruik van meer dan 80 mg acetylsalicylzuur, gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of geneesmiddelen die het lipidenspectrum beïnvloeden, nieuw gediagnosticeerde of slecht ingestelde diabeten, jichtpatiënten die geen allopurinol gebruiken, gebruik van nicotinezuur van meer van 50 mg/dag oftewel condities die flushing kunnen beïnvloeden.

De eerste studie is verdeeld in twee delen waarbij in de eerste vier weken 154 dyslipidemiepatiënten of laropiprant of placebo kregen. Hierbij werd gekeken naar het effect op het LDL, het HDL en de triglyceriden.4 Na een washout periode kregen de patiënten cross over de andere behandeling gedurende vier weken. In het tweede deel werden de overgebleven 122 patiënten van deel één na een washout periode opnieuw samen met 290 dyslipidemiepatiënten gerandomiseerd en ontvingen placebo, nicotinezuur mga 1000 mg, of nicotinezuur mga 1000 mg+laropiprant 18,75; 37,5; 75 of 150 mg. Na deze vier weken werd de dosering verdubbeld gedurende opnieuw vier weken. Het primaire eindpunt in deze tweede periode was de intensiteit van flushing op een gevalideerde schaal tussen 0 (geen) en 10 (extreem). Het aantal patiënten dat stopte tijdens de studie was 14,7% in de nicotinezuur mga/laropiprantgroep, 19,4% in de nicotinezuur mga-groep en 13,2% in de placebogroep. Vanwege flushing was het uitvalspercentage 2,9% in de nicotinezuur mga+laropiprantgroep tegen 6,9% in nicotinezuur mgagroep en het percentage van de placebogroep is niet weergegeven. De data met betrekking tot flushingintensiteit zijn niet weergegeven. Wel werd genoemd dat er sprake was van een significant lagere intensiteit van flushing in de nicotinezuur mga+laropiprantgroep. Het gemiddelde aantal dagen dat de intensiteit van flushing hoger was dan vier, was in week één tot vier 6,3 in de nicotinezuur mga-groep, versus 2,1 in de nicotinezuur mga+laropiprantgroep, versus 0,6 in de placebogroep en in week zes tot acht 1,1 versus 0,3 versus 0,2. Grafisch is weergegeven dat laropiprant geen effect had op het lipidenverlagend effect van nicotinezuur mga.

In een tweedelige dubbelblinde, dubbel-dummy, placebogecontroleerde gerandomiseerde cross over studie is het effect op flushing tussen een eenmalige dosis nicotinezuur mga in combinatie met een eenmalige dosis laropiprant 30, 100 of 300 mg of placebo vergeleken. Tevens werd nicotinezuur mga vooraf behandeld met 325 mg acetylsalicylzuur of placebo vergeleken.5 Per behandelgroep met achttien personen werd flushing en warmte gemeten. Flushing, gemeten met behulp van een visuele analoge schaal tussen 0 (geen) en 100 (ernstig), was siginificant lager in de groepen behandeld met laropiprant na een eenmalige dosis: vijftien (95%BI: 9-26) in de laropiprant 30 mg+nicotinezuur mgagroep, elf (95%BI: 6-18) in de laropiprant 100 mg+nicotinezuur mga-groep, zeven (95%BI: 4-12) in de laropiprant 300 mg+nicotinezuur mga-groep, dertien (95%BI: 8-22) in de acetylsalicylzuur+nicotinezuur mga-groep, 31 (95%BI: 18- 53) in de nicotinezuur mga-groep en drie (95%BI: 2-4) in de placebogroep. Het tweede deel van deze studie was een dubbelblinde cross over studie waarin op dag één en dag drie het effect op flushing is onderzocht tussen nicotinezuur mga+laropiprant of nicotinezuur mga. Flushing was op dag drie voor de laropiprant 200 mg+nicotine mga-groep dri  (95%BI: 1-5) en voor nicotinezuur mga negen (95%BI: 4-20).

Bijwerkingen

Een zeer vaak voorkomende bijwerking, gemeld door 12% van de patiënten is flushing (warmte, roodheid, jeuk en/of tintelingen). Dit wordt na een aantal weken beter verdragen. Voor 7% was dit een reden om te stoppen met de behandeling. Vaak voorkomende bijwerkingen (>1% en <10%) waren verhoging van de leverenzymen ALAT en/of ASAT, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dyspepsie, diarree, misselijkheid en braken, erytheem, pruritus, uitslag, urticaria en het warm hebben. Verder (>0,1% en <1%) wordt gemeld verhoging van creatininekinase ‰¥10 x bovenste waarde normale bereik (ULN), totaal bilirubine, verlaging van fosfor en trombocytentelling en overgevoeligheidsreacties. Verhoging van creatinekinase ‰¥10 x ULN werd bij 0,3% gezien onafhankelijk van het gelijktijdig gebruik van een statine. De leverfunctie moet regelmatig gecontroleerd worden tijdens de behandeling en bij een anamnese of symptomen van verminderde leverfunctie voorafgaand aan de behandeling. 3

Interacties
Nicotinezuur+laropiprant mga kan het bloeddrukverlagende effect versterken van nitraten, calciumantagonisten en β-blokkers. Omdat gelijktijdige toediening van galzuurbindende harsen de biologische beschikbaarheid van nicotinezuur kan verminderen, wordt aanbevolen nicotinezuur+laropiprant mga één uur voor of vier uur na het galzuurbindende hars in te nemen. In vitro onderzoek liet zien dat laropiprant een lichte remmer is van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferases 2B4 en 2B7 die betrokken zijn bij glucuronideringsreacties en daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd bij geneesmiddelen die hierdoor worden gemetaboliseerd zoals zidovudine. Laropiprant verhoogde de AUC met 98% van l€™-hydroxymidazolam, een metaboliet van midazolam. Combinatie met statines geeft een verhoogde kans op rhabdomyolyse; in studieverband zijn gevallen van rhabdomyolyse beschreven.3

Contra-indicaties
Nicotinezuur+laropiprant mga mag niet worden gebruikt bij leverfunctiestoornissen, actieve peptische ulcera, arteriële bloedingen of een overgevoeligheid voor een bestanddeel. Voorzichtigheid is geboden bij leveraandoeningen, alcoholgebruik, diabetespatiënten (er is een mediane verhoging van het HbA1c waargenomen van 0,2%), angina pectoris en acute fasen van myocardinfarct, predispositie voor rhabdomyolyse, nierfunctiestoornissen, jicht vanwege geringe verhogingen van het urinezuur, patiënten die een operatie ondergaan vanwege geringe verlagingen van het aantal trombocyten en risico op hypofosfatemie.3

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens bekend van nicotinezuur+laropiprant mga tijdens de zwangerschap. Bij dieren is laropiprant schadelijk gebleken op de voortplanting. Nicotinezuur gaat over in de moedermelk, maar daarover zijn geen verdere gegevens bekend. Het is onbekend of laropiprant in de moedermelk overgaat. Daarom mag nicotinezuur niet tijdens zwangerschap of borstvoeding worden gebruikt.3

Handelspreparaat, dosering en prijs
Het combinatietablet van nicotinezuur en laropiprant met gereguleerde afgifte wordt naar verwachting in 2009 door fabrikant MSD op de markt gebracht onder de naam Tredaptive®. Het moet worden gecombineerd met een HMG-CoA-reductaseremmer, tenzij deze niet wordt verdragen. De behandeling wordt gestart met eenmaal daags 1000 mg nicotinezuur en 20 mg laropiprant mga en na vier weken te verhogen tot onderhoudsdosering van 2000 mg/40 mg mga. Innemen met voedsel €™s avonds of voor het slapengaan. 3

Voorlichting aan de patiënt
Patiënten kunnen te maken krijgen met flushing (warmte, roodheid, jeuk en/of tintelingen). Door voor het begin van de behandeling aan te geven dat dit vervelend, maar niet ernstig is, zal de therapietrouw verbeteren. Om de kans op flushing te verminderen wordt geadviseerd om rond het innametijdstip geen alcohol of hete dranken te gebruiken.

Conclusie
Laropiprant is een prostaglandine D2-antagonist en onderdrukt de PGD2 gemedieerde flushing. Het effect van laropiprant op de door nicotinezuur mga geïnduceerde flushing is in twee studies onderzocht, van één van deze studies zijn echter niet alle data gepubliceerd en de andere studie had slechts een studieduur van drie dagen. Hoewel theoretisch interessant, zijn de studies die geleid hebben tot de registratie van te korte duur om iets over het veiligheidsprofiel van laropiprant te kunnen zeggen. Voor zover mogelijk kan hieruit geconcludeerd worden dat laropiprant de flushingintensiteit verlaagt, maar niet voorkomt. Nicotinezuur heeft zich niet bewezen op harde eindpunten en de toevoeging van laropiprant verandert daar niets aan. De noodzakelijke regelmatige controle van de leverfunctie is een belasting voor de patiënt. Het toepassingsgebied van de combinatie is zeer beperkt.

Literatuurlijst
1 Ven van de LI, Bartelink I.H. Nicotinezuur mga, om het warm van te krijgen. Pharma Sel 2005;10;54-57.
2 American College of Cardiology (ACC) 57th Annual Scientific Session 2008: The Future of Managing Dyslipidemia. Improving Adherence to Niacin Therapy CME/CE. M.H. Davidson, L. Brookes.
3 1B-tekst Tredaptive®: www.cbg-meb, Geneesmiddeleninformatiebank.
4 Paolini JF et al. Effects of laropiprant on nicotinic acid-induced flushing in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;101(5):625-630.
5 Lai E et al. Suppression of niacin-induced vasodilation with an antagonist to prostaglandin D2 receptor subtype 1.
Clin Pharmacol Ther 2007; 81(6):849-857.